恶性血液病患者清髓异基因造血干细胞移植后生育报告

１北京 大 学 人 民 医 院，北 京 大 学 血 液 病 研 究 所 （北 京， １０００４４） △ 现在地址为：卫生部北京医院血液内科（北京，１００７３０）
通 信 作 者 ：刘 代 红 ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｄａｉｈｏｎｇｋ１＠ａｌｉｙｕｎ．ｃｏｍ
细胞 损 伤、性 腺 功 能 障 碍 和 生 育 能 力 丧 失 。 〔１〕 然 而，少部分患者在接受ａｌｌｏ－ＨＳＣＴ 后仍然保有生育 能力、发生妊娠并成功分娩。为 了 解 移 植 对 妊 娠 和 生育的影响，更 好 地 保 存 患 者 的 生 育 能 力，有 必 要 对移植后患者的生育状况进行调查。目前我国已 有自 体 ＨＳＣＴ 后 妊 娠 的 个 案 报 道〔２〕，但 尚 无 ａｌｌｏ－ ＨＳＣＴ 后妊娠 的 报 道。 国 外 对 ａｌｌｏ－ＨＳＣＴ 后 妊 娠 的报道中未涉及亲属间单倍体供者移植后的妊娠 情况。 本 研 究 对 因 恶 性 血 液 病 而 接 受 清 髓 ａｌｌｏ－ ＨＳＣＴ 后发生妊 娠 的 患 者 及 其 配 偶 的 相 关 资 料 报 告 如 下 ，并 作 文 献 复 习 。
同胞 全 相 合 ａｌｌｏ－ＨＳＣＴ 采 用 改 良 白 消 安 ／环 磷酰 胺 （ＢＵ／ＣＹ）预 处 理 方 案，含 羟 基 脲 （８０ ｍｇ／ ｋｇ，口 服，－１０ ｄ），阿 糖 胞 苷 （２ ｇ／ｍ２，静 脉 滴 注，－９ｄ），ＢＵ［３．２ ｍｇ／（ｋｇ·ｄ），静 脉 滴 注，ｑ６ｈ， －８～ －６ｄ］，ＣＹ［１．８ｇ／（ｍ２·ｄ），静 脉 滴 注 ，－５～ －４ｄ］，司莫司汀（２５０ ｍｇ／ｍ２，口 服，－３ｄ）。 亲 属 单倍 体 ａｌｌｏ－ＨＳＣＴ 采 用 改 良 ＢＵ／ＣＹ 方 案 联 合 人 类 抗 胸 腺 球 蛋 白 （即 复 宁，法 国 赛 达 药 厂，法 国 里 昂），含 阿 糖 胞 苷 ［４ｇ／（ｍ２ ·ｄ），静 脉 滴 注，－９～ －８ｄ］，ＢＵ、ＣＹ、司 莫 司 汀 同 上，抗 胸 腺 球 蛋 白 （１０ｍｇ／ｋｇ，－５～ －２ｄ）。 应 用 环 孢 素 Ａ、霉 酸 酚 酯 及 短 程 甲 氨 喋 呤 预 防 移 植 物 抗 宿 主 病 （ＧＶＨＤ）。 １．３ 定 义
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｐｒｅｇｎａｎｃｙ；ｍｙｅｌｏａｂｌａｔｉｖｅ ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ；ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ ｍａｌｉｇ－ ｎａｎｃｙ
异 基 因 造 血 干 细 胞 移 植重要方法。接受移植的长期 存活者日益增多，人们对于移植后的 生 活 质 量 有 了 越来越高的 要 求，对 于 年 轻 患 者，移 植 后 保 存 生 育 能力能够显著改善其生活质量。大多数移植预处 理方案包含烷化剂和（或）放疗，二者均 可 导 致 生 殖
Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ ｅｘｐｌｏｒｅ ｔｈｅ ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ ａｆｔｅｒ ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ ｈｅｍａｔｏ－ ｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ （ａｌｌｏ－ＨＳＣＴ）．Ｍｅｔｈｏｄ：Ａｍｏｎｇ ｔｈｅ １ ００８ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ ｗｈｏ ｒｅｃｅｉｖｅｄ ａｌｌｏ－ＨＳＣＴ，９ｃｏｕｐｌｅｓ （０．９％）ｏｆ ｔｈｅ ｍａｌｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｈａｄ １５ｔｉｍｅｓ ｏｆ ｐｒｅｇｎａｎｃｙ．Ｒｅｓｕｌｔ：Ｔｈｅ ｍｅｄｉａｎ ｔｉｍｅｓ ｏｆ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ａｎｄ ｐｌａｔｅｌｅｔ ｅｎｇｒａｆｔｍｅｎｔ ｗｅｒｅ １４ （１１ｔｏ ２６）ｄａｙｓ ａｎｄ １４ （８ｔｏ １９）ｄａｙｓ ｉｎ ９ｐａｔｉｅｎｔｓ，ｒｅｓｐｅｃ－ ｔｉｖｅｌｙ．