细胞内的基因突变

RNA GAA
GUA
DN A
CTT 突变CAT
GAA
GTA
镰形细胞贫血病的发病机制
蛋白质
苯乳酸
苯丙氨酸 1
酪氨酸 2
3,4二羟苯丙氨酸
多巴醌
苯丙酮酸 苯乙酸
对羟苯丙酮酸
尿黑酸 3
乙酰乙酸
黑色素
CO2+H2O
①苯丙氨酸羟化酶; ②酪氨酸酶; ③尿黑酸氧化酶
五、基因损伤的修复
修复方式
切除修复 重组修复 直接修复 SOS修复 错配修复
不需要DNA聚合酶参与 例：胸腺嘧啶二聚体的修复
胸腺嘧啶二聚 体的光修复
在蓝色光条件下，有 一种光激活酶可以将 TT二聚体切开，使 DNA结构恢复正常 。
紫外线灭菌必须在黑 暗中进行
光修复就是直接修复
（四）SOS修复
❖ DNA受到严重损伤、细胞处于危急 状态时所诱导的一种DNA修复方式
❖ 修复结果只是能维持基因组的完整 性，提高细胞的生成率，但留下的 错误较多
突变热点 ( hot spots of mutation ) ： 指 DNA 分子的某些部位的突变频 率大大高于平均数，这些部位称为突 变热点。
突变的部位并不是完全随机分布的 。
二、基因突变的诱因 (一)物理诱变 1.电离辐射 高速带电粒子:α粒子、β粒子 短波长电磁波:X线、60Coγ射线
2004年10月28日今日说法“射线之祸 ”
突变后 GUA UGC CAA AUU GAA ACC A 缬 半胱 谷 异亮 谷 苏
整码突变
DNA 链的密码子之间插入或者 丢失一个或者几个密码子，这合成 的肽链增加或者减少一个或者几个 氨基酸，但是插入或丢失部位前后 的氨基酸顺序不变。这种突变也称 为密码子插入或丢失。
(三)动态突变
指基因组中的某些微卫星DNA 或短串联重复序列(STR)在靠近基
（2）错义突变
指DNA分子中核苷酸置换后改 变了mRNA上的遗传密码，从而导 致合成的多肽链中的一个氨基酸被 另一个氨基酸所取代。
正常 …UAU GCC GAA UUG AAA CCA 酪 丙谷 亮 赖脯
突变后 …UAU GCC GUA UUG AAA CCA 酪 丙缬亮 赖脯
（3）无义突变
当单个碱基置换导致出现终 止密码子（UAG、UAA、UGA ）时，多肽链将提前终止合成， 所产生的蛋白质（或者酶）大都 失去活性，或者丧失正常功能， 此种突变称为无义突变。
（4）终止密码突变
当DNA分子中的一个终止密码发生突 变，成为编码氨基酸的密码子的时候，多 肽链的合成将继续进行下去，肽链的延长 直至遇到下一个终止密码子方才停止，因 而形成了延长的异常肽链，这种突变称为 终止密码突变，也叫做 延长突变 。
（5）抑制基因突变
基因内部不同位置的不同碱基 发生了两次突变，其中一次突变 的效应抑制了另一次突变的遗传 效应。
（一）切除修复（excision repair）
❖ DNA经UV照射后发生损伤，在下一 轮复制前，体内的酶将包括二聚体在 内的一段单链切除，重新合成一段单 链予以修复。
❖ 与光修复相比，不依赖于光的存在， 在黑暗中也能进行，所以又被称为暗 修复(dark repair) 。
修复系统组成:核酸内切酶、 核酸外切酶、DNA聚合酶和 DNA连接酶
细胞内的基因突变
突变 ( mutution )
突变：指遗传物质发生可以遗传的 变异。
（1 ） 染色体畸变 （ 2） 基因突变
一、概 述
（一）基因突变的概念 基因组DNA分子中碱基对
组成或排列顺序发生改变。
点突变
突变基因、野生型基因
（二）基因突变的特征
❖可逆性 ❖多向性 ❖稀有性 ❖有害性和有利性
胸腺嘧啶二聚体的形成
5’
受损伤的DNA链
3’
核酸内切酶
DNA聚合酶
核酸外切酶 DNA连接酶
着色性干皮病
9岁女患者 13岁女患者
（二）重组修复 (recombination repair)
复制后修复
含二聚体的 DNA仍可复制，新 链在二聚体部位留有 缺口；
完整的母链与有缺 口的子链重组（交换 ）
G
C A
Bu (酮式)
2.亚硝酸盐引起的碱基替换
亚硝酸盐进入人体后可发 生亚硝化反应,生成强致癌的 亚硝胺(NA)。
亚硝酸盐 G
G 亚硝氨 G 复 制
C
A
C
U
A 复制
T
U
A
U
