抗菌药物的药动学和药效学研究
抗菌药物药代动力学、药效学研究技术指导原则
抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则目录一、概述 (1)（一）抗菌药物作用特点及临床试验要求 (1)（二）抗菌药物PK/PD研究意义及分类 (1)（三）依据PK/PD研究确定给药方案的基本原则 (3)（四）抗菌药物PK/PD研究的特点 (4)（五）抗菌药物PK/PD研究策略 (4)（六）本指导原则的目的及应用范围 (5)二、非临床阶段的PK/PD研究 (6)（一）体外研究 (6)（二）体内研究 (10)（三）感染动物PK/PD研究 (12)三、临床阶段的PK/PD研究 (13)（一）PK研究 (13)（二）PD研究 (17)（三）临床PK/PD关系建立 (17)四、PK/PD研究的应用 (22)（一）PK/PD研究应用于研发决策 (22)（二）PK/PD研究应用于I期临床试验 (22)（三）PK/PD研究应用于探索性临床试验 (23)（四）PK/PD研究应用于确证性临床试验 (24)（五）上市后研究 (27)（六）PK/PD在制定细菌敏感性折点中的应用 (27)（七）PK/PD在制订β-内酰胺酶抑制剂合剂给药方案中的应用 (28)五、PK/PD研究注意事项 (30)（一）PK/PD研究局限性 (30)（二）PK/PD研究报告格式及要求 (34)六、名词解释 (36)附件：抗菌药物PK/PD研究流程 (40)抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则一、概述（一）抗菌药物作用特点及临床试验要求抗菌药物作用特点是杀灭或抑制入侵到机体内的外来病原菌而发挥药理效应，其疗效取决于抗菌药物、病原菌和机体三者相互作用的结果。
病原菌种类复杂，致病力不同并可能存在不同的耐药机制，是致病关键因素；机体自身免疫功能可防御病原菌入侵，其功能正常或缺陷与否可影响抗菌治疗的效果。
有效抗菌治疗方案需能够保证抗菌药物在机体的感染灶中达到足以杀灭或抑制病原菌的有效浓度并维持一定的时间，能够清除感染灶内的病原菌以实现治愈感染的目的，能够遏制细菌耐药性的产生，并能够同时尽可能降低抗菌药物对机体产生的不良反应。
抗菌药物的药动学和药效学参数在临床用药中的意义
抗菌药物的药动学和药效学参数在临床用药中的意义张秀杰【摘要】目的：探讨抗菌药物的药动学和药效学参数在临床用药中的意义。
方法对我院2013年2月～2015年5月收治的210例住院患者抗菌药物使用情况进行归纳分析。
结果抗菌药物的药动学、药效学参数与浓度、时间密切相关。
其中氨基苷类药物抗药性明显，长期服用容易增加耐药性。
此外A1组、B1组、A2组、B2组有效率分别为70.0%（21/30）、70.0%（21/30）、96.7%（29/30）、96.7%（29/30），观察组（A2组、B2组）总有效率高于对照组（P＜0.05）。
结论抗菌药物的药动学和药效学参数可为临床用药提供参考，提高用药科学性。
%ObjectiveTo study significance of pharmacokinetics and pharmacodynamic parameters of antimicrobial agents in clinical drug use.Methods The use of antimicrobial agents in 210 hospitalized patients admitted to our hospital from February 2013 to May 2015 were analyzed.ResultsThe pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters were closely related to the concentration and time.The amino glycosides drug resistance was obvious, long-term use easy to increase drug resistance.In addition,group A1,group B1,group A2 and group B2 of effective ratewere 70.0%(21/30),70.0%(21/30),96.7% (29/30),96.7% (29/30) respectively. The total effective rate of the observation group (A2 group,B2 group) was higher than that of the controlgroup(P<0.05).ConclusionAntibacterial drug pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters can provide a reference for clinicaluse,improve scientific medication.【期刊名称】《中国卫生标准管理》【年(卷),期】2016(007)022【总页数】3页(P94-96)【关键词】抗菌药物;药动学;药效学参数【作者】张秀杰【作者单位】珲春市中医医院药剂科，吉林珲春 133300【正文语种】中文【中图分类】R96随着青霉素等药物的发现和研究，以此为代表的抗菌药物在疾病治疗中发挥着重要的作用，科学合理的抗菌药物使用有助于避免患者发生感染，促进疾病快速恢复，但是当前抗菌药物滥用、乱用现象突出，导致患者对抗菌药物的耐药性不断提高，疗效也得到了限制［1-2］。
抗菌素-专业术语
血中 浓度
在允许范围内增加单次剂量： 相当于相对降低了MIC值
MIC
B
A 时间依赖型抗菌素
B’
A’ 时间
抗生素后效应
(Postantibiotic effect,PAE)
指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物浓度下降至低于MIC或清除后， 细菌的生长仍然受到 持续的抑制效应。
即细菌暴露于抗菌药物后，洗去抗菌药物后，数量增加十倍 （1log10单位）所需的时间与对照组的差值。
最小杀菌浓度（minimum bactericidal concentration,MBC）
指能使活细菌减少到起始数量的0.1%的药物最低浓度，常作为描 述药物抗菌活性的主要定量指标
MIC和MBC参数的不足，反应体外抗菌活性，不能真实反应体内 的时间过程
血药浓度与疗效及毒性关系
血 药 浓 度
PAE（抗生素后效应）
对革兰阳性细菌 大多数b-内酰胺类抗生素和许多其他抗生素均 具有约1〜2hr的PAE
对革兰阴性细菌 大多数b-内酰胺类抗生素的PAE可以忽略 氨基糖苷类和氟喹诺酮类抗生素具有≥2hr的PAE
PAE与细菌和药物种类的关系
当药物作用于敏感的革兰氏阳性球菌时，几乎所有抗菌 药物均产生PAE；
仅有部分抗菌素对革兰氏阴性杆菌产生PAE。
对于革兰氏阴性杆菌，氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素、 氯霉素以及利福平等可产生PAE；
β-内酰胺类中仅有碳青霉烯类对革兰氏阴性杆菌产生较
长的PAE。
抗生素后促白细胞效应（PALE）
