去泛素化酶与基因表达调控_陈雨晗
基因表达及其调控与代谢物分析
基因表达及其调控与代谢物分析基因表达是指基因上的信息被转录成RNA分子，最终转化为蛋白质的过程。
在细胞代谢过程中，不同的基因表达量和调控机制对于细胞的功能和特性起着重要的作用。
因此，基因表达及其调控与代谢物分析是当今生物医学研究领域中的热点问题。
基因的表达量由多种环境和遗传因素调节。
通常来说，基因转录起始因子和转录核酸酶是控制基因表达的两个主要因素。
转录起始因子与特定DNA序列的结合激活转录过程，而转录核酸酶则是识别DNA序列并促进mRNA的合成。
此外，基因组上的诸多的表观遗传修饰（包括DNA甲基化、组蛋白修饰等）和非编码RNA （如甲基化miRNA、siRNA等）也可影响基因表达。
在细胞增殖和分化过程中，上述因素的调控极为复杂。
为了更好地研究基因表达及其调控，在取得细胞样品后，可以利用RNA测序技术和qPCR等方法检测不同基因的表达量，识别某些表达模式与不同生物功能之间的关系。
此外，分子标记方法（如北方杂交法、原位杂交法），蛋白质组学方法（如蛋白质质谱法、蛋白质芯片法），和功能基因组学方法（如基因敲除法、RNA干扰技术）等，也是流行的基因表达分析方法。
在基因表达分析的基础上，代谢物分析是对细胞生命过程的加强理解，特别是对于了解某些代谢性疾病。
代谢物是细胞内化学反应的产物，也是描述细胞状态和活动的有力工具。
代谢物组学方法以人体代谢物和代谢物组为研究对象，运用各种分析技术和数据处理手段对大量生物样品进行分析，以确定不同状态的代谢物指纹图谱，寻找新的代谢性疾病标志物，并发现特定代谢物在疾病的发展过程中的机制。
在代谢物分析领域，代谢物组学方法（如质谱代谢物组学和核磁共振代谢物组学）是最常见和流行的，通过分析组织和体液中代谢物的浓度和结构差异，可以确定不同状态的代谢物指纹图谱。
此外，也有人使用代谢物芯片、代谢物关注方法和有针对性地定向扫描特定代谢物的方法等。
总的来说，基因表达及其调控和代谢物分析是两个相辅相成的研究领域。
去泛素化酶与基因表达调控_陈雨晗
蛋白酶体途径
Pi
ATP
AMP
E1
E2
E2
HECT 类 E3
K48 链
DUB DUB
ห้องสมุดไป่ตู้RING 类 E3
K63 链
DUB
蛋白酶体
DUB
细胞质
内吞途径
泛素前体 游离泛素库
DUB
DUB
DUB
DUB
溶酶体 自噬途径
Fig. 2 The schematic model delineating multiple functions of DUBs in cellular system 图 2 去泛素化酶在细胞中的功能示意图
(Machado-Joseph disease related enzymes) 和 MCPIP 家 族 (monocyte chemotactic protein-induced protein) (图 1[10])．
Catatytic Zn finger DNA/RNA binding Ubiquitin-like DUSP UBA Other
摘要 泛素化是常见的蛋白质翻译后修饰方式之一，其参与了生物体内细胞分裂与分化、生长发育、转录调节、损伤应激、 免疫应答等多方面的生理活动．近年来, 泛素研究领域的重要成员之一—— —去泛素化酶 (deubiquitylating enzymes)被不断发现 和报道．作为一类可以移除泛素的异肽酶类, 去泛素化酶具有结构和功能的多样性．基因表达调控一直是分子遗传学的研究 热点，系统整理和总结去泛素化酶与基因表达调控的关系具有重要意义．本文综述了去泛素化酶与基因表达调控的关系，包 括去泛素化酶与染色质稳态维持、细胞周期调控和 DNA 损伤修复等三个方面，并对该领域未来的研究方向进行了预测和 讨论．
翻译后修饰的基因表达调控
翻译后修饰的基因表达调控随着基因组学技术的不断进步，人们对基因的理解也愈发深刻。
在研究基因表达调控中，翻译后修饰逐渐成为重要的研究方向之一。
翻译后修饰是指蛋白质在翻译后发生的化学修饰，通过改变蛋白的化学结构和性质进而影响蛋白的功能和活性。
翻译后修饰可以影响蛋白的稳定性、局部结构、跨膜结构等方面的性质，从而影响到蛋白的功能和调控。
下面将就翻译后修饰在调控基因表达方面的研究进展进行阐述。
一、翻译后修饰对蛋白的稳定性和降解速率的影响蛋白质的稳定性和降解速率是与基因表达调控密切相关的因素之一。
在翻译后修饰方面，泛素化和泛素降解是一个被广泛关注的研究领域。
泛素是一种小分子蛋白，可以通过连接到目标蛋白的氨基酸残基上完成泛素化修饰。
泛素化可以标记蛋白，将其引导至泛素蛋白酶体降解途径，促进蛋白的降解。
研究表明，泛素化这一翻译后修饰方式对于细胞周期调控、DNA修复、细胞信号转导等方面的基因表达调控起到至关重要的作用。
除泛素化外，其他翻译后修饰方式，如磷酸化、甲基化等也可以影响蛋白的稳定性和降解速率。
如磷酸化可以改变蛋白的电荷和空间构型，降低其稳定性；而甲基化能够影响蛋白的叠加和空间结构，进而改变蛋白的稳定性和降解速率。
这些翻译后修饰方式的调控作用为我们深入理解基因表达调控提供了有力的实验依据。
二、翻译后修饰对蛋白的局部结构和功能的影响除了稳定性和降解速率外，局部结构和功能也是翻译后修饰对基因表达调控的影响重要方面。
磷酸化、甲基化等修饰方式可通过改变蛋白的活性位点、空间结构等方面的性质，调控蛋白的功能。
例如，磷酸化可以刺激酶和激酶信号转导途径，改变蛋白的代谢和运输、细胞增殖等功能。
又如，甲基化作为一种基因表达调控方式，可以通过改变DNA合成、RNA合成等方面的生化途径，影响到蛋白的表达和功能。
除特异性修饰方案外，糖基化也是一种影响蛋白局部结构的修饰方式。
糖部分可以结合到特定氨基酸残基上，改变蛋白分子的堆积和跨膜结构，影响蛋白的稳定性和生物学功能。
组蛋白去甲基化和基因表达的调控机制
组蛋白去甲基化和基因表达的调控机制细胞内的基因表达是由不同类型蛋白质的相互作用调控的。
其中，组蛋白蛋白质在基因调控中扮演着至关重要的角色。
组蛋白可以与DNA紧密结合，形成染色质结构，并影响基因的可读性，因此组蛋白修饰对于基因表达调控起着关键的作用。
其中，蛋白质的甲基化和去甲基化是组蛋白修饰过程中非常关键的生物学机制。
