第三章基因突变

? 例如：Huntington 舞蹈病
4p16.3 CAG 36～121 正常6～35
? 例如：SBMA
Xq11-q12 CAG 40-72 雄激素受体蛋白 运动神经元受损
第四节 DNA损伤的修复
生物体内存在着多种DNA修复系统，当DNA受到 损伤时，在一定条件下，这些修复系统可以部 分地修正DNA分子的损伤，从而大大降低突变 所引起的有害效应，保持遗传物质的稳定性。
转换（transition ）:一种嘌呤-嘧啶对被另一种嘌 呤-嘧啶对所替换。
颠换（transvertion ）:一种嘌呤-嘧啶对被另一种 嘧啶-嘌呤对所替换 。
? 同义突变（same sense mutation）
碱基被替换之后，产生了新的密码子，但新旧密码 子同义，所编码的氨基酸种类保持不变，因此同义 突变并不产生突变效应 。
移码突变
? 碱基对插入和（或）缺失的数目和方式不同，对其 后的密码组合的改变的影响程度不同。
? 移码突变引起的最小变化是在DNA链上增加或减少 一个遗传密码导致合成的多肽链多或少一个氨基酸， 若大范围改变密码组合则会引起的整条多肽链的氨 基酸种类及序列的变化。
? 移码突变的后果严重，通常是导致一条或几条多肽 链丧失活性或根本不能合成，进而严重影响细胞或 机体的正常生命活动。
? 芳香族化合物
吖啶类和焦宁类等扁平分子构型的芳香族化合物可以 嵌入 DNA的核苷酸序列中，导致碱基插入或丢失的移 码突变。
三、生物因素 ? 病毒 风疹、麻疹、流感、疱疹等 ? 真菌和细菌 毒素
第三节 基因突变的形式
? 静态突变 ? 动态突变
? 一、静态突变（ static mutation ）
被其烷基化的核苷酸将产生错误配对而引起突变。
烷化剂引起的DNA碱基对的改变
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? 碱基类似物
某些碱基类似物可以取代碱基而插入DNA分子引起突变 。
5-BU引起的DNA碱基对的改变
5-BU 与腺嘌呤 （A）和鸟嘌呤 （G）均可配对。如果 5-BU 取代 T以后一直保持与 A 配对，所产生的影响并不大；若与 G配对，经一次复制后，就可以使原来的 A-T对 变换成G-C对。
? 终止密码突变（terminator codon mutation ）
DNA分子中的某一个终止密码突变为编码氨基酸的密 码，从而使多肽链的合成至此仍继续下去，直至下 一个终止密码为止，形成超长的异常多肽链。
? 影响非密码子区域的突变
调控序列突变： 使蛋白质合成的速度或效率发生改
变，进而影响着这些蛋白质的功能，并引起疾病。
? 是在一定条件下生物各世代中以相对稳定的频率 发生的基因突变。可分为点突变和片段突变 。
? 点突变（point mutation ）
DNA链中一个或一对碱基发生的改变，两种形式： 碱基替换和移码突变。
? 碱基替换（base substitution）
DNA链中碱基之间互相替换，从而使被替换部位的 三联体密码意义发生改变。
? 无义突变（non-sense mutation）
碱基替换使编码氨基酸的密码变成终止密码UAA、UAG 或UGA。
? 错义突变（missense mutation）
碱基替换使编码某种氨基酸的密码子变成编码另 一种氨基酸的密码子，从而使多肽链的氨基酸种 类和序列发生改变。
错义突变引发疾病 ——镰刀状红细胞贫血
? 能诱发基因突变的各种内外环境因素统称为诱变剂 （mutagen）。
? 一、物理因素 ? 紫外线
? 紫外线 紫外线的照射可使 DNA顺序中相邻的嘧啶类碱 基结合成嘧啶二聚体，最常见的为胸腺嘧啶二 聚体（ TT）。在复制或转录进行时，该处碱基 配对发生错误，从而引起新合成的 DNA或RNA链 的碱基改变。
羟胺引起DNA碱基对的改变
? 亚硝酸或含亚硝基化合物
可使碱基脱去氨基（ -NH2）而产生结构改变，从而引起碱 基错误配对。
亚硝酸引起DNA碱基对的改变
图中A被其脱去氨基后可变成次黄嘌呤（ H），H不能再与T配对，而变为与 配对，经DNA复制后，可形成T-A→C-G的转换。
? 烷化剂
具有高度诱变化学因素活性的烷化剂，可将烷基 （CH3-、C2H5-等）引入多核苷酸链上的任何位置，
体聚二啶嘧腺胸的发诱线外紫
? 电离辐射
射线直接击中 DNA链，DNA分子吸收能量后引起 DNA 链和染色体的断裂，片段发生重排，引起染色体 结构畸变 。
? 其他物理因素
电磁辐射 高温 严寒
? 二、化学因素
? 羟胺（hydroxylamine ，HA） 可使胞嘧啶（ C）的化学成分发生改变，而不能正 常地与鸟嘌呤（ G）配对，而改为与腺嘌呤（ A） 互补。经两次复制后， C-G碱基对就变换成 T-A碱 基对。
内含子与外显子剪辑位点突变： GT-AG中的任一碱
基发生置换而导致剪辑和加工异常，不能形成正 确的mRNA分子。
?移码突变（frame-shift mutation ）
基因组DNA链中插入或缺失 1个或几个碱基对， 从而使自插入或缺失的那一点以下的三联体密码 的组合发生改变，进而使其编码的氨基酸种类和 序列发生变化。
? 有害性 突变会导致人类许多疾病的发生。
? 稀有性 在自然状态下发生突变的频率很低。
? 随机性 ? 可重复性
第二节 诱发基因突变的因素
? 在自然条件下，未经人工处理而发生的突变为自发突 变（spontaneous mutation）。
? 经人工处理而发生的突变是诱发突变（induced mutaion）。
? 片段突变
片段突变是 DNA链中某些小片段的碱基序列发生缺 失、重复或重排。
? 二、动态突变 串联重复的三核苷酸序列随着世代传递而拷贝数 逐代累加的突变方式。
? 例如：脆性X综合症
Xq27.3 内（CGG ）n重复 数：60-200，正常： 6-60
脆性X综合症患者： 智能低下，皮肤松弛， 关节过度伸展，长脸。
医学遗传学
一切生物细胞内的基因都能保持其相对稳定性， 但在一定内外因素的影响下，遗传物质就可能 发生变化，这种遗传物质的变化及其所引起的 表型改变称为突变（mutation）。
第一节 基因突变的一般特性
? 多向性 同一基因座上的基因可独立发生多次不同的突变而形成复等 位基因。
? 可逆性 突变的方向可逆,可以是正突变，也可以是回复突变。