是抗生素产生PAE效应公认的学说之一。PALE指细菌与高浓度抗生素 接触后，菌体发生变形，更容易被吞噬细胞识别与杀伤。吞噬细胞能 摄取高浓度阿奇霉素，并转运至感染部位，在感染靶组织释放药物， 从而产生了抗生素与吞噬细胞的协同杀菌作用，并极大提高了感染部 位的药物浓度。该效应也称“特洛伊木马现象”。
抗菌药物药代动力学药效学研究技术指导原则
附件抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则目录目录 (2)一、概述 (3)（一）抗菌药物作用特点及临床试验要求 (3)（二）抗菌药物PK/PD研究意义及分类 (3)（三）依据PK/PD研究确定给药方案的基本原则 (5)（四）抗菌药物PK/PD研究的特点 (6)（五）抗菌药物PK/PD研究策略 (6)（六）本指导原则的目的及应用范围 (8)二、非临床阶段的PK/PD研究 (8)（一）体外研究 (8)（二）体内研究 (12)（三）感染动物PK/PD研究 (14)三、临床阶段的PK/PD研究 (15)（一）PK研究 (15)（二）PD研究 (19)（三）临床PK/PD关系建立 (19)四、PK/PD研究的应用 (24)（一）PK/PD研究应用于研发决策 (24)（二）PK/PD研究应用于I期临床试验 (25)（三）PK/PD研究应用于探索性临床试验 (25)（四）PK/PD研究应用于确证性临床试验 (26)（五）上市后研究 (29)（六）PK/PD在制定细菌敏感性折点中的应用 (29)（七）PK/PD在制订β-内酰胺酶抑制剂合剂给药方案中的应用 (31)五、PK/PD研究注意事项 (33)（一）PK/PD研究局限性 (33)（二）PK/PD研究报告格式及要求 (37)六、名词解释 (39)七、参考文献 (42)附....................................................................................................... - 47 -抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则一、概述（一）抗菌药物作用特点及临床试验要求抗菌药物作用特点是杀灭或抑制入侵到机体内的外来病原菌而发挥药理效应，其疗效取决于抗菌药物、病原菌和机体三者相互作用的结果。
病原菌种类复杂，致病力不同并可能存在不同的耐药机制，是致病关键因素；机体自身免疫功能可防御病原菌入侵，其功能正常或缺陷与否可影响抗菌治疗的效果。
药动学与药效学理论的简介
5.351±0.533 1.084±0.177 65.18±4.96
6.12
—
20.73
12.1±4.1
1.3±0.71
—
9
喹诺酮类抗生素的给药方案
❖ PK/PD疗效预测指标 ▪ Cmax/MIC >8 ▪ AUC0-24/MIC
AUC0-24/MIC
革兰氏阴性菌 革兰氏阳性菌 ＞125～250 ＞30～175
不同给药间隔对不同细菌的T>MIC %
750mg/Q8h
1125mg/Q12h
71.6%
55%
60.5%
40.3%
52.7%
35.2%
2250mg/Qd
33.8% 20.1% 17.6%
17
头孢呋辛的给药方案
❖ 头孢呋辛的两种不同给药方案
以1500mg·d-1持续静脉滴注给药与750mg/Tid静脉注射相比，两种给药方案获 得的稳态血药浓度相似，总体治愈率相同，但日均费用有明显差异。 β-内酰胺类抗生素的持续静脉滴注更能体现用药的经济学原则。
5
依据PK/PD理论制定给药方案
浓度依赖性抗生素——氨基糖苷类给药方案的制定 合适的给药剂量 恰当的给药间隔 耳、肾毒性
6
庆大霉素的给药方案
❖ 一日一次大剂量给药
氨基糖苷类临床有效率由Cmax/MIC 决定，当Cmax/MIC>8～12时，临床 有效率>90%
❖ 间隔24h给药，减少细菌耐 药性
MIC(mg/L)
0.25 1 1
MPC(mg/L)
达稳后Cmax mg/L
达稳后Cmin mg/L
1
5.351±0.533 1.084±0.177
抗菌药物PKPD及给药方案优化
PK/PD 靶点受到挑战
肺炎链球菌对阿奇霉素等大环内酯类抗耐药率高达 70%～80%。循证医学证据显示临床疗效并无明显变 化，CAP和AECOPD等的临床治愈率均保持在90%。 如何理解大环内酯类抗菌药物逐年升高的耐药率与临 床疗效依然良好之间的矛盾？
Infect Med 1999;16:32-36
阿奇霉素 ＞100
肺
中耳渗液 皮肤
组织穿透性更高
0.31
0.15
＞100
＞300 35
Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50. Omnicef [package insert]. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2000.
78/67
79/71 67/46 75/68 68/53
87/78
88/83 86/54 84/81 81/74
82/67
84/72 79/43 65/52 56/29
49/39
50/42 47/25 59/52 53/43
％ ƒT>MIC (抑菌/杀菌靶值）厄他培南、亚胺培南: (≥20 % / ≥40%）；哌拉西林、替卡西林％ ƒT>MIC(≥30% / ≥50%）
时间依赖性 AUC24h/MIC （长PAE） 浓度依赖性 AUC24h/MIC （长PAE） Cmax/MIC
时间依赖性杀菌模式给药方案优化
（μg/mL）
400 100 25 6.25 1.56
1g,q8h
Serum Concentration
MIC
3g,q24h
0.39 0.1 0 4 8 1 2 1 6 Time 20 24 28 32
抗菌药物的药动学和药效学参数对临床用药的指导作用
国际医药卫生导报 ２００７年 第１３卷 第１０期（半月刊）药物与临床药动学（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ＰＫ）和药效学（Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ，ＰＤ）是药理学重要组成部分。
抗菌药物的药物代谢动力学亦称药动学，指用动力学（ｋｉｎｅｔｉｃｓ）的原理与数学模式，定量描述抗菌药物进入体内的吸收（Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）、分布（Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）、代谢（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）和排泄（Ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ） 过程中血药浓度随时间动态变化的规律 。
抗菌药物的效应动力学，简称药效学，是研究抗菌药物浓度和抗微生物效果之间的关系。
１ 常用的药动学和药效学参数１．１ 生物利用度（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）：系指药物吸收进入全身血循环的速度和程度。