本文将重点探讨组蛋白去甲基化的作用及其调控机制。
组蛋白去甲基化是指将组蛋白上的甲基氨基酸基团去除，从而使组蛋白失去甲基化修饰。
这一修饰过程可以在转录因子结合区的组蛋白上发生，从而影响基因的可读性，进而影响基因的表达水平。
组蛋白去甲基化是基因表达调控的重要机制之一。
组蛋白去甲基化研究的历史可以追溯到20世纪50年代。
当时，科学家发现了一种酶叫做DNA甲基转移酶（DNMT）。
这种酶可以将甲基团添加到DNA碱基中的胞嘧啶（C）上，从而形成5-甲基胞嘧啶（5-mC）。
随后，研究人员发现了一种酶叫做去甲基化酶（Tet），它可以将DNA上的甲基团去除，从而实现DNA去甲基化。
除了DNA甲基化和去甲基化外，组蛋白也可以发生甲基化和去甲基化。
组蛋白的甲基化通常发生在赖氨酸（K）和精氨酸（R）上，目前已经发现至少有9种不同的组蛋白甲基转移酶以及3种去甲基化酶。
组蛋白去甲基化的酶组蛋白去甲基化酶在去甲基化过程中起着关键作用。
目前，已经发现了许多不同的去甲基化酶，它们的功能也各不相同。
其中，TET家族的去甲基化酶被认为是组蛋白去甲基化的主要酶。
TET酶家族共有三种成员：TET1、TET2和TET3。
这三种酶都可以将5-甲基胞嘧啶转化成5-羟甲基胞嘧啶（5-hmC），随后，5-hmC可以被进一步氧化形成5-甲酰胞嘧啶（5-fC）和5-羧甲基胞嘧啶（5-caC）。
这些被氧化的甲基化修饰可以被另外一种去甲基化酶TDG（thymine DNA glycosylase）清除，最终实现组蛋白的去甲基化修饰。
组蛋白去甲基化调节基因表达的机制组蛋白去甲基化是基因表达调控的重要机制之一。
植物分子生物学中的基因表达调控
植物分子生物学中的基因表达调控在植物分子生物学领域，研究者们致力于了解植物中的基因表达调控机制。
通过研究这些机制，我们可以更好地理解植物的生长、发育以及对环境的响应。
本文将探讨植物基因表达调控的基本原理以及相关的研究方法和应用。
一、基因表达调控的基本原理基因表达调控是指植物细胞中基因信息的转录和翻译过程受到内外环境因素的调控，从而实现基因的表达或沉默。
植物基因表达调控的主要机制包括转录调控、转录后调控以及表观遗传调控。
1. 转录调控：转录调控是指在基因转录过程中，一系列转录因子和其他调控蛋白结合到基因启动子上，调节基因的转录水平。
这些转录因子可以促进或抑制基因的转录，从而控制基因的表达。
2. 转录后调控：转录后调控是指已经被转录成mRNA的RNA分子在转录后发生的调控过程。
这些转录后调控包括RNA剪接、RNA修饰、RNA转运和RNA降解等，可以改变mRNA的稳定性和转录后处理，从而调节基因的表达。
3. 表观遗传调控：表观遗传调控是指在基因表达过程中，DNA和蛋白质之间相互作用形成的表观遗传标记对基因的表达进行调控。
这些表观遗传标记包括DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质结构等，可以影响染色体的结构和可及性，从而控制基因的表达。
二、研究方法和技术为了深入研究植物基因表达调控的机制，研究者们利用了多种方法和技术。
以下是一些常用的研究方法：1. 基因组学研究：通过对植物基因组进行测序和分析，可以鉴定出植物基因的序列和组织特异性表达等信息。
基因组学的发展使我们可以全面了解植物基因的组成和结构。
2. 转录组学研究：转录组学研究通过对植物转录过程的全面分析，可以揭示基因的表达模式以及转录因子的调控网络。
最常用的转录组学方法包括RNA测序技术（RNA-seq）和芯片技术。
3. 蛋白质组学研究：蛋白质组学研究可以揭示植物蛋白质的组成、结构和功能。
蛋白质组学的方法包括质谱分析、蛋白质互作研究和蛋白质修饰分析等。
4. 遗传学研究：遗传学研究通过研究植物的突变体或基因敲除植物，可以揭示基因在植物生长和发育中的功能和调控机制。
生物化学》ppt课件14.第十四章-基因表达调控
1.操纵子的结构与功能
一个操纵子=调节序列+启动序列+操纵序列+编码序列
⑴调节序列(inhibitor,I):编码一种阻遏蛋白(repressor) 。 ⑵启动序列(promoter,P):结合RNA聚合酶，启动转录。 ⑶操纵序列(operator,O):阻遏蛋白的结合位点。 ⑷编码序列(coding sequence):编码功能性蛋白，2~6个。
第一节 基因表达调控的 概念和原理
(Concept and principle： Regulation of Gene Expression)
一、基因表达调控的概念
(一)基因表达(gene expression) 是指基因经过
转录、翻译，产生具有特异生物学功能的蛋白 质分子的过程。
(二)基因表达的时间性及空间性
转录激活域
谷氨酰胺富含域 脯氨酸富含域
蛋白质-蛋白质结合域 (二聚化结构域)
1.同源结构域
2.锌指
3.碱C
H
C
Cys
H
His
其他氨基酸
(四)真核生物基因表达调控模式
1.真核生物基因表达调控较复杂，除转录起始阶段 受到调节外，在转录后水平、翻译水平及翻译后水平 等均受调控。
2.真核RNA聚合酶Ⅱ在转录因子帮助下，形成的 转录起始复合物。
白 因 子 ， 决 定 三 种 RNA(mRNA 、 tRNA 及 rRNA)转录的类别。
2.特异转录因子(special transcription factors) 为个别基因转录所必需，决定该基因的时
一个新的蛋白质去泛素化酶的鉴定以及功能
05
总结与展望
研究结论
01
鉴定了一个新的蛋白质去泛素 化酶，并对其进行了初步的功 能研究。
02
发现该酶具有去泛素化活性， 能够恢复某些被泛素化的蛋白 质的功能。
03
揭示了该酶在细胞生长、凋亡 及肿瘤发生等生物学过程中的 作用。
研究不足与展望
仍需进一步研究该酶的具体作用机制和 调节方式。
需要明确该酶在人体中的生理和病理作用， 以及其在疾病诊断和治疗中的潜在应用价值 。
03
生物样本收集
收集肿瘤组织及其对应的 正常组织，用于后续实验 。
试剂与仪器
准备相关试剂和仪器，如 抗体、酶标仪等。
实验操作
进行蛋白质提取、免疫印 迹等实验操作。
实验结果与分析
蛋白质表达差异
01