Ｓｉｘ ｏｆ ｔｈｅ ９ｐａｔｉｅｎｔｓ ｒｅｃｅｉｖｅｄ ａｌｌｏ－ＨＳＣＴ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｒｅｌａｔｅｄ ｈａｐｌｏｉｄｅｎｔｉｃａｌ ｄｏｎｏｒｓ．Ｔｈｅ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ ｒｅｇｉｍｅｎ ｕｓｅｄ ｗａｓ ｍｙｅｌｏａｂｌａｔｉｖｅ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ＢＵ／ＣＹ．Ｆｉｖｅ ｏｆ ｔｈｅｓｅ ９ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ａｃｕｔｅ ｇｒａｆｔ－ｖｅｒｓｕｓ－ｈｏｓｔ ｄｉｓｅａｓｅ （ＧＶＨＤ）ａｎｄ ７ｃａｓｅｓ ｈａｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ＧＶＨＤ．Ｎｉｎｅ ｔｉｍｅｓ（６０％ ）ｏｆ ｔｈｅ １５ｔｉｍｅｓ ｏｆ ｐｒｅｇｎａｎｃｙ ｗｅｒｅ ｗｉｔｈ ｎｏｒｍａｌ ｄｅｌｉｖ－ ｅｒｙ．Ｔｈｅ ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔｓ ａｎｄ ｓｃｏｒｅｓ ａｔ ｂｉｒｔｈ ｗｅｒｅ ｎｏｒｍａｌ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ａ ｆｅｗ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｆｔｅｒ ｈａｐｌｏｉｄｅｎｔｉｃａｌ ＨＳＣＴ ｃｏｕｌｄ ｐｒｅｓｅｒｖｅ ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ．Ｃｏｎｓｕｌｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ｂｅｆｏｒｅ ａｎｄ ａｆｔｅｒ ａｌｌｏ－ＨＳＣＴ ｉｓ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ ｆｏｒ ａｌｌ ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ ｉｎ ｃｈｉｌｄｂｅａｒｉｎｇ ａｇｅ．
造 血 干 细 胞 输 注 首 日 定 义 为 “０１ 天 ”，次 日 定 义 为“０２天”，输注前 加 “－”，之 后 加 “＋”。 中 性 粒 细 胞连续３ｄ≥０．５×１０９／Ｌ 的 首 日 为 中 性 粒 细 胞 植 活时间；脱 离 输 注 后 血 小 板 连 续 ３ｄ≥５０×１０９／Ｌ
或连 续 ７ｄ≥２０×１０９／Ｌ 的 首 日 为 血 小 板 植 活 时 间。 ２ 结 果 ２．１ 植活、ＧＶＨＤ 及存活
随 访 至２０１２ 年５ 月３０ 日 ，１ ００８ 例 患 者 中 共 有 ９ 例 发 生 妊 娠 ，占 同 期 移 植 患 者 的 ０．９％ 。９ 例 患 者 白 细 胞 植 活 中 位 时 间 为 １４（１１～２６）ｄ，血 小 板 植 活 中位时间为 １４（８～１９）ｄ。５ 例（５５．６％）单倍 体 移 植 患 者 发 生 急 性 ＧＶＨＤ，均 为 皮 肤 受 累；７ 例 （７７．８％）患 者 发 生 慢 性 ＧＶＨＤ，其 中 局 限 型 ５ 例， 广泛型 ２ 例。 详 见 表 ２。４ 例 患 者 因 慢 性 ＧＶＨＤ 长期使用免疫抑制剂。截至随访 终 点，所 有 患 者 均 无病存活。 ２．２ 妊 娠 生 育 及 婴 儿 状 况
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临床血液学杂志
第 ２７ 卷
１ 资 料 与 方 法 １．１ 资 料
北京大 学 血 液 病 研 究 所 ２００４－２００８ 年 进 行 ａｌｌｏ－ＨＳＣＴ 的恶 性 血 液 病 患 者 １ ００８ 例，其 中 共 ９ 例男性患者的配 偶 发 生 了 １５ 次 妊 娠。９ 例 患 者 接 受 移 植 时 中 位 年 龄 为 ２０（１６～２８）岁 ，移 植 前 ６ 例 急 性 白 血 病 ［包 括５ 例 急 性 髓 系 白 血 病 （ＡＭＬ）和１ 例 急性淋巴 细 胞 性 白 血 病 （ＡＬＬ）］接 受 化 疗 （４～１０ 个疗程），２ 例 慢 性 髓 系 白 血 病 （ＣＭＬ）接 受 伊 马 替 尼治疗，１ 例 骨 髓 增 生 异 常 综 合 征 （ＭＤＳ）转 化 的 ＡＭＬ 未接受化疗或伊马替尼治疗。 供受者间血型 相合３例，大不合、小不合及大小均不 合 各 ２ 例（表 １）。 １．２ 预 处 理 及 移 植 物 抗 宿 主 病 预 防 方 案