１．２ 半减期（ｈａｌｆ－ｌｉｆｅ，Ｔ１／２）：即指血药浓度下降一半所需要的时间。
１．３ ＭＩＣ：（ｍｉｎｉｍｕｍ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）：最低抑菌浓度，抑制细菌生长的最低的抗菌药物浓度。
１．４ ＭＩＣ９０：能抑制９０％以上细菌生长的抗菌药物浓度。
１．５ ＡＵＣ：２４ｈ内稳态血药浓度时间曲线下的面积。
即２４ｈＡＵＣ或ＡＵＣ０－２４，或ＡＵＣ２４。
１．６ ＡＵＣ／ＭＩＣ：即２４ｈＡＵＣ和ＭＩＣ的比值。
１．７ Ｐｅａｋ或Ｃｍａｘ：血药峰浓度，给药后达到的最高血药浓度。
１．８ Ｐｅａｋ／ＭＩＣ（Ｃｍａｘ／ＭＩＣ）：抗菌药物峰浓度和ＭＩＣ的比值。
１．９ ＰＡＥ（ｐｏｓｔ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ）：抗生素后效应，即在去除抗菌药物后，细菌生长仍然被抑制的时间。
１．１０ ｓｕｂ ＭＩＣ ｅｆｆｅｃｔ：亚抑菌浓度作用，即在抗菌药物浓度小于ＭＩＣ时，抗菌药物对细菌的抑制作用。
２ 抗菌药物根据ＰＫ／ＰＤ分类抗菌药物可分为浓度依赖性抗菌药物和时间依赖抗菌药物。
２．１ 浓度依赖性抗菌药物的抗菌作用决定于药物的峰浓度，峰浓度和ＭＩＣ比值越大，抗菌作用越强，ＡＵＣ／ＭＩＣ和Ｃｍａｘ／ＭＩＣ是主要指标，该类抗菌药物主要是氟喹诺酮类和氨基糖苷类。
抗菌药物药效学与药动学参数解读
抗菌药物药效学与药动学参数解读抗菌药物是一类能够抑制或杀灭细菌的药物。
药效学和药动学是研究抗菌药物作用和药物在体内的行为的关键领域。
药效学研究药物对细菌的杀菌能力和抑菌效果，而药动学研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
药效学和药动学参数能够帮助我们评估抗菌药物的治疗效果和合理使用。
药效学参数包括最低抑菌浓度（MIC）、最小杀菌浓度（MBC）、抑菌比例（MIC_50/MIC_90）等。
MIC是指抑菌药物抑制细菌生长的最低浓度，常用于评估药物的抗菌效果。
MBC则是指抑菌药物杀灭细菌的最低浓度，能够评估药物的杀菌能力。
抑菌比例是指在一定的药物浓度下，对特定细菌菌株的抑菌效果的百分比。
药效学参数能够帮助我们了解药物抗菌活性的大小以及对不同细菌菌株的抑制和杀灭能力。
药动学参数包括最大药物浓度（C_max）、最低药物浓度（C_min）、药物半衰期（t_1/2）等。
C_max是指药物在给药后体内达到的最高浓度，而C_min则是指药物在给药后体内的最低浓度。
药物的C_max和C_min对于抗菌药物来说十分重要，因为这些参数与药物的疗效和安全性密切相关。
药物的半衰期是指药物在体内减少一半所需的时间，能够帮助我们确定药物的给药频率和剂量。
此外，还有一些与药物抗菌活性和体内行为相关的参数，如药物的生物利用度（bioavailability）、药物的分布容积（V_d）和清除率（clearance）等。
生物利用度是指药物从给药后到进入循环系统的比例，主要反映药物的吸收过程。
药物的分布容积是指药物在体内分布的情况，能够帮助我们判断药物在细胞内和细胞外的浓度差异。
药物的清除率是指单位时间内机体清除药物的能力，能够帮助我们确定药物的排泄速率和剂量调整。
综上所述，抗菌药物的药效学和药动学参数是评估药物治疗效果和合理使用的重要指标。
了解这些参数可以帮助临床医生和药师选择合适的抗菌药物，并确保药物在体内的浓度能够达到有效抑菌或杀菌水平，以提高抗菌治疗的成功率。
常用抗菌药物应用
30;只需一次/日给药&
氨基糖苷类的PD特性与给药方案
剂
血
感染
生
量 用
清
浓
部位
物 效
法
度
浓度
应
Pharmacokinetics 药代动力学
Pharmacodynamics 药效动力学
抗菌药物的药代动力学PK
1.吸收： 吸收半衰期T1/2α、生物利用度F、 达峰时间Tmax、 血药峰浓度Cmax等&
2.分布： 表观分布容积Vd、血浆蛋白结合率&
3.代谢： 肝微粒体细胞色素P-450酶系统是药物生物转 化的主要酶系&
研究表明;对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒 细胞减少伴发热等严重感染;峰值SBA应大于8;临床治 疗方有效&
FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、 尿液等体液杀菌效价;为控制局部感染设计给药方案的 参考依据&
•血药浓度-时间曲线下面积AUC •AUC/MIC=AUIC •抗菌素后效应post antibiotic effect;PAE •抗生素后促白细胞效应PALE
药物浓度低于MIC;达不到预期治疗效果;但 也不会选择出耐药菌株&
MSW越宽;细菌越容易出现耐药&故治疗窗 应高于MSW&
二、缩小或关闭MSW
对大多数药物来说;要获得血浆或组织液药 物浓度超过MPC是很困难的&但可通过下列措 施缩小或关闭MSW&
抗菌药物的药动学及药效学相关研究的临床意义
抗菌药物的药动学及药效学相关研究的临床意义通过对抗菌药物的药动学(PK)、药效学(PD)的相关研究,发现了抗菌药物不同的PK/PD特性;提出了预测抗菌药物疗效的重要PD参数为AUC0~24/MIC,cmax/MIC,t>MIC和抗生素后效应(PAE)等;而且对评价药物有效性,指导合理用药,提高药物疗效,避免产生耐药性都有指导性的作用。
因此,PK/PD 研究是抗菌药合理应用的基础,在研究、设计和制定抗菌药物治疗方案、制定敏感性临界值以及推荐用药指南等方面都具有重要价值抗菌药;药动学;药效学;参数;合理用药。
近年来抗菌药物的不合理使用导致抗菌药物的耐药已成为全球性的公害。
研究细菌的耐药性趋势、新的抗菌机制以及合理使用抗菌药物是保护人类生存的重要课题,也是全社会关注的问题。
过去,最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)常作为评估抗菌药物活性的指标,而未考虑到抗菌活性的时程因素。
自20世纪70年代后药学专家开始进行抗菌药物活性的时程研究包括杀菌率与增加药物浓度的相关性、抗生素后效应(PAE)等],随着药动学、药效学的研究深入,将药物浓度-时间曲线下面积(AUC0~24)/MIC、药物峰浓度(cmax)/MIC、时间、PAE等作为预测抗菌药物疗效的有意义的药效学参数。
PK/PD的研究不仅有利于早期化合物的筛选,而且对评价药物的有效性、推测最佳治疗剂量和用药间隔,使不良反应最小化,以及避免或减少药物耐药性都有指导性的作用。
因此研究是抗菌药物合理应用的基础,在设计抗菌药物治疗方案中具有重要价值。
根据PK/PD的特性,可将抗感染药物分成两大类:(1)时间依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物。
除此以外,还有一些抗菌药物的杀菌效果有时间依赖性,同时也具有一定的浓度依赖性。
本文通过国外对PK、PD的相关研究,对抗菌药物的PD分类、实用的PK/PD参数、PK/PD的临床意义等3方面作了阐述。
时间依赖性抗菌药物最早在20世纪70年代,日本的临床药学专家加藤博在一项头孢氨苄的体外抗菌实验中(图1)发现,影响头孢氨苄杀菌活性的主要因素是有效药物浓度作用于细菌的时间长短,而与浓度的增加关系不大。
抗菌药物的PKPD及临床应用.