比较肿瘤组织和正常组织中蛋白质的表达情况，发现某些蛋白
质在肿瘤组织中的表达水平有明显变化。
目标蛋白质筛选
研究目的和方法
• 本研究的目的在于鉴定一个新的蛋白质去泛素化酶，并对其 功能进行深入探究。首先，我们将通过生物信息学方法预测 和筛选可能的去泛素化酶；接着，我们将通过实验验证预测 结果，并进一步分析其底物特异性、活性调节机制以及在细 胞中的功能等。
02
蛋白质去泛素化酶的鉴定
实验材料与方法
01
02
03
蛋白质去泛素化酶的功能 研究
实验材料与方法
实验材料
选择本实验室已建立的蛋白质去泛素化酶基因敲除细胞系作 为研究对象，采用已有的蛋白质印迹、免疫共沉淀等方法进 行实验。
实验方法
通过基因敲除技术，构建蛋白质去泛素化酶基因敲除细胞系 ；采用蛋白质印迹法检测敲除前后的蛋白质去泛素化酶表达 情况；采用免疫共沉淀法检测敲除前后的蛋白质去泛素化酶 与目标蛋白的相互作用情况。
组蛋白去乙酰化与基因表达调控
组蛋白去乙酰化与基因表达调控在生物学中，基因表达是所有生物体的生命活动的基础。
基因表达是指DNA序列信息转化成蛋白质序列的过程。
这个过程涉及到DNA转录成RNA，RNA转化成蛋白质的复杂过程。
然而，在这个过程中，还有一个非常重要的环节，那就是去乙酰化。
这个过程实际是通过对染色质的修饰来调节基因表达的。
下面，我们来探讨一下组蛋白去乙酰化与基因表达调控。
何为组蛋白去乙酰化组织细胞的DNA是存放在染色体中的。
每个染色体包含一个线性的DNA分子，这个DNA分子和一些DNA结合蛋白结合成染色质。
染色质的状态对基因表达是非常重要的，而各种修饰也对染色质状态的稳定性有很大的影响。
组蛋白翻译成英文为histone，是DNA紧密缠绕在一起的骨架，是染色体结构中的一个重要组成部分。
组蛋白还能通过酰化、甲基化等化学修饰形成不同的结构。
而组蛋白去乙酰化是一种常见的化学修饰，这种修饰过程在细胞中由酶类反应完成。
这个过程的主要作用是通过去除一些乙酰基团，修饰化的组蛋白减少，进而使得DNA更加容易暴露、开放，有利于基因在转录过程中的表达。
如何影响基因表达组蛋白去乙酰化可以影响基因表达，这主要体现在以下两个方面：1.开放染色质在染色体上，有一些区域高度伸缩性，称为开放区域。
这些开放区域通常与基因共存，故称之为基因组开放区域。
组蛋白的去乙酰化可以导致这些区域的开放、松弛和缩小，从而有利于转录因子与DNA的结合，使基因更容易被转录成RNA，进而可以通过蛋白质合成完成基因表达。
2.调控转录因子与基因的结合组蛋白去乙酰化对基因表达的另一个影响是：它能够影响转录因子的结合位置和程度。
转录因子是参与基因转录的一类重要蛋白质。
组蛋白去乙酰化可以调控这些转录因子对基因的结合。
研究表明，组蛋白去乙酰化后，一些特定的转录因子能更容易的结合到染色质上，从而促进基因的转录过程。
此外，组蛋白的去乙酰化还能够影响其他一些转录因子如剪切因子、核糖体亚基和RNA加工因子等，从而影响基因的表达和调控。
去泛素化酶 U SP28 结构、功能及靶向抑制剂的研究进展
去泛素化酶 U SP28 结构、功能及靶向抑制剂的研究进展何赵春1，周丽徽1，梅子青2*，王丰1*（1北京理工大学生命学院，分子医学与生物诊疗工业和信息化部重点实验室，北京 100081; 2 中国农业科学院生物技术研究所，北京 100081）Abstract: Ubiquitin specific protease 28 (USP28), a member of the USP family, plays a pivotal physiological role in cell cycle, apoptosis, DNA damage repair and other life activities in eukaryotic cells. USP28 is overexpressed in a variety of tumors and is a newly discovered potential drug target for cancer therapy in recent years. Some selective inhibitors of USP28 have shown potential for targeted cancer therapy. In this manuscript, we reviewed the structure, function, inhibitor development of USP28 and its relationship with the major malignant disease.Key words: Deubiquitinating Enzymes,USP28,Structure and Function,Selective inhibitor,Tumor,Target TherapyResearch Advance on Structure, Function and Targeting Inhibitor ofDeubiquitination Enzyme USP28HE Zhaochun 1，ZHOU Lihui 1, MEI Ziqing 2*, WANG Feng 1*(1. School of Life Science, Beijing Institute of Technology, Key Laboratory of Molecular Medicine and Bio-diagnosis, Ministry of Industry and Information Technology, Beijing 100081, China2. Biotechnology Research Institute, Chinese Academy of Agricultural Sciences, Beijing 100081, China)摘要：泛素特异性蛋白酶 28（USP28）是去泛素化酶 USP 家族成员，在真核细胞的细胞周期、细胞凋亡和DNA 损伤修复等生命活动中扮演了重要的生理角色。
遗传学中的基因表达调控研究