［关 键 词 ］ 妊 娠 ；清 髓 异 基 因 造 血 干 细 胞 移 植 ；恶 性 血 液 病 ｄｏｉ：１０．１３２０１／ｊ．ｉｓｓｎ．１００４－２８０６．２０１４．０３．００８ ［中 图 分 类 号 ］ Ｒ７３３．７ ［文 献 标 志 码 ］ Ａ
Ｒｅｐｏｒｔ ｏｎ ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ ａｆｔｅｒ ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗ
ＴＩＡＮ Ｙｕａｎ ＸＵ Ｌａｎｐｉｎｇ ＣＨＥＮ Ｈｕａｎ ＷＡＮＧ Ｙｕ ＺＨＡＯ Ｔｉｎｇ ＺＨＡＮＧ Ｘｉａｏｈｕｉ ＨＵＡＮＧ Ｘｉａｏｊｕｎ ＬＩＵ Ｄａｉｈｏｎｇ
（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｐｅｏｐｌｅ＇ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ，１０００４４，Ｃｈｉｎａ） Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：ＬＩＵ Ｄａｉｈｏｎｇ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｄａｉｈｏｎｇｋ１＠ａｌｉｙｕｎ．ｃｏｍ
２０１４ 年 ２７ 卷 ３ 期
临床血液学杂志 Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｍａｔｏｌ（Ｃｈｉｎａ）
· １９９ · ·临床研究·
恶性血液病患者清髓异基因造血干细胞 移植后９例生育报告并文献复习
田园１△ 许兰平１ 陈欢１ 王昱１ 赵婷１ 张晓辉１ 黄晓军１ 刘代红１
［摘要］ 目的：探讨恶性血液病患者清髓异基因造血干细胞移植（ａｌｌｏ－ＨＳＣＴ）后的生育情 况。 方 法：１ ００８ 例 接受ａｌｌｏ－ＨＳＣＴ 的恶性血液病患者中，９例（０．９％）男 性 患 者 的 配 偶 发 生 了 １５ 次 妊 娠。 其 中 ６ 例 患 者 接 受 亲 属 间单倍体移植。预处理方案均为清 髓 性 改 良 白 消 安／环 磷 酰 胺 方 案。 结 果：９ 例 患 者 白 细 胞 植 活 中 位 时 间 为 １４ （１１～２６）ｄ，血小板植活中位时间为１４（８～１９）ｄ；５例发生急性移植物抗宿主病，７例发生 慢 性 移 植 物 抗 宿 主 病 。 １５次妊娠中，９次（６０％）婴儿安全出生，且所有婴儿出生体重及生长发育状况均正常。 结 论：接 受 清 髓 预 处 理 ａｌ－ ｌｏ－ＨＳＣＴ，少数患者仍可保存其生育能力，建议拟接 受 ａｌｌｏ－ＨＳＣＴ 的 育 龄 恶 性 血 液 病 患 者，均 应 在 移 植 前 后 接 受 生育咨询。
初 次 妊 娠 时 患 者 的 中 位 年 龄 为 ２３（２０～３０）岁 ， 患者配偶妊娠距移植 的 中 位 时 间 为 ３６（１９～５５）个 月 ，其 中 距 离 移 植 最 近 的 ２ 例 妊 娠 发 生 在 移 植 后 ２４ 个月内。仅１例于妊娠前行精子 常 规 检 查，结 果 正 常，其余８例均未行生育能力 评 估。 所 有 患 者 均 未 使 用 任 何 辅 助 生 殖 技 术 。３ 例 患 者 配 偶 发 生 １ 次 妊 娠，其余 ６ 例 为 ２ 次。１５ 次 妊 娠 中，有 ９ 次 （６０％） 婴儿安全出生，３次（２０％）人 工 流 产，３ 次（２０％）自 然流产。人工流产者均为自主 选 择 流 产，术 前 胎 儿 发育无异常。 自 然 流 产 均 发 生 于 妊 娠 １６ 周 内，流 产前均未进 行 妊 娠 相 关 检 查，流 产 无 明 确 诱 因。９ 例出 生 婴 儿 分 娩 方 式 为 ３ 例 （３３．３％）顺 产，６ 例 （６６．７％）剖 宫 产。 所 有 产 妇 均 未 发 生 围 产 期 并 发 症。３例慢 性 ＧＶＨＤ 患 者 在 使 用 环 孢 素 Ａ 过 程 中，其配偶 共 发 生 ４ 次 妊 娠，其 中 有 ２ 例 婴 儿 安 全 出 生 。 出 生 婴 儿 的 中 位 体 重 为 ３ ４５０（３ ０００～３ ８００） ｇ，无 低 出 生 体 重 和 极 低 出 生 体 重 儿 ，无 先 天 畸 形 发