浆膜腔和关节腔
抗菌药物全身用药后可 分布至因各此体除腔有和包关裹节性腔积中液，或 局脓部腔药壁物厚浓者度外可，达一血般药不浓需度要 的腔5内0%局~部1注00入%药。物。
胎儿循环
抗菌药物可穿过血-胎 屏障，自母体进入胎儿体 内。
抗菌药物血-胎盘屏障穿透性
婴儿/母体血药浓度比值 *100（%）
>50~100 30~50
抗菌药物的PK/PD &
临床应用
2016.8.4
陈萍萍
抗生素
RESISTANCE
PHARMACOKINETICS
细
菌
PHARMACODYNAMICS
AD INFECTION R
IMMUNITY
人体
抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌 是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要 依据。
有利于组织或感染病灶内细菌的清除
骨组织
克林霉素 林可霉素 磷霉素 利奈唑胺 氟喹诺酮类的大 多数品种
前列腺
氟喹诺酮类、红霉素、 SMZ、甲氧苄啶、四环素
脑脊液
脑脊液中药物浓度达到10倍MIC时 脑膜炎： 氯霉素、磺胺嘧啶、
异烟肼、氟胞嘧啶、 甲硝唑等。
笨唑西林、红霉素、 克林霉素、酮康唑、 两性霉素B等。
分布 药物从给药部位吸收入血，再由血液
循环运送到机体各组织、间质液或细胞液 中称为分布。
进入血液循环的药物迅速分布至组织和
除血以外的体液中，并到达感染部位。一般 而言，血供丰富药的物组的织Vd，>如1L肝/k、g 肾、肺组织 中的药物浓度较高，↓而在血供差的部位，如 脑、骨该、药前的列组腺织等浓组度↓织高中于浓血度药较浓低度。某些部 位存在生理屏在障体，内如分血布脑广屏泛障的存在使大多 数药物的脑脊液浓度↓偏低。
抗菌药物药效学与药动学参数解读
AUC / MIC
时间依赖性(长PAE)
‘Hours
一.时间依赖性抗菌药物
时间依赖性 抗菌药物
杀菌活性与同细菌接触 的持续时间成正比。 抗菌疗效取决于药物在 组织中的浓度维持在 MIC 以上的持续时间。
➢短PAE时间依赖性抗菌药物：青霉素类、
头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、 复方磺胺甲恶唑 、克林霉素类。
6 先静滴后口服同类抗生素，作序贯治疗。
二.浓度依赖性抗菌药物
浓度依赖性 抗菌药物
抗菌药物的杀菌活性与 其药物浓度 成正比。 药物的抗菌疗效取决于 其在组织中的分布浓度。
➢浓度依赖性抗菌药物： 氨基糖苷类、氟喹
诺酮类、甲硝唑、两性霉素 B 等。
➢药代动力学，药效动力学参数（PD／PK 参数）： AUC/MIC 和 Cmax/MIC。
该类抗生素对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与其作用时 间关系不密切。
此类药物在一定范围内可通过提高浓度来提高疗效，但超出一 定范围可增加对机体的毒性反应。
感谢您的聆听！
延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是药物浓度。
一.时间依赖性抗菌药物
无首次接触效应，当浓度低于
MIC 时不能抑制细菌生长，浓度
达到 MIC 时可有效地杀灭细菌。
1
2
主要特点
当 4×MIC 时，MIC 和 PAE
4
3
已达最大值，杀菌效应最大，再
继续增加浓度杀菌效应不再增加。
抗菌作用与药物浓度关系不 密切，而与抗茵药物浓度维持 在细菌MIC之上有关。
抗菌药物药效/药动学参数解读
前言
首次接触效应（FEE）
半衰期（t1/2）
兽用抗菌药物群体药动及药效学研究进展
１ 机体 对药物 的处置过程 。 即药物代谢动 力学过程
经过 多年 的研究 发 现 ， 体 对 药物 的处 置过 程 机 是一 个 复杂 多变 的过程 ， 个过 程 往往 受 到 多方 面 这 因 素的影 响 ， 如 动 物 的 年 龄 、 别 、 重 、 表 面 例 性 体 体 积、 遗传 、 境 、 理 或 病 理 、 史 等 Ｊ 环 生 病 。而 经 典
ｓ ｍｍａ ｚ ｄ ｉ ｈ ｓｐ ｐ ｒ Ｏｎ ｔｉ ａ ｉ ｔｗａ ｒ ｐ ｓ ｄ ｔ ａ ｈ ｎ ｅ ｒ ｔ ｎ ｍｏ ｅ ｆｐ ｐ ｌｔｏ ｈ ｒ ｅ ｋ ｎ ｔｅ ｕ ｉ ｒ ｅ ｎ ｔ ｉ ａ ｅ ． ｈ ｓ ｂ ｓｓ ｉ ｓ ｐ ｏ ｏ ｅ ｈ ｔｔ ｅ ｉ ｔｇ ａｉ ｄ ｌｏ ｏ ｕ ａｉ ｎ ｐ ａ ｍａ ｏ ｉ ｅｉｓ ｏ
Ａｂｔａ ｔ ｈ ｉ ｏｙ ａｄ ｃ ｒ ｎ ｔ ｕ ｆｐ ｐ ｌｔ ｎ ｐ ａｍ ｃｋｎ ｔ ｓ Ｐ Ｋ） ｎ ｈｒ ａ ｏｙ ａ ｉ ｅｅ ｓ ｃ ：Ｔ ｅ ｈｓ ｒ ｎ ｕｒ ｔｓ ｔｓｏ ｏ ｕａｉ ｈｒ ａｏ ｉｅｉ （ Ｐ ａ ｄ ｐ ａｍ ｃｄ ｎ ｍ ｃ ｗ ｒ ｒ ｔ ｅ ａ ｏ ｃ ｓ
的研 究 涉及 的影 响 因素更 多 ， 更为 复杂 。 也
利用药物代谢动力学的理论和研究成果设计抗
菌药 物临床给 药方案 ， 应从 以下几个方 面进行 考虑 。
的药动学实验是在条件一致 的一组健康或疾病动 物（ 中家 畜 ６～ ８头 ） 内进 行 的 ， 然很 难 满 足 临 体 显 床 上复杂 多 变 的个 体 化 给 药 要 求 。如 果 不 考 虑 那 些影 响药 物代 谢动 力学 特 征 的因 素 ， 按 照 经典 的 仅 药动 学结 果进 行给 药方 案 的设 计 ， 就有 可 能 导致 治 疗 失败 、 性增 加或 意外 残 留。 因此 ，０世 纪 ８ 毒 ２ Ｏ年 代初 ， 总结 以往 药 动 学研 究 经 验 的基 础 上 ， 种 在 一 新 型 药 动 学 研 究 方 法 ， 群 体 药 动 学 （ ｏｕａ ｏ 即 ｐ ｐ ｌｔ ｎ ｉ ｐａｍ ｃｋｎｔｓＰ Ｋ） 运而 生 Ｉ 。该 方 法是 将 ｈｒａｏｉｅｉ ，Ｐ 应 ｃ ４ 经典的药动学模型与群体统计学模型相结合 ， 定量 地考 察影 响病 患群体 中药物 浓 度 的 因素 ， 并研 究 给 予标准剂量方案时药动学特征个体 间的变异性 ， 使ｉ ｉｔｃ ； Ｋ／Ｐ ｅｅ ａ ｙ ａ ｔｂ ｏｉ ｓ ＰＰ ｉ ＰＤ
药动学-药效学结合模型及其在兽用抗菌药物中的应用
药动学-药效学结合模型及其在兽用抗菌药物中的应用摘要:药动学-药效学(PK-PD)结合模型,综合研究体内药物浓度的动态过程与其药效消长之间关系,被广泛用于优化抗菌药物的给药方案｡简要介绍了抗菌药物PK-PD模型的基本概念､研究方法等,综述了氟喹诺酮类､β-内酰胺类及其他抗菌药的PK-PD结合模型研究应用进展,以期为兽用抗菌药物的研究开发及临床合理应用提供帮助｡关键词:药动学-药效学结合模型;突变选择窗;氟喹诺酮类药物;β-内酰胺类抗生素Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Models and Its Applications in Veterinary Antimicrobial DrugsAbstract: Pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK-PD) model, which was capable to research the relationship between the dynamic change of drug concentration in body and the growth-and-decline law of its efficacy integratedly,was widely used to optimize dosage regimens of antibacterial. In this paper, the concepts and research methods of PK-PD model in antibacterial were introduced. In order to provide some assistance for the research and development of veterinary antibacterial and its clinical application, the progress of PK-PD model in fluoroquinolones, β-lactam antibiotics and other antibacterial were summarized in this review.Key words: pharmacokinetic-pharmacodynamic models; mutant selection window; fluoroquinolones; β-lactam antibiotics药效学(Pharmacodynamics,PD)和药动学(Pharmacokinetics,PK)是在体内同步进行着的两个密切相关的动力学过程｡