遗传学中的基因表达调控研究遗传学是现代生物学的一个重要领域，它研究的是基因的遗传规律和遗传现象。
基因是人们对遗传物质的一种描述，是指具有特定遗传信息的DNA分子。
那么基因如何表达呢？这就涉及到基因表达调控研究。
本文将从基因表达调控机制、基因表达调控相关的疾病和未来的研究方向三个方面来介绍遗传学中的基因表达调控研究。
一、基因表达调控机制基因表达调控是指基因的表达过程中通过一系列的调控机制来控制基因的转录、翻译以及后续的修饰等过程。
在正常状态下，基因的表达会受到一系列的细胞信号、转录因子、RNA催化酶等多种机制的调控。
其中，转录因子是最为重要的一环，它的作用是在基因的启动子区域上结合，促进或抑制RNA聚合酶（RNA polymerase）的结合和基因的转录。
除此之外，基因表达调控还与染色质可及性、组蛋白修饰和非编码RNA等多方面的机制相关。
二、基因表达调控相关的疾病基因表达调控不仅在正常生理状态下发挥着作用，还在多种疾病的发生和发展过程中发挥作用，如癌症、肥胖、心血管疾病等。
以癌症为例，在细胞演化过程中会出现多种基因突变和表观遗传修饰，导致基因表达的失控。
其中，许多突变和染色质修饰的异常都是导致癌症基因表达异常的重要因素。
研究人员通过研究基因表达调控机制，可以发现新的特定于癌症的转录因子和非编码RNA，为治疗癌症提供新的方向和思路。
三、未来的研究方向在基因表达调控的研究中，越来越多的研究者开始关注单细胞水平的表达调控机制。
在过去，基因表达调控的研究主要是从大量的细胞中进行，但是针对不同类型的细胞而言，可能存在严重的表达异质性，这种变异会掩盖关键的转录因子和细胞信号通路的作用。
通过单细胞转录组学手段，可以更全面、细致地研究基因表达调控。
同时，随着机器学习和人工智能技术的发展，基于大数据的计算模型也将有望成为基因表达调控研究的重要方法。
综上所述，基因表达调控研究涉及到复杂的分子机制和生命现象，是生命科学中的一个重要研究领域。
LSD1去泛素化酶USP17
第！7卷第！期2018年6月武汉轻工大学学报Journal of Wuhan Polytechnic UniversityVol.37No.3Jun.2018文章编号:2095-7386(2018)03-0017-08DOI ；10. 3969/j. issn. 2095-7386. 2018.03.003LSD1去泛素化酶USP17刘文斌，刘铮，方媛媛，汪亚男(武汉轻工大学医学技术与护理学院，湖北武汉430023)摘要：组蛋白去甲基化酶LSD1是一个调控基因表达，影响机体发育和肿瘤发生的重要蛋白，它在细胞内的含量是受到精确调控的，其中LSD1蛋白的泛素化和去泛素化就是重要的调控方式，因此，筛选并研究LSD1的去泛素化修饰酶就显得非常重要。
通过蛋白稳定性实验，实时定量PCR，免疫共沉淀，泛素蛋白链检测和信号通路激活实验来鉴定蛋白。
通过生长曲线测定来研究基因对细胞增殖的影响。
结果显示，USP17能够直接结合LSD1并切除其上的多聚泛素链而稳定LSD1在细胞内的蛋白水平，同时增强LSD1激活的STAT3信号通路，并且促进肿瘤细胞的增殖。
因此，USP17是一个LSD1去泛素化酶。
关键词：去泛素化；LSD1;USP17;蛋白稳定性；细胞增殖中图分类号:_7文献标识码AThe LSD1 deubiquitinase USP17LIU Wen-bin，LIU Zheng，FANG Yuan-yuan ，WANG Ya-nan(School of Healtli Science and Nursing，Wuhan Polytechnic University，Wuhan 430023，China) Abstract; Screen and identify a deubiquitinase of histone demethylase LSD1.Protein stability，real - time quantitative PCR，co - immunoprecipitation,ubiquitin chain abolishment and signaling pathway activation assays were applied to identify the enzyme. Cell proliferation asay was applied to study the effects of specific gene on cellular physiology. The data indicate that the deubiquitinase USP17 binds LSD1 directly and removes the ubiquitin chain from it，and so stabilizes the LSD1 protein and enhances its activation of STAT3 signaling pathway. And USP17 promotes cell proliferation through interacting wit!i LSD1.So，USP17 is a deubiquitinase of LSD1.Key words ；wordsdeubiquitination % LSD1 % USP17; protein stability; cell proliferation1引言泛素（ubiquitin )是一个小分子蛋白，由76个氨基酸组成，广泛存在于真核细胞中，它能够在连接酶 的帮助下与特定的蛋白质共价结合，从而影响该蛋 白的稳定性、半衰期、细胞内定位及功能的发挥，并 由此影响了细胞的行为，如增殖、分化、运动、分泌、凋亡等，例如肌肉细胞的分化及肌纤维的形成[1 -3]。
去泛素化酶的研究进展
蛋白酶。去泛素化过程是非常精密有序的，它参与 多种重要生命活动，包 括细胞周期调控、基 因 转 录 、 激酶活化、蛋白质降解、D N A 修 复 等 ，去泛素化酶的 异常表达可引发癌症以及神经退行性疾病等多种疾 病 [4]。 1 . 1 泛 素 C 末端水解酶家族
