抗肿瘤靶向药物概论--赵军(北京大学)

Herceptin(Trastuzumab，赫赛汀)

初次负荷剂量 ：建议初次负荷量为4 mg/kg，90 分钟内静脉输入。应观察病人是否出现发热，寒 战或其它输注相关症状。停止输注可控制这些症 状，待症状消失后可继续输注。
维持剂量 ：建议每周用量为2 mg/kg。如初次负 荷量可耐受，则此剂量可于30分钟内输完。 请勿静推或静脉冲入。
1.00 Survival distribution function
0.75
Tarceva (n=488) Median survival (months) 6.7 31 Placebo (n=243) 4.7 21
0.50
1-year survival (%)
Hazard ratio (HR)=0.73, p<0.001*
Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32
Tarceva与二线化疗相近
Outcome Tarceva1,2 (150mg/day)
8.9% 7.9 mo
Docetaxel3,4 (75mg/m2)
7.1–8.8% 5.3–9.1 mo 30–37% 5.7–7.9 mo 9.15 mo
抗肿瘤靶向药物概论
北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院 胸部肿瘤内科 赵军
肿瘤的主要治疗方式
手术 局部治疗切除已知肿瘤
放疗 局部杀灭快速分化的肿瘤细胞
靶向治疗 特异性抑制肿瘤生长关键途径
化疗细胞毒药物 杀灭迅速分化的肿瘤细胞
免疫治疗 激发机体特异性免疫应答
传统化疗的缺点

非特异性杀伤 耐药


疗效达到平台

曲妥珠单抗（Trastuzumab）是将人IgG1的稳定区和针对HER2受体 胞外区的鼠源单克隆抗体的抗原决定簇嵌合在一起的人源化单克隆抗 体 作用机制：与HER2受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍异源二 聚体形成，抑制信号传导系统的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖；在 人体内诱导针对肿瘤细胞的抗体介导的细胞毒效应。 适应症 ：适用于治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌 ：作为单一药物 治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌 ；与紫杉类药物合 用治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌。 赫赛汀单用有效率为11.6%~21%，与PDD、CTX及泰索帝等联合化 疗，有协同作用，与紫杉醇、阿霉素有相加作用。
乳腺癌
结直肠癌 胃癌 胰腺癌 卵巢癌 头颈癌
14 - 90%
45 - 80% 30 - 60% 30 - 50% 35 - 60% 70 – 90%
Iressa (ZD1839，Gefitinib)

口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮 抗剂
主要用于治疗非小细胞性肺癌(NSCLC)，对乳腺 癌、前列腺癌及头颈部肿瘤等均证实有效 常用剂量：250mg QD
0.25 Tarceva
Placebo 0 0 5 10 15 20 Survival time (months) 25 30
*HR and p (log-rank test) adjusted for stratification factors at randomisation and EGFR status

2002年9月，美国FDA批准其ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ为标准方案治疗 无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案 常用剂量：150mg QD


主要毒副作用为消化道反应和痤疮样皮疹
BR.21研究设计
既往经治疗的 NSCLC 按以下因素分层: 研究中心 一般状况评分 (0/1 vs 2/3) 既往化疗疗效 (CR/PR:SD:PD) 既往接受化疗的方案数 (1 vs 2) 既往使用含铂类药物方案 (是 vs 否)
CR = 完全有效; PR = 部分有效; SD = 疾病稳定; PD = 疾病进展
Shepherd FA, Jose Rodrigues Pereira, Tudor Ciuleanu, et al. N Engl J Med 2005; 353(2): 123-132
特罗凯® 150mg/d
随 机 分 组
31% 6.7 mo 9.42 mo
30% 8.3 mo 9.45 mo
1Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32; 2OSI and Roche data on file F, et al. J Clin Oncol 2000;18:2095–103; 4Fossella F, et al. J Clin Oncol 2000;18:2354–62; 5Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22:1589–97 *Results cannot be compared directly because of different patient populations 3Shepherd


Herceptin常见毒性

输液相关症状 ：第一次输注本药时，约40%患者会出现 通常包括寒战和/或发热等的症候群。这些症状一般为轻 或中度，很少需停用，可用解热镇痛药如对乙酰氨基酚或 抗组织胺药如苯海拉明治疗。 其它症状和/或体征包括：恶心，呕吐，疼痛，寒战，头 痛，眩晕，呼吸困难，低血压，皮疹和乏力。这些症状在 以后的输入本药过程中很少出现。 心脏毒性 ：临床实验中观察到本药治疗的患者中有心功 能不全的表现。 腹泻 ：单独使用本药治疗的患者中27%发生腹泻
常见不良反应－腹泻