但在相当长的一段时间内对PK与PD多是分割看待,两者之间的内在联系被忽视,使得PK和PD的研究存在一定的局限性｡随着对PK和PD研究地不断深入,人们逐渐认识到这一问题,进而提出了药动学-药效学(PK-PD)结合模型,综合研究药物在体内的动态变化过程与其药效消长之间的关系,它借助数学方法定量表述浓度(或剂量)､时间和效应三者之间的内在关系,有助于更为全面和准确地了解药物的效应随剂量(或浓度)及时间而变化的规律,对药物的研究开发[1,2]及合理使用[3,4],特别是抗菌药物的应用及降低耐药性产生与传播,具有普遍的指导意义｡使用PK-PD结合模型优化兽用抗菌药物的给药方案,可以有效避免抗菌药物在兽医临床使用过程中过量或剂量不足的现象｡本文就PK-PD结合模型及其在兽用抗菌药物领域的研究进行了介绍｡1抗菌药物PK-PD模型的基本概念1.1浓度依赖性药物和时间依赖性药物根据PK与PD的相关性,可以将抗菌药物分为如下3类(表1[5],图1[6])｡①浓度依赖性药物,其特点是药物的抗菌活性表现为浓度依赖性,浓度越高,抗菌活性越强｡药物的杀菌作用取决于峰浓度(Maximum concentration of drug in plasma,Cmax),而与作用时间关系不密切,氨基糖苷类､氟喹诺酮类以及具有抗厌氧菌活性的甲硝唑等,均属于这一类药物｡用于评价其杀菌作用的PK-PD参数主要有Cmax与最小抑菌浓度(Minimum inhibitory concentration,MIC)的比值Cmax / MIC,血药浓度-时间曲线下的面积(Area under curve,AUC)与MIC的比值AUC/MIC,即AUIC｡②时间依赖性药物,其特点是抗菌活性与药物同细菌接触的时间密切相关,而与Cmax关系较小｡其代表药物有大多数的β-内酰胺类､大环内酯类､林可霉素､万古霉素等｡评价该类药物杀菌作用的PK-PD参数主要有血药浓度大于MIC的时间(T>MIC)和MIC值以上的AUC部分(AUC>MIC)｡③浓度-时间依赖性药物[7],在治疗一些特殊病原菌的感染中(如耐药菌､厌氧菌等),以及由于治疗维持时间和治疗终点判断的不同,一些抗菌药物会同时表现出浓度依赖和时间依赖的属性｡1.2PK-PD与细菌耐药研究发现[8,9],抗菌药物存在一个可以对耐药突变菌株选择性放大的浓度窗,即突变选择窗(Mutant selection window,MSW),窗的上界为防突变浓度(Mutant prevention concentration,MPC),即可抑制突变耐药细菌生长的抗菌药物浓度,下界为细菌的MIC,如图2[5]｡如果药物浓度高于MPC,不仅可以使治疗成功,且不会出现耐药突变;药物浓度低于MIC,则不能达到预期的临床效果,但也不会导致细菌的耐药突变;如果药物浓度介于MPC和MIC之间,即处于MSW中,优势的敏感菌株被消灭,但不能抑制耐药突变菌生长,临床治疗可能会取得短暂效果,但耐药菌也出现繁殖｡一些新型氟喹诺酮类药物对于肺炎链球菌MPC和MIC十分接近或相等,即MSW很窄,其临床效果就明显优于一些以往的氟喹诺酮类药物｡所以,关闭或消除这个窗口对抑制细菌的耐药性的产生具有重要意义｡从临床抗菌药物使用上看,要尽量减少药物在这一窗口的停留时间,除选择更理想药物､调整剂量方案外,联合用药也可能是一种途径[10,11]｡从图2中可以看出,突变选择窗的大小与药物的PK､PD特性有关,如图中实线和虚线所示｡1.3PK-PD模型理论的研究方法目前,研究PK-PD结合模型理论的方法主要有体外模型､动物感染模型和间接体内法等｡体外模型研究常采用体外房室模型法,模型装置包括1个无菌容器,内有适量培养基,外接3个通道｡从一个通道给予药物和细菌悬液,一个通道由泵与新鲜培养基连接,并以一定速率流入模型内,由另一通道以同样速率将液体泵出,进入废液瓶｡模型内可均匀搅拌,有恒温装置｡通过调节泵流速,模拟药物在体内的Cmax､tmax､t1/2β,定时从模型内取出液体,进行药物浓度和细菌数量测定｡动物感染模型是先制作动物疾病模型,然后使用不同的给药剂量和给药间隔进行治疗,不同时间剖杀动物,对感染部位进行细菌计数,将PK､PD参数同时进行考虑得到合理的PK-PD参数｡尽管使用这些模型研究药效比体外模型更接近临床实际,但是这些研究的大部分都不能准确获得抗菌药物在感染部位的浓度和细菌的生长曲线｡间接体内法(ex vivo)不同于体外(in vitro)研究,多在动物皮下埋植组织笼,获得组织渗出液;通过向组织笼内注射角叉菜胶､脂多糖等制造感染模型,获得病理组织渗出液｡在动物给药后,定时从组织笼中抽取组织液,进行药物浓度和ex vivo杀菌活力测定,然后将PK-PD参数与ex vivo杀菌活力相关联,通过PK-PD模型分析确定PK-PD参数临界点的值,以此预测给药剂量｡间接体内法实现了抗菌药物PK 和PD研究的同步,可作为一种新的确定给药剂量的方法｡2兽用抗菌药物PK-PD模型研究概况目前,在兽医学领域,抗菌药PK-PD结合模型研究集中在氟喹诺酮类和β-内酰胺类,其他种类抗菌药的相关研究较少｡2.1氟喹诺酮类药物研究表明AUC/MIC是预测氟喹诺酮类疗效的最佳PK-PD参数｡Scaglione[12]在小鼠中性粒细胞减少的肺炎模型中进行了左氧氟沙星和环丙沙星3种不同给药方案的对比试验,其目的是在增加AUC/MIC的同时而不改变Cmax/MIC,反之亦然｡结果表明,AUC/MIC与菌落形成单位(CFU)之间的关系稍微优于Cmax/MIC 和CFU之间的关系,而T>MIC和疗效之间则没有明确的相关性(R2<0.1)｡Sarasola[13]以人工感染溶血性巴氏杆菌的方法,造小牛肺炎模型后,分别单剂量快速静注和36 h内滴注0.738 mg/kg的单诺沙星｡支气管分泌物细菌计数表明,单剂量快速静注的疗效优于静脉滴注(P<0.05),且前者的直肠温度低于后者｡结果表明单诺沙星在治疗由溶血性巴氏杆菌引起的呼吸道疾病时,具有浓度依赖的抗菌活性,兽医临床实践中推荐使用单剂量快速静注的给药方法｡在传统的PK/PD研究中,Cmax/MIC､AUC/MIC和T>MIC更多地用于预测临床疗效,并没有考虑到限制耐药突变株的选择｡自引入MSW和MPC概念后,学者们也将与MPC和MSW相关的一些新的PK-PD参数与耐药性的关系做了研究,试图找出预防耐药发生的PK-PD参数｡对于氟喹诺酮类药物,当AUC/MIC≥100和/或Cmax/MIC>8时可获得良好的临床疗效｡但这些传统PK-PD参数并没有考虑到限制细菌耐药突变体的选择,虽然有些病人/患病动物临床症状改善或消失,但体内却出现了耐药突变体,为耐药菌株的产生与传播奠定了基础｡而近年来提出的新PK-PD参数,MPC和MSW,在着眼于控制感染的同时,也考虑到药物限制耐药突变体选择的能力｡崔俊昌[14]建立了兔组织笼金黄色葡萄球菌感染模型,给予不同剂量的左氧氟沙星以灌胃治疗｡抽取组织笼内组织液进行PK测定,计算PK-PD参数,同时监测组织笼内细菌药物敏感性变化｡