至 今 ，已 有 4 种 U C H 去泛 素 化 酶 ，包 括 。0 1 L 1 、U C H - L 3 、U C H - L 5 和 B A P 1 。泛素 C 末端水解 酶家族（U C H S)属于巯基蛋白酶，其作用是修饰泛素 链 。其催化核心区包含2 3 0 个 氨 基 酸 ，如 U C H - L 1 和 U C H - L 3 [5]。U C H 家族里第一个被发现的酶是 去 泛 素 化 酶 U C H - L 1 ，它可切开泛素链上泛素分子 的 C 端 与 短 肽 构 成 的 化 学 键 ，释 放 泛 素 单 体 。酶 U C H - L 3 的作用原理与酶U C H - L 1 相 似 。U C H 酶 家族中有一个能够协助U C H 酶识别靶蛋白的交叉 环结构[]。 1 . 2 卵巢肿瘤相关蛋白酶家族
卵巢肿瘤相关蛋白酶家族由16个酶蛋白组成， 分 为 4 个 亚 家 族 :O t u b a i n 亚 家 族 、0 T U D 亚 家 族 类 、 A 2 亚 家 族 和 0 T U L I N 亚 家 族 （0 T U L I N ) 。不同 0 T U 家族的中心结构域大小不同，而且这些家族蛋 白酶的氨基酸序列与泛素C 末 端 水 解酶家族、泛素 特 异 性 蛋 白 酶 家 族 不 同 ，对 泛 素 链 的 识 别 具 有 特 异 性 。如 0 T U B 1 和 A 2 0 只 选 择 含 有 K 4 8 位点的泛素 链 ，Cezanne D U B 对 含 K 1 1 位点的泛素链具有特异
泛素特异性蛋白酶42调节人脂肪干细胞成骨向分化
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组蛋白泛素化和去泛素化调节修饰的作用研究
组蛋白泛素化和去泛素化调节修饰的作用研究细胞内的蛋白质通常需要通过修饰来调控其生物功能。
其中，泛素化和去泛素化修饰是广泛研究的两种蛋白质修饰方式。
泛素化修饰通常会使其靶蛋白在适当的条件下发生降解，而去泛素化修饰则是通过移除蛋白质上的泛素来调节泛素化修饰的水平。
在这篇文章中，我们将探讨组蛋白泛素化和去泛素化调节修饰在细胞内的作用，并介绍相关的研究进展。
1. 组蛋白泛素化的作用组蛋白泛素化是指泛素蛋白质连接酶复合物（E3）在组蛋白上进行泛素修饰。
这种修饰通常发生在组蛋白H2A和H2B上的C 端赖氨酸上。
组蛋白泛素化在细胞内扮演着重要的角色，影响染色质的结构、功能和动态状态。
研究发现，组蛋白泛素化可以促进染色质复制、DNA损伤修复和转录调控等生物学过程。
组蛋白泛素化作用最初被发现是通过泛素连接酶复合物RNF8来调节DNA损伤响应。
它将组蛋白H2A和H2AX泛素化，以便于DNA损伤和修复信号的转录调控。
除此之外，在DNA损伤之后还有另外一种泛素连接酶复合物RNF168参与到DNA损伤响应中。
RNF168会在损伤位点周围的组蛋白H2A上进行泛素化修饰，并进一步定位和激活DNA损伤响应因子。
2. 组蛋白去泛素化的作用与组蛋白泛素化相对应，组蛋白去泛素化是移除蛋白质上泛素修饰的修饰方式。
组蛋白去泛素化酶（DUBs）可以通过水解泛素和靶蛋白的连接来调节蛋白质的泛素化状态。
研究表明，组蛋白去泛素化可以影响转录调控、DNA损伤修复和染色质结构等生物学过程。
有一类组蛋白去泛素化酶，被称为SAGA去泛素化模块（SGF11），可以移除组蛋白上的泛素修饰，从而调节转录后修饰事件。
研究表明，SGF11在神经发育和骨骼肌形成中具有重要的作用。
此外，RICTOR蛋白也具有去泛素化酶活性，它能够去除组蛋白上的泛素修饰，影响胚胎干细胞的自我更新和再生。
3. 组蛋白泛素化和去泛素化在疾病中的作用组蛋白泛素化和去泛素化对于人类疾病的发病机制也具有很大的影响。
组蛋白乙酰化_去乙酰化与基因表达调控
（ 人 类 包 括 (&)、 簇 、 %&’% 家 簇 *+,) - ’,()、 、 它们能利用 +56 *,.(+, 等 ） /01$ - 23(4 家簇， 水解产生的能量使染色质构型改变或核小体滑动7 “组蛋白尾巴” 另一类就是参与 修饰的酶类， 主要 是 使 组 蛋 白 乙 酰 化 - 去 乙 酰 化 的 酶 （.+58 和 .4+,8）7 .+58 使组蛋白尾巴乙酰化，形成“开 放” 的染色质结构， 便于转录进行； 相反， .4+,8 “封闭” 使组蛋白去乙酰后， 染色质形成 结构， 导致
" 组蛋白乙酰化 # 去乙酰化与基因表达 调控
人们很早就发现组蛋白乙酰化与基因活化有 关，而去乙酰化与基因沉默有关，但组蛋白乙酰 化 % 去乙酰化参与基因表达调控的机制至今仍不 清楚 * 目前认为组蛋白乙酰化 % 去乙酰化主要通 过以下几种方式影响基因的表达 * 一是组蛋白乙
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原核生物基因表达调控
20
同位素示踪实验
把大肠杆菌细胞放在加有放射性35S标记的氨基酸,但没 有半乳糖诱导物的培养基中繁殖几代然后再将这些带有 放射活性的细菌转移到不含35S、无放射性的培养基中 随着培养基中诱导物的加入, β-半乳糖苷酶便开始合成。 分离β-半乳糖苷酶, 发现这种酶无35S标记说明酶的合 成不是由前体转化而来的, 而是加入诱导物后新合成的。
• Jacob和Monod认为诱导酶（他们当时称为适应酶）
现象是个基因调控问题, 可以用实验方法进行研究, 因此
选为突破口, 终于通过大量实验及分析, 于1961年建立
了该操纵子的控制模型。
-
21
酶的诱导
-
22
• 酶的诱导现象是生物进化过程中出现的一种合理、 经济地利用有限资源的本能。
• 酶诱导已证明是低等生物的普遍现象。
倒位片段
鼠伤寒沙门菌鞭毛素基- 因的调节
H1鞭毛素
10
鼠伤寒沙门氏菌（S.typhimrium）的相转变（phase variation）
-
11
2.σ 因子对原核生物转录起始的调控
σ因子:原核生物RNA聚合酶的一个亚基，是转录起 始所必需的因子，主要影响RNA聚合酶对转录起始 位点的正确识别，这种σ因子称σ70,此外还有分子量 不同,功能不同的其他σ因子 。
ＰＯ
操纵子可视为原核生物的转录单位，它可以逐个
地从原核生物基因组中分离出来，对其结构功
能加以研究。