多为大便变稀和次数增多, 多在服药后1周到1个 月出现


遵医嘱口服止泻药物
患者腹泻后，体力较差，应卧床休息，减少体力 损耗 多吃清淡流质或半流质食物，像米汤等 家属帮助患者保持内裤、床单和肛门清洁干燥

HER-2单抗 Herceptin(Trastuzumab，赫赛汀)



CD-20单抗 Rituximab(美罗华)
Rituximab(美罗华)
是一种针对CD20的人/鼠嵌合单抗， 近年来治疗低度恶性淋巴瘤的最重要进展 经中国食品药品监督管理局（SFDA）批准，美罗华可用于： ● 联合CHOP*方案8个疗程治疗侵袭性（弥漫大B细胞）淋巴瘤 ● 联合CVP**方案8个疗程一线治疗惰性（滤泡性）淋巴瘤 ● 治疗复发或化疗耐药的惰性B细胞性非霍奇金淋巴瘤
Pemetrexed5 (500mg/m2)
9.1% 4.6 mo
Response rate Median duration of response 1-year survival rate Median survival Median survival in PS0/1 pts with 1 prior regimen

多靶点激酶抑制剂：索拉非尼，舒尼替尼
小分子表皮生长因子（EGFR） 酪氨酸激酶抑制剂

吉非替尼
厄洛替尼
人类肿瘤的EGFR表达情况
肿瘤高EGFR表达 : 非小细胞肺癌 前列腺癌 40 - 80% 40 - 70%
高表达通常与以下有关: 浸润 转移 疾病晚期 预后差 对化疗放疗及内分泌治疗抗拒
*已据分层因素及EGFR情况校正(除研究中心外)
Shepherd FA, Jose Rodrigues Pereira, Tudor Ciuleanu, et al. N Engl J Med 2005; 353(2): 123-132
BR21:Improvement in overall survival with Tarceva
安慰剂 150mg/d
*2:1的比例分组
BR.21: 总生存期、无进展生存期及1年生存率
特罗凯®
(n=488) 2.2 6.7 31
对照组
(n=243) 1.8 4.7 22 HR* Log-rank p
无进展生存期 总生存期 (月) 1年生存率(%)
(月)
0.61 0.71
<0.0001 <0.0001
50%
25%
15.7%
10.1%
6.3%
5.0%
5.0%
6.9%
0%

大部分为CTC I-II级,不需处理 与研究药物相关或可能相关的CTC III-IV级不良事件共5例 未见发生明确的肺间质病变的病例
Guan et al, 2005
OSI-774 （Tarceva, erlotinib）
常见不良反应－皮疹

皮疹主要位于皮脂腺分布的部位即颜面部、躯干 上部，中位出现时间为 1 ～ 2 周，常在第 3-4 周达 到顶峰。
应避免抓挠 , 勿用碱性肥皂和粗毛巾擦洗，局部 禁涂刺激性药物


穿舒适、柔软的衣服，避免强烈阳光刺激皮肤 , 保持皮肤卫生 局部按医嘱给予止痒药膏

痤疮样皮疹
皮肤附属器官损害
EGFR单克隆抗体 cetuximab (Erbitux爱必妥)
cetuximab (Erbitux爱必妥)

人-鼠嵌合型 IgG1 抗体抗体 应用：头颈部肿瘤、结直肠癌以及 肺癌和乳腺癌等肿瘤的治疗 与化疗联合应用

作用机制

直接抗肿瘤作用：包括诱导凋亡、抑制受体的生 物功能、提高其他药物的细胞毒作用和抑制肿瘤 细胞生长和存活的重要蛋白质的表达。 间接作用：包括补体介导的细胞杀伤(CDC)和抗 体依赖的细胞杀伤(ADCC)效应。 抑制肿瘤血管生产发挥抗肿瘤作用
HER-2

HER2（c-erbB-2）受体是具有酪氨酸激酶活性的 跨膜蛋白。
约20%~30%的晚期乳腺癌的癌组织中有HER2受 体基因的过度表达。 HER2阳性乳腺癌患者无病生存率和总生存率下 降，同时，预示对某些化疗和内分泌治疗药物耐 药。