若人体一次性摄入200～500mg 的亚硝酸盐,10min就会出现中毒 症状(呕吐、腹痛、紫绀、呼吸困 难等),超过3g立即毙命。
（二）移码突变
移码突变 ：指DNA链上插入或缺失 一个或多个碱基（不是三连体密码子及 其倍数），在读码时，由于原来的密码 子移位，导致插入或者丢失的碱基部位 以后的编码都发生改变，结果翻译出的 氨基酸的顺序也发生相应的改变。
正常 UAU GCC AAA UUG AAA CCA 酪 丙赖 亮 赖脯
(三)引起肿瘤
指(在四同)引一位起点遗上传两病种或两种以上的等位基
因在群体中同时和经常存在, 每种类型的频率 较高, 频率最低的变异型超过1％。
镰形细胞贫血病 Hb：2条α链,141个氨基酸/α
2条β链,146个氨基酸/β 正常: β6位谷氨酸 患者: β6位缬氨酸
蛋白质 HbA
HbS
氨基酸 谷氨酸 缬氨酸
1994年，联合国粮农组织 (FAO)和世界卫生组织 (WHO)规定，每日允许摄入 的亚硝酸盐量为0.2mg/kg体 重。
1999年,美国卫生基金会和国家 癌症研究所在《食品杀手防腐剂 》中报告,全世界每年有500多 万癌症患者,其中30％是食品中 的防腐剂所致。
3.碱基替代的效应 同义突变 错义突变 无义突变 终止密码突变 抑制基因突变
（1）同义突变
由于密码子具有兼并性，因 此，单个碱基置换后，使 mRNA 上改变后的密码子与改变前的密 码子所编码的氨基酸一样，肽链 中出现同一氨基酸。
正常 UAU GCC AAA UUG AAA CCA 酪 丙赖 亮 赖脯
突变后 UAU GCC AAG UUG AAA CCA 酪 丙赖 亮 赖脯
2.紫外线辐射 嘧啶二聚体
Biblioteka Baidu
(二)化学因素 甲醛、氮介、烷化剂、亚硝酸盐、 亚硝酸及苯并芘等。
(三)生物因素 病毒、真菌及细菌毒素等。
三、基因突变的类型及分子机制
碱基替换 移码突变 动态突变
（一）碱基置换
一个碱基被另外一个碱基取代造成的突变 称为碱基置换，包括转换与颠换。
转换 ( transition ) ：凡是一个嘌呤被 另一个嘌呤所取代，或者一个嘧啶被另一个嘧 啶所取代的置换。
因或位于基因序列之中时,其重复次
数在一代代地传递过程中不断增加 的现象。
脆性X染色体综合征
*患者Xq27.3内(CGG)n
重复数为60～200个。 *重症患者(CGG)n拷贝 数最多可达2000个。 *正常人(CGG)n拷贝数 为6～54个。
四、基因突变的效应
(一)不产生有害效应 中性突变
(二)产生遗传多态现象
❖ 故又称为错误倾向修复，使细胞有 较高的突变率
颠换 ( transversion ) ：一个嘌呤被另 一个嘧啶所取代，或者一个嘧啶被另一个嘌呤 所取代的置换突变。
T
A
G
转换
C
颠换
1.碱基类似物引起的碱基替换
5-溴尿嘧啶(Bu)是一种与胸腺嘧啶 (T)结构类似的化合物，故被叫做 碱基类似物。
A
A 复制中
Bu掺入
T
T A
复制
Bu (酮式)
A
T G 复制 Bu (烯醇式)
缺口通过DNA聚 合酶的作用，以对侧 子链为模板将切去的 母链修补起来；
由DNA连接酶将 缺刻(nick)连接起来 ，完成修复。
Bloom综合征(Bloom syndrome,BS)
临床表现:免疫功 能缺陷,日光敏感 性面部红斑,30岁 前易患各种肿瘤。
（三）直接修复（direct repair）
青霉素生产:1943年从一个发霉的甜瓜 上分离出的原始青霉菌株,青霉素产量 是20U/ml。1972年经人工多次采用 X线和紫外线照射处理,培育出了青霉 素产量达60000U/ml的高产菌株。
(三)突变发生的时期
1.体细胞 2.生殖细胞
体细胞遗传病
3.胚胎细胞 流产、畸胎或死胎
（四）诱发突变和自发突变
诱发突变 ( induced mutation ) 是指由于 人为的物理因素和化学因素导致的突变，导 致突变的因素称为诱变剂 ( mutagen )。
自发突变 ( spontaneous mutation ) 是指 由于自然界中诱变剂的作用，或者由于偶然 的复制、转录、修复时的碱基错配所产生的 突变称为自发突变。