-
15
3.乳糖操纵子
1) 乳糖操纵子的结构
启动子 操纵基因
调节蛋白
（阻遏蛋白）
-
结构基因
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3个编码的结构基因
• Z编码β-半乳糖苷酶: 将乳糖水解成葡萄糖和半乳糖，还能 将乳糖转变为异构乳糖
基因表达调控模式及其相关机制研究展望
基因表达调控模式及其相关机制研究展望基因表达调控是维持生物体内复杂生命活动的重要基础。
随着科技的不断进步，对于基因表达调控模式及相关机制的研究也如火如荼地展开。
本文将从基因表达调控模式和相关机制两个方面进行展望。
一、基因表达调控模式展望1.转录后调控模式传统的基因表达调控研究主要关注转录过程，但是随着研究深入，研究者们逐渐发现，转录后的调控也起到了重要的作用。
而这种调控模式可能更加复杂和多样化。
未来的研究需要在基础研究和应用研究方面同时展开，关注转录后的RNA修饰，特别是N6-甲基腺嘌呤基于转录本的作用，对于疾病发生和发展的研究有很大的意义。
2.非编码RNA调控模式非编码RNA作为一种参与基因表达调控的重要方式已经逐渐被关注。
这种模式可以在转录，剪接和翻译等过程中发挥重要作用。
未来的研究需要进一步解析非编码RNA分子和它们调控基因表达的关系，尤其是调控机制及其作用的生物学过程。
3.蛋白后修饰调控模式蛋白后修饰作为调控蛋白活性的重要方式，因其在细胞过程中的重要作用而被广泛研究。
目前已知的蛋白后修饰模式包括磷酸化、甲基化、乙酰化、泛素化等，即便是这些模式的研究也有很大的发展空间。
未来的研究需要重点解析蛋白后修饰调控机制和模式的生物学过程。
二、相关机制研究展望1. 环境与基因表达环境对基因表达具有重要影响，这一关系已经得到许多研究的证实。
未来的研究应该更加深入地研究环境对基因表达的影响机制，如何通过基因表达来识别和适应环境的变化，这可以为环境污染、气候变化等重大问题的处理提供理论支持。
2. 多维度数据分析研究随着新一代全基因组测序技术和高通量数据分析技术的发展，越来越多的多维度数据在基因表达调控研究中得以应用。
未来研究需将多维度数据进行深度挖掘和分析，以实现精细化的调控和应用。
3. 基因表达调控与疾病许多疾病的发生和发展都与基因表达调控失调有关。
未来研究需要重点关注该领域，深入研究与疾病相关的基因表达差异和机制，探究治疗性干预的策略和方法。
去泛素化酶与伴侣分子互作的病理生理及研究进展
上世纪八十年代以来，泛素化和去泛素化修饰 作为蛋白翻译后修饰的主要方式引起了广泛关注， 有关蛋白泛素化修饰已有大量文献报道，去泛素化 修饰文献报道相对较少，已知执行去泛素化功能的 主要是去泛素化酶（ＤＵＢｓ），其家族中每一个成员均 有不同的表达活性和时空特异性，广泛参与机体的 去泛素化过程，包括泛素前体的切割、蛋白降解的逆 转、降解蛋白的泛素回收、非降解蛋白的泛素编辑、 游离泛素链的单泛素化等，进而调控细胞周期、内质 网错误折叠蛋白的降解、抑制蛋白泛素化、干细胞或 者祖细胞 的 分 化［１］、抗 病 毒 及 炎 症 反 应［２］、癌 症 产 生和自噬等生理病理过程，同时也参与调控 ＡＫＴ， ＳＴＡＴ，ｍＴＯＲ，Ｓｍａｄ，ｐ５３，ＮＦｋＢ，Ｗｎｔ，ＴＧＦβ等肿瘤 相关的信 号 通 路，与 肿 瘤 的 发 生 和 发 展 密 切 相 关。 伴侣分子在组蛋白的折叠、寡聚化、翻译后修饰、入 核、组装、稳 定 和 基 因 定 位 过 程 中 扮 演 着 重 要 的 角 色［３］。很多去泛素化酶，如 ＵＳＰ５２，ＵＳＰ２５，ＵＳＰ１９， ＵＣＨ３７都与伴侣分子相联系，以调节 ＤＮＡ的复制、 修复、翻 译、蛋 白 命 运 等，本 文 综 述 了 去 泛 素 化 酶 ＵＳＰ家族中与伴侣分子相关的三个成员的结构功能 及其研究进展。
科技部国家重点研发计划（２０１６ＹＦＡ０５０１８００）；国家自然科学基金 （８１４７０５２４；８１８７０２９７；８１４３００８５）；河南省教育 厅科技创新团队（１９ＩＲＴＳＴＨＮ００１）资助课题
△ 通讯作者 ｚｈａｏｗｅｎ１００＠１３９．ｃｏｍ
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生理科学进展 ２０１９年第 ５０卷第 ３期
生理科学进展 ２０１９年第 ５０卷第 ３期
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去泛素化酶与伴侣分子互作的 病理生理及 赵 文△
去泛素化酶在病毒感染中的调控作用
doi ：10．3969/j．issn．1000-484X．2019．06．022·专题综述·去泛素化酶在病毒感染中的调控作用①夏思墨刘翔杨正东徐胜（海军军医大学医学免疫学国家重点实验室，上海200433）中图分类号Ｒ392.12G353.11文献标志码A文章编号1000-484X （2019）06-0749-05①本文受国家基金委自然基金面上项目（81471569）和上海市启明星计划（2015QA1404700）资助。
作者简介：夏思墨，女，在读硕士，主要从事感染免疫研究，E-mail ：xi-asimo9188@foxmail．com 。
通讯作者及指导教师：徐胜，男，博士，副教授，硕士生导师，主要从事感染免疫及肿瘤免疫研究，E-mail ：x．xusheng@163．com 。
［摘要］机体的抗病毒免疫受到多种翻译后修饰的调控，去泛素化也广泛参与其中。
去泛素化酶在病毒感染的发生发展中的作用复杂，宿主自身去泛素酶可以调控机体抗病毒天然免疫，进而调控病毒增殖；相反，病毒编码的去泛素化酶能够抑制抗病毒免疫反应，促进病毒的复制。
此外，去泛素化酶还可以调控感染细胞死亡，进而影响病毒复制。
通过小分子抑制剂等对去泛素化酶进行干预，可增强宿主的抗病毒免疫力，在临床感染及肿瘤治疗中具有广泛的应用前景。