结果表明,PK/PD参数AUC/MIC､AUC/MPC､Cmax/MIC､Cmax/MPC､T>MPC和Tmsw与耐药发生相关,T>MIC与耐药的发生无相关性｡当AUC/MIC在20~150时,容易发生耐药;保持药物AUC/MPC>25可以限制耐药发生｡体内MSW的上､下限分别为AUC/MPC 25和AUC/MIC 20｡从而认为AUC/MPC､Cmax/MPC和T>MPC可能是预测耐药发生的独立参数｡2.2β-内酰胺类抗生素杨东[15]以体外一室模型的方法,研究了阿莫西林对金黄色葡萄球菌的PK-PD 关系｡结果表明,T>MIC是反映阿莫西林对金黄色葡菌球菌疗效的关键指标,当其浓度超过MIC时,初始浓度在0.4~3.2 μg/mL的范围内对杀灭金黄色葡菌球菌的药效没有影响;而Cmax/MIC不是影响阿莫西林对金黄色葡菌球菌药效的关键指标,疗效维持的时间主要和T>MIC有关｡时间依赖性抗菌药物的杀菌效应取决于血药浓度高于MIC的时间｡当然并不需要抗菌药物血药浓度在24 h内均高于MIC,只要血药浓度高于MIC的时间超过给药间隔一定比例的临界值,就能够获得可靠的临床疗效｡一般情况下,实现抑菌或杀菌效应,抗菌药物血药浓度高于MIC时间百分数临界值为40%,40%~50%可达到满意的杀菌效果;但当抗菌药物的血药浓度高于MIC的时间约60%时,再延长药物浓度高于MIC的时间并不能相应增加杀菌率｡但是也有研究表明,由于试验所用菌株的差异,以及治疗维持时间和治疗终点判断的不同等,Cmax/MIC和AUC/MIC也可能成为反映β-内酰胺类抗生素疗效的最为相关的PK-PD参数｡Gustafsson[16]通过建立体外PK模型,研究了头孢噻肟和阿莫西林对化脓性链球菌和大肠杆菌的PK-PD关系｡模型中药物的消除率不同,使24 h内T>MIC处于给药间隔的20%~100%范围内,同时保持AUC和/或Cmax(即体外PK模型中的药物初始浓度)不变｡受试菌株24 h内最大抗菌效应(maximal antimicrobial effect,Emax)出现在T>MIC分别为给药间隔50%和80%的时候｡对青霉素敏感的肺炎双球菌(MIC,0.03 mg/L)和对青霉素中度敏感的菌株(MIC,0.25 mg/L),阿莫西林在T>MIC为给药间隔50%时表现出最大抗菌活性｡对于MIC为2 mg/L的菌株,需要增加Cmax方可以达到Emax｡在Cmax是10倍MIC的条件下,T>MIC为给药间隔60%时获得Emax,提示除T>MIC之外,Cmax也是反映中度耐青霉素的肺炎双球菌抗菌疗效的重要参数｡对于MIC为 4 mg/L的菌株,尽管初始浓度(Cmax)10倍于MIC,但是使细菌计数从-0.4变化到-3.6 lgCFU/mL则需要T>MIC 为给药间隔的100%｡Bakker-Woudenberg[17]以人工感染肺炎克雷伯菌的方法建立小鼠肺部感染模型,研究了头孢他啶对其治疗效果相关的PK-PD参数｡结果表明,在治疗维持期为48 h的试验组中,T>MIC与感染小鼠的肺部细菌计数最为相关,当T>MIC为给药间隔的60%~70%时达到Emax;然而在治疗维持期为18 d的试验组中,以动物的存活率代替细菌计数作为治疗终点,AUC/MIC则成为与疗效最为相关的PK-PD参数,小鼠的存活率为50%时对于注射频率为6､12､24 h的各试验组的AUC/MIC分别为18.0､20.2和27.9,当AUC/MIC>100时存活率为100%｡因而推断,与治疗效果最相关的PK-PD参数取决于治疗维持期的长短和/或治疗结果的判断｡2.3其他抗菌药物Marina[18]研究发现,在考虑到氨基糖苷类药物的PK-PD参数后,阿米卡星日剂量单次给药的方案要明显优于日剂量两次给药的方案｡氨基糖苷类药物日剂量单次给药可降低适应性耐药和耳､肾毒性的发生率,同时可获得较高的Cmax/MIC,取得更好的临床和细菌学疗效｡杨雨辉[19]采用体内药动学和体外药效学联合的方法,研究氟苯尼考在猪半体内抗大肠杆菌的活性｡由于大肠杆菌对氟苯尼考的敏感性较差和氟苯尼考肌注药动学特征的限制,应用氟苯尼考,按照常规方案治疗猪大肠杆菌病,可能导致治疗失败｡Renard[20]以PK-PD模型预测螺旋霉素对金黄色葡萄球菌所致乳房炎的体内和体外疗效｡推荐对于金黄色葡萄球菌引起的乳房炎,螺旋霉素的最佳治疗方案为每日20 000 IU/kg,连用3 d｡3结语抗菌药物PK-PD结合模型综合考虑了机体､病原体和药物之间的关系,在科研开发中可使抗菌药物及其制剂的开发更为科学合理;应用于兽医临床实践,能够优化给药剂量､给药间隔等,减少药物毒副反应的发生率,有效降低耐药风险,降低动物性食品中药物残留等｡然而对于兽医临床这方面的研究在国内外也才处于起步阶段,且相关研究主要集中在氟喹诺酮类药物和β-内酰胺类抗生素,其他抗菌药的相关报道则较少｡因此,可以预见应用PK-PD结合模型的研究方法,确定畜禽抗菌药物最佳给药方案,将成为兽医临床用药研究的热点｡参考文献:[1] 柳晓泉,陈渊成,郝琨,等.药动学-药效学结合模型的研究进展及在新药研发中的应用[J].中国药科大学学报,2007,38(6):481-488.[2] 史军.药物动力学和药效动力学在抗菌药物新药开发和临床治疗上的应用[J].中国临床药理学与治疗学,2007,12(2):121-133.[3] TOUTAIN P L, LEES P.Integration and modelling of pharmacokinetic and pharmacodynamic data to optimize dosage regimens in veterinary medicine[J].J 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抗菌药的药动学与临床疗效
社区用药指导中国社区医师 医学专业2010年第30期(第12卷总第255期)27抗菌药的药动学与临床疗效李淑英1 刘会平2136200吉林省辽源市妇婴医院1136200吉林省辽源市中心医院2关键词 药物 药动学 药效学 抗菌药后效应do:i 10.3969/.j issn .1007-614x .2010.30.024药动学的发展已成为药效学、毒理学、生物药剂学、临床药学的重要基础,现将近年来的研究与实践简述如下。
药动学与药效学的关系药效动力学,简称药效学。
它是研究药物的作用和作用机制的学科。
药代动力学,简称药动学。
它的任务是研究药物在机体的吸收、分布、代谢和排泄的时间过程,以及这种时间过程同药理作用强度的关系。
并可用电子技术,借数学方程式定量地描述各过程的动态变化。
临床药物动力学,简称临床药动学。
它是应用血药浓度数据、药动学原则和药效标准,使个体病人用药合理化(有效、安全、经济、方便)。
它们之间的关系是:学科有独立性,知识技术有互相渗透性,表现既有区别又有密切的联系。
药动学与药效学综合研究概况开展血清杀菌活性(SBA )监测:SB A 实验,是一个能较恰当地估计抗菌药物治疗作用的合理方法,它反映了药效学与药动学特点的综合指标。
该方法在国外已作为监测抗菌药物疗效的手段,而应用于细菌性心内膜炎、骨髓炎、败血症等严重全身性感染疾病的治疗。
假设空血清不影响抗菌药物的活性,则SBA =C /M BC (C :血清抗菌药物浓度;M BC :最低杀菌浓度)。
这个关系已为实验所证实[1]。
抗菌药的后效应(PAE):PAE 是指细菌短暂接触抗生素,当药物浓度消失后,细菌生长仍然在一段时间内持续被抑制的现象(效应)。
PAE 的理论提供了抗生素药物与细菌间的相互关系与重要信息,这是药敏试验与药动学研究所无法提供的。
随着研究的深入,目前PAE 已成为评审新抗菌药的药效学指标。
几乎所有抗菌药和细菌的种类不同而异,且与药物浓度及接触时间呈明显的依赖关系,即药物浓度越高,接触时间越长,其PAE 越长,但亦有极限值。
抗菌药物的药动学和药效学参数对临床用药的意义
抗菌药物的药动学和药效学参数对临床用药的意义李晓琳【摘要】目的：探讨抗菌药物药动学/药效学（ PK/PD）参数的应用及其对临床用药的指导意义。