［关键词］去泛素化酶；病毒感染；抗病毒天然免疫反应Function of deubiquitinases in viral infectionXIA Si-Mo ，LIU Xiang ，YANG Zheng-Dong ，XU Sheng .National Key Laboratory of Medical Immunology ，Navy Medical University ，Shanghai 200433，China ［Abstract ］The anti-virus immunity is regulated by several post-translational modifications ，including deubiqutination．Accumulating evidences prove that deubiquitinases （DUBs ）affect the innate anti-viral immunity to modify virus replication.Viruses also utilize viral DUBs to inhibition of anti-viral innate immune responses and enhance viral replication.Host DUBs and viral DUBs remove ubiquitins from target proteins ，and thusly affect a great number of signaling pathways.Ｒecently ，deubiquitinase inhibitors are developed to interfere the function of DUBs ，and will contribute to the anti-virus therapy and tumor therapy as well.［Key words ］Deubiquitinases ；Viral infection ；Anti-viral innate immune responses病毒感染后，机体的抗病毒炎性信号通路在体内需受到精密调控，既不能太弱以致不能有效清除病原体，也不能过强以免造成免疫损伤。
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生物化学与生物物理进展 Prog. Biochem. Biophys.
2014; 41 (2)
1 去泛素化酶家族的基本特征
1．1 去泛素化酶的催化结构 从前所述的六大类去泛素化酶，最大的家族是
泛素链的组装根据赖氨酸位点和生理条件的不 同形式各异，有报道表明，无论在细胞内环境还是 胞外反应体系，泛素自身的每个赖氨酸位点都可以 发生泛素化[4]，其中对 K48 和 K63 位多聚泛素化的
研究最为广泛．通常进入蛋白酶体的泛素链为 K48 位支链形式，而 K63 位的直链泛素则介导细胞内 吞、DNA 损伤修复、蛋白激酶活化、细胞定位转 换、信号转导和压力应激反应 等 [5－7] 多种非蛋白降 解类功能．K29 位泛素链能同时参与蛋白酶体和溶 酶体降解途径[8]．K29 和 K33 位的混合泛素链参与 AMPK- 活化的相关激酶系统的调节[9]．此外，在生 物体内共同存在着多聚泛素化和单体泛素化，都可 以发挥重要的非蛋白降解类调节性生理功能．
Ｒｅｖｉｅｗｓ ａｎｄ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ 综述与专论
生物化学与生物物理进展 Progress in Biochemistry and Biophysics 2014, 41(2): 126~138
去泛素化酶与基因表达调控 *
陈雨晗 张令强 ** 贺福初
(军事医学科学院放射与辐射医学研究所，蛋白质组学国家重点实验室，北京 100850)
* 国家自然科学基金资助项目(31125010). ** 通讯联系人. Tel: 010-66931216, E-mail: zhanglq550@ 收稿日期：2013-06-19，接受日期：2013-07-30
2014; 41 (2)
陈雨晗, 等：去泛素化酶与基因表达调控
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去泛素化酶参与了以下六个方面的生命活动： a． 加 工 前 体 泛 素 为 成 熟 的 游 离 泛 素 ， 由 UBC、 UBB、UBA52 和 UBA40 等泛素基因编码的初级产 物，通常在 C 端含有延伸的肽段或者与核糖体耦 联，需要 DUB 的剪切功能．b．挽救蛋白质的降 解命运[11]，这一点体现了与泛素连接酶的拮抗性． c．去除非降解性泛素链信号[12]．d．防止泛素和泛 素 - 底物复合体被溶酶体途径和蛋白酶体途径降 解，维持体内泛素含量的相对稳定．e．促进从底 物上切除的泛素链解聚，使得再循环的泛素变成游 离的单体形式进入泛素库．f．有一些特殊的 DUB 可以将非降解型的直链泛素进行编辑转变为单泛 素，使得泛素介导的信号发生转换(图 2)．目前对 于去泛素化酶作用机理的研究远没有对泛素连接酶 的研究深入，已知 DUB 的生理功能主要包含四 大类：代谢与应激[13－14]、肿瘤与癌症 、 [15] 感染与免 疫 、 [16－18] 干细胞与发育调控 ． [19－20] 基因表达调控作 为分子遗传学的研究热点，充分渗透到上述四个研 究方向．基因表达的调控，主要包括组蛋白水平、 转录因子水平、染色质水平，涉及到基因的活化与 失活、细胞周期进程转换、DNA 损伤修复等多项 精细复杂的机制，并存在泛素化和去泛素化动态平 衡调控．本综述从去泛素化酶与染色质调控、去泛 素化酶与细胞周期调控、去泛素化酶与 DNA 损伤 修复三个方面系统总结去泛素化酶在基因表达调 控中的重要作用．
关键词 去泛素化酶，基因表达调控，染色质调节，细胞周期调节，DNA 损伤应激
学科分类号 Q5，Q71
DOI: 10.3724/SP.J.1206.2013.00124
泛素(ubiquitin)是一类在真核生物中普遍存在 且高度保守的小分子多肽，共 76 个氨基酸，全长 包含 7 个赖氨酸位点(K6、K11、K27、K29、K33、 K48、K63)和 1 个位于 C 端的甘氨酸位点．泛素以 单体和多聚体形式，经由酶促反应与底物蛋白结合 并发生共价修饰的过程称为泛素化 (ubiquitination)．泛素化的主要功能是参与底物蛋 白的降解和异常蛋白的清除．生物体内蛋白质的降 解共三条途径：蛋白酶体途径、溶酶体途径和自噬 体途径[1]，绝大多数的降解反应由泛素 - 蛋白酶体 系统(ubiquitin-proteasome system)介导．该系统主 要由泛素激活酶(ubiquitin-activating enzyme，E1)、 泛素结合酶(ubiquitin-conjugating enzyme，E2)和泛 素连接酶(ubiquitin-ligase，E3)组成．在 ATP 存在 的情况下，E1 活化泛素，于 E1 的活性半胱氨酸位 点和泛素的甘氨酸残基之间形成硫酯键，随后，泛 素被顺序转移至 E2、E3，最终，泛素被 E3 转移 到底物蛋白的赖氨酸残基上，被泛素标记的底物蛋 白进入蛋白酶体完成 ATP 依赖的水解反应[2－3]．
USP 家族成员的蛋白质含有三个结构域，就好 像手掌、大拇指和其他手指的关系一样，活性催化 中心位于手掌和大拇指的结构域，而食指结构域抓 住泛素末端甘氨酸基序位点．有意思的是 USP家族 的蛋白中有一些 USP 结构域 处 于 活 性 静 息 状 态 (apo-USP)， 但 是 当 泛 素 结 合 到 USP 结 构 域 时 ， USP 蛋白可以发挥催化活性，这就好比是活性和非 活性中心位点的动态平衡变化．比较典型的例子是 USP7，当泛素结合时，组氨酸侧链旁的半胱氨酸 由于占位效应被拉拢，然而 USP14 和 USP8 则需 要在不结合泛素的情况下发生催化反应[21－22]，后者 的泛素结合表面一旦占有泛素就会阻碍和屏蔽催化 活性位点．还有一类值得一提的 USP 是 CYLD， 它的独特之处在于其催化活性位点和泛素结合位点 始终保持着一致性[23]．
(Machado-Joseph disease related enzymes) 和 MCPIP 家 族 (monocyte chemotactic protein-induced protein) (图 1[10])．
Catatytic Zn finger DNA/RNA binding Ubiquitin-like DUSP UBA Other
去泛素化酶的存在使得泛素修饰的调节具有平 衡性．去泛素化是指泛素化的底物蛋白在去泛素化 酶(deubiquitylating enzymes，DUB)的作用下移除泛 素的反应过程．迄今为止，发现的去泛素化酶主要 有六大类：UBP/USP 家族(ubiquitin-specific processing proteases)、 UCH 家 族 (ubiquitin carboxy terminal hydrolases)、 JAMM 家 族 (Jad1/Pad/MPN domaincontaining metallo enzymes)、OTU 家族(Otu-domainubiquitin-aldehyde-binding protein)、 MJD 家 族
所有的 USP 结构域蛋白可能会由于插入大分 子多肽片段而改变泛素结合活性和催化活性，例如
CYLD 家族蛋白的 B-box 结构域、USP5 的 UBA 结构域等．还有一些蛋白含有 UBL 结构域，但功 能尚不知晓． 1．1．2 OTU 家 族 ．OTU 家 族 又 分 为 三 个 亚 类 ： Otubian(OTUB1，OTUB2)、A20-like-OTU 和 OTU. 该家族成员也采取类似 USP 家族成员的活性转换 方式：当泛素不结合时，处于活性抑制状态，而泛 素结合后，催化活性位点暴露，从而发生反应[24]． 1．1．3 UCH 家族．UCH 家族的结构是 DUB 家族 中最早被发现和报道的．在 apo 酶形式的泛素 C 端水解异肽酶 L3(UCHL3)中，存在着覆盖活性位 点的环状结构，而且这个精细的环状结构在结合底 物后，环状结构斜跨在泛素 C 端结构域，促使被 DUB 去泛素化的底物具有一定的空间位置选择性， 有效地阻止了复杂组成和折叠的泛素底物复合体． 同时，该复合体对于泛素链也有选择性，几乎观察 不到 UCHL1 和 UCHL3 介导的四聚及四聚以上水 平的泛素化[25]．因此，有一种说法是 UCH 类 DUB 仅仅参与小肽段的降解，例如由泛素蛋白酶体途径 和溶酶体途径产生的代谢肽段． 此 外 ， UCH 类 DUB 由于其结构上的特殊性，可以降解延伸形式 的泛素蛋白前体． 1．1．4 MJD 家 族 ． 该 家 族 研 究 最 广 泛 的 成 员 是 ATXN3，ATXN3 含有一个多聚谷氨酰胺链，神经 退行性疾病 MJD 正是由于该链的过度延伸所致． 最近研究人员解析了结合两个泛素的 ATXN3 的复 合体结构[26]，研究结果表明，两个泛素结合位点各 司其职，螺旋结构的“手臂”结构域调节活性位点 的进入，而第二个泛素结合位点则远离活性位点， 并且位于手臂结构的后端，因此，ATXN3 可能通 过与远端的泛素二聚体相互作用形成稳定的开放构 象，从而降解底物． 1．1．5 JAMM/MPN+金属蛋白酶家族．最近 JAMM/ MPN + 家 族 成 员 的 结 构 解 析 取 得 了 突 破 ： 对 STAMBPL1 和 K63 位二聚泛素链复合体的研究表 明，该家族蛋白质通常和两个锌离子耦联，其中的 一个锌离子通过活化水分子从而攻击异肽键，随后 氨基从带电的催化活性中间体释放，反应机理和胞 嘧啶脱氨酶类似．该结构是迄今为止唯一一个去泛 素化酶在活性位点结合泛素的复合结晶体[27]． 1．1．6 MCPIP 家族．该家族第一个被发现和报道 的成员— ——MCPIP1，在 N 端含有一个泛素关联结 构域，该结构域促进与泛素化底物的连接，但不影
Fig. 1 Categories of DUBs in human[10] 图 1 去泛素化酶的分类[10]
如图所示为人源 DUB 的分类，包括六大家族，分别用不同颜色标 注． 其中 DUB 不同亚家族的核心催化结构域用浅橙色表示，其余 的共有保守结构域也用相应的颜色注释． 线段的长短代表 DUB 的 氨基酸数目，每种颜色的扇形区在饼状图中的比例为不同亚家族的 DUB 占整个 DUB 数量的百分比．