方法120例择期行Ⅰ、Ⅱ类手术患者随机分为研究A组、研究B组、对照A组和对照B组，每组30例，研究A组和对照A组术后给予氨基糖苷类抗菌药预防感染，但用法与用量不同，研究B组与对照B组术后给予克林霉素类抗菌药预防感染，但切口细菌学检测时间不同。
分别比较研究A组与对照A 组患者切口感染及愈合时间，比较研究B组与对照B组患者切口细菌检测阳性情况。
结果研究A组患者临床感染率明显低于对照A组（ P ＜0哪．05），切口平均愈合时间明显短于对照A组（ P ＜0．01）。
研究B组未检测出阳性病例，对照B组检测有5例患者切口可测得细菌阳性，研究B组患者阳性检测出率明显低于对照B组（ P ＜0．05）。
结论 PK/PD对于临床高效和准确应用抗菌药具有积极的指导意义，对浓度依赖性抗菌药应一次给足剂量，对时间依赖性抗菌药应在给予适当剂量的基础上耐心观察效果，避免因短时间内未见效就立刻更换用药。
【期刊名称】《河北医药》【年(卷),期】2014(000)007【总页数】2页(P1079-1080)【关键词】抗菌药物;药动学;药效学;指导意义【作者】李晓琳【作者单位】300162 天津市，武警后勤学院附属医院药剂科【正文语种】中文【中图分类】R916.693药动学(PK)与药效学(PD)属于药理学科的两个重要组成部分，随着二者相关研究的不断深入，针对于抗菌药的PK/PD也取得了一定成果[1]。
抗菌药物的临床应用具有重要意义，但由于滥用或应用不当易造成抗菌药物的耐药性增高，影响疗效也给相关疾病带来了更大的危险性[2]。
因而，参照PK/PD的科学结论更加合理的应用抗菌药物于临床十分重要，有助于提高抗菌药的用药效果，为临床提供有价值的用药建议。
本文以我院手术患者为研究对象，旨在探讨抗菌药物PK/PD参数的应用及其对临床用药的指导意义。
抗菌药物PKPD和TDM
改变给药方法, 有助于克服细菌耐药限制
氟喹诺酮类 PK/PD特性与给药方案制 定与优化
左氧氟沙星的临床疗效与PK/PD指数
120 100 患 80 者 数 60
临床疗效
有效 无效
40
20
0 无效率
AUC/MIC＜25 Cmax/MIC＜3
43％
AUC/MIC 25～100 Cmax/MIC 3～12
11.5％
氟 喹 诺 酮 类 药 物
AUC/MIC＞100 Cmax/MIC＞12
1％
Preston SL et al ： JAMA 279, 125-129, 1998
左氧氟沙星不同给药方案的PK/PD研究
中国健康志愿者中药代动力学结合药效学研究结果
突变选择窗( MSW)
定义: 对受试菌的MIC和MPC间浓度范围。 一般认为细菌接受突变选择窗的抗菌药物浓度，可以增加耐药突变
株的选择性 突变选择窗内出现突变株的可疗药物浓度>MPC时可限制突变耐药株产生，临床疗效好。血药
浓度在突变选择窗范围内时，敏感菌株已受到抑制，只有突变耐药 株仍可生长繁殖，此时临床可能有效，但突变耐药株容易繁殖 单位: Concentration (mg/L)
Concentration AUC:MIC
MIC
0 Time (hours)
MIC (mg/L, g/mL) : NCCLS或BSAC MIC结果在培养后 18～24 h 读取 AUC (mg.h/L, g.h/mL) :根据梯形法或剂量、清除率和生物利用度
计算 多剂稳态时0-24h的AUC(AUC 0-24h) 单剂时0-∞的AUC (AUC 0-∞) fAUC:游离部分药物（同类药物比较） AUC/MIC 无单位
药物动力学(PK)与药效动力学
耐药性
改进治疗方案
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8
药效学、药动学与疗效的关系
药代动力学PK关心的是抗生素在体内浓度的时程，
而药效动力学PD关心的是药物的浓度与抗菌活性间的关
系
抗生素给药方案传统的方法只是通过测定PK参数确
定
近年来，由于耐药，以防止耐药性的产生十
某一给药剂量的时间效应过程pkpd是综合研究体内药物的动力学过程与药效量化指标的动力学过程pdpk结合模型的本质是研究一种药量与效应之间的转换的过程药效学药动学与疗效的关系药代动力学pk关心的是抗生素在体内浓度的时程而药效动力学pd关心的是药物的浓度与抗菌活性间的关系抗生素给药方案传统的方法只是通过测定pk参数确定????近年来由于耐药菌株不断增加pd变得更为重要因为pd参数对给药方案的制订以防止耐药性的产生十分重要????pd最主要测定抗生素活性的参数是mic????mic是体外抑菌的活性????虽然mic是抗生素作用强度最好的指标但不能反映这种活性与时间的关系????pk可定量血药浓度与时间的关系有三个参数
间和浓度而变化的动力学过程
（与前者相比更具有临床意义）
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在相当长的一段时间内对两者的研究是分别
进行的，两者之间的内在联系被忽视，使得PK和
PD的研究存在一定的局限性。
一方面，只有了解了药物的浓度与效应之间
的关系，PK研究才有意义；
另一方面，PD研究没有考虑到药物在体内的
动态变化对其药效强度和药效持续时间的影响，
因而其得到的信息也是不完整的。
现存的问题！
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PK-PD结合模型
PK: 机体对药物的作用
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500mg 44
1
7~14d
44
2~4
11~22
750mg 103
1
103
2~4 25.6~51.5
5d
赵旭，吴菊芳，任振义，等．左氧氟沙星750 mg注射液5日短程疗法治疗社区获得性肺
炎的多中心临床研究[J]．中国感染与化疗杂志，2014，10(4)：248—257．
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抗菌药
左氧氟沙 星
左氧氟沙 星
思考？ 哌拉西林钠他唑巴坦钠注射液小剂量持续静脉泵入给药方案 的可行性？
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PK/PD研究的意义
新药用药方案的拟定 确定给药方案、推测最佳治疗剂量和用药
间隔 不良反应最小化 避免或减少细菌耐药性
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时间依赖性抗菌作用（T>MIC）
100
80
60
40
PSSP
PISP-PRSP
20
H. influenzae
Cmax 剂量规程 （mg/L）
CS肺炎球菌
CR肺炎球菌
MIC (ug/ml) Cmax/MIC MIC(ug/ml) Cmax/MIC
500mg
5.7
1
5.7
2~4 1.4~2.8
7~14d
750mg
12.4
1
12.4
2~4 3.1~6.2
5d
结论：左氧氟沙星750mg每日一次给药方案对部 分耐药菌有效，并可预防细菌耐药性产生。
赵旭，吴菊芳，任振义，等．左氧氟沙星750 mg注射液5日短程疗法治疗社区获得性肺
炎的多中心临床研究[J]．中国感染与化疗杂志，2014，10(4)：248—257．
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PK/PD理论的临床应用小结
为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀 灭感染灶病原菌，应根据药代动力学和药效学 相结合的原则给药。
青霉素类、头孢菌素类和其他β内酰胺类、 红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日 多次给药。
力学（PD）是决定三要素相互关系的重要依据。
过去对PK与PD多是分割看待，近年来国外关于PK/PD研究工作已得到许多学
者的关注，抗菌药物PK／PD理论成为临床优化给药方案的重要依据。
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抗菌药物给药方案—融入 PK / PD的概念
研究抗菌药物在人体内动态变化中如何发挥抗 菌作用，并用PK与PD参数综合描述药物抗菌特 征，以期优化给药方案，使抗菌疗效极大化、不 良反应最小化、并避免细菌耐药性出现。
MIC与MPC之间的浓度范围称做抗菌药物的突变 选择窗（mutant selection window，MSW）
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Serum or tissue drug concentration
＞ MPC 疗效佳，无突变 MSW 疗效可，易突变
＜ MIC 无效，亦无突变
Mutant Selection Window
若每8h给药一次呢？
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PK/PD研究的意义
新药用药方案的拟定 评价药物的有效性、推测最佳治疗剂量和
用药间隔 不良反应最小化 避免或减少细菌耐药性
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氨基糖苷类
氨基苷类抗菌药物属于浓度依赖性抗菌药 物 ， 评 价 该 类 药 物 临 床 疗 效 的 主 要 PK ／ PD 参数为Cmax／MIC。在日剂量不变的情况下， 单次给药较一日多次给药能够得到更高的 Cmax，从而使Cmax／MIC比值增大，提高临 床疗效。
但应注意Cmax不能超过最低毒性剂量。
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氨基糖苷类对236例革兰阴性杆菌感染的患者 Cmax/MIC与临床疗效关系图
注：结果表明Cmax/MIC越高，临床有效率越高，显示了浓度依赖 性的特点， 当Cmax/MIC达到8～12时，临床有效率高达90％，提示可通过增加给药剂量来 提高临床疗效。
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用药间隔 不良反应最小化 避免或减少细菌耐药性
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（一） 新药用药方案的拟定
在20世纪70-80年代日本、美国先后开始研制头 孢菌素、大环内酯类的缓释制剂，从制剂上延长了体 内药物浓度超过MIC时间，不仅提高了药物的杀菌活 性，而且提高了服药的依从性。像日本野义的头孢氨 苄缓释胶囊、美国礼来的头孢克洛缓释片、美国雅培 的克拉霉素缓释片等。
0
0
20
40
60
80
100
T>MIC (% )
临床用药目的在于维持药物浓度在细菌MIC之上一定时间，一般为40%给药间歇以上。
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根据PK/PD理论调节给药间隔可提高时 间依赖抗菌药的临床疗效（举例）
某药为时间依赖的抗菌药，每12h给药一次， 其Cmax为40mg/L,T 1/2β 为2h。
若感染菌的MIC为10mg/L,问上述给药方法 能否有效抗感染？
单次给药vs多次给药
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氨基糖苷类不良反应
日剂量单次给药并不增加甚至可以减少耳肾毒性 的发生率。
主要的原因为耳蜗毛细胞和肾小管上皮细胞摄取 氨基苷类抗菌药物的过程为饱和过程。在低浓度 时，细胞摄取氨基苷类抗菌药物即已达到饱和， 提高药物浓度后摄取量不会增加。
陈佰义．PK／PD理论指导下的优化抗菌治疗[J]．中国临床感染病杂志，2009，4(2)：69—72． 19
of Monte Carlo simulation[J]．Pharmacotherapy，2005，25(9)：1161 1167．
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抗菌药
左氧氟沙 星
左氧氟沙 星
剂量 疗程
AUC24 (ug·h/ml)
CS肺炎球菌
CR肺炎球菌
MIC (ug/ml) AUC24/MIC MIC (ug/ml) AUC24/MIC
青霉素类、头孢菌素类、氨曲 南、克林霉素类
万古霉素、替考拉宁、氟康唑、 阿奇霉素、碳青霉烯类
浓度依赖型
AUC24/MIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两 or Cmax/MIC 性霉素B
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ห้องสมุดไป่ตู้
杀菌曲线与抗菌药物分类
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抗菌药物PK/PD研究的临床意义
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PK/PD研究的意义
新药用药方案的拟定 评价药物的有效性、推测最佳治疗剂量和
氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次。
抗菌药物临床应用指导原则
25
Thanks
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抗菌药物的PK/PD理论及 其临床意义
第三军医大学附属第三医院 临床药师培训基地 张涛
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抗菌药物
RESISTANCE
PK
PD
细菌
ADR INFECTION
IMMUNITY
人体
抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病
菌，药物-人体-致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动
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PK/PD综合参数
PK/PD—药代条件下的药效 PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2
PD：MIC PK/PD：AUC/MIC
Cmax/MIC T>MIC
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抗菌药物的PK/PD分类
抗菌药分类 PK/PD 参数 药物
时间依赖型 （短PAE） 时间依赖型 （长PAE）
T>MIC AUC24/MIC
PK/PD研究的意义
新药用药方案的拟定 评价药物的有效性、推测最佳治疗剂量和
用药间隔 不良反应最小化 避免或减少细菌耐药性
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细菌的防突变浓度
Drlica K博士在1999年提出抗菌药的防突变浓度 （mutant prevention concentration，MPC）的概 念：即能防止耐药突变株被选择性富集生长所需 的最低抗菌药物浓度。
MPC MIC
Time post-administration 有报道显示，肺炎链球菌感染的患者中，氟喹诺酮类药物
AUC／MIC>30可使治愈率显著提高，而预防肺炎链球菌对 喹诺酮类抗菌药物产生耐药性需要Cmax／MIC> 5～10。
Frei CR，Burgess DS．Pharmacodynamic analysis of levofloxacin against Streptococcus pneumoniae with the use