抗菌药物药动学和药效学研究进展

哇诺酮类抗生素 氟哇诺酮类属浓度依赖型
杀菌剂 , 获取 比较高的峰浓度可 以更为迅速彻底地
杀灭病原菌 。对氟喳诺酮类而言 , 及
为预测疗效及反映细菌耐药情况的重要参数 , 其值
越大 , 疗效越好 , 越不易出现耐药性 。国外研究表
明‘对于革兰阴性菌 ,氟喳诺酮类的
一
,
, 可 以获取最佳治疗效果 ,
并且可 以据此预测临床效果 。目前 , 该类药物新的
药物 日剂量单次给药方案 , “当细菌暴露于低 水平时 , 细菌生长受到暂时抑制的现象称为亚 效应 ”。
防耐药突变浓度 ‘〔,
,
是指抑 制细 菌耐药突变 的最低浓
度 “细菌耐药突变的 自然发生频率为 一,一 一‘, 在
接种菌量为
的琼脂平板上测定 ”以 为
上界 , 为下界的这一浓度范围称为突变选择窗 ,
抗菌药后续作用 , 即抗 生素后效应
,
。属于此类型者有氨基普类 、
氟哇诺酮类 、两性霉素 、甲硝哇等 。 时间依赖
性 , 药物浓度在一定范围内与杀菌活性有关 , 通常
在药物浓度达到对细菌 的
倍时 , 杀菌速
率达饱和状态 , 药物浓度继续增高时 , 其杀菌活性
及速率并无 明显改变 , 但 杀菌活性与药物浓度超过
是第 代 口服头抱菌素 , 对革兰阳性
菌 、革兰阴性菌 、厌氧菌具有较好的抗菌活性 , 其
中对革兰阳性菌活性更强 。头抱丙烯的药时曲线符
合二室开放模型 , 主要药代动力学参数
,为
士
,
为
士
为
士
,
一为
士
。口服 头抱 丙烯
, 每 日 次给药 , 血
药浓度稳态峰值达
士
, 对社区呼
吸道感染较常见的酿脓链球菌 、肺 炎链球菌 、流感
疗 一杆菌感染时 , 如使
比值维持在 一
倍 , 可达到最大杀菌率在 日剂量不变的情况下 ,
单次给药可以获得较一 日多次给药更大的
,使
比值增大 , 从而 明显提高抗菌活性和临床
一创
疾病监测与控制杂志 《珍年 月第 卷第 期
《为 ,
疗效【‘,。细菌对氨基糖昔类抗生素往往具有适应耐
药性 , 即在作用初期呈快速杀菌作用 , 然后是一段
述 了抗菌药物的
研究进展 , 希望能为临床合理用药提供参考
关链词 药动学 药效学 抗菌药物
中图分类号
文献标识码
文章编号
一
一
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而
血 】砚
下比
而
一,
时间的长短有关 ,血或组织 内药物浓度低于
值时 , 细菌可迅速重新生长繁殖 。此类抗菌药通常
无 明显 。 一内酸胺类抗生素 , 包括青霉素类 、
头抱菌素类 、碳青霉烯类 、氨 曲南等均属此类 。
浓度依赖性抗菌药物
氨基昔类抗生素 氨基昔类属于浓度依赖性抗
菌药物 , 评价该类药物临床疗效的主要
参数
为
则认为应用氨基试类抗生素治
模型 ,
和
的主要药动学参数如下 「’,
峰浓度
分别为
士
和
士
半衰期 分别为
士
和
士
药时曲线下面积 一 分别为
士
和
士
·
表
观分布容积 分别为
士
和
士
, 帕珠沙星单次给药在中国健康人体耐
受性 良好 , 药时 曲线符合二房室模型 , 帕株沙星在
一 剂量范围内药物体内过程呈线性动力 学特征 。
一内酞胺类 据报道 单次 口服 阿莫西林
加 , 所 以一 日一次给 药方案可获得 高 的血清 峰浓
度 , 但并不会增加还有可能减少耳肾细胞的药物积
累【,。虽然 次 给药较多次给药有优势 , 但这种
优势并不是很大 , 且 次 给药并不是适合所有情
况 , 次 给药方案不推荐给腹膜透析患者 、孕妇 、
大面积烧伤 烧伤面积
、腹水或肠球菌感染
心 内膜炎的患者 。
浓度 , 是抗菌活性的重要指标 , 可比较不同药物的
药效强度 “ 与 值 比较接近时说明该药可能
为杀菌剂【〕,,。
抗生素后效应
是指细菌和抗生素短
暂接触 , 当抗菌药物被清除后 , 细菌生长受到持续
抑制的效应 。
抗生素后促 白细胞效应汇
是指细菌
与高浓度 的抗生素接触后 , 菌体发生变形 , 更易为
吞噬细胞识别 , 产生抗生素与 白细胞的协 同效应 ,
学 。主要 的药代动力学参数有 峰浓度
、
达峰时间
、半衰期
、药时曲线下面
积
、生物利用度 、表观分布容积
、
清除率
、消除速率常数
等。
抗菌药物 的药效学参数 〔‘·〕
主 要 有最低 抑 菌浓 度
和最低杀菌浓度
、杀菌 曲线 、抗生素后效应
、抗 生素
后促 白效应
、防耐药突变浓度
等。
最低抑菌浓度和最低杀菌浓度
,
, 是指抑制 或杀灭 细菌的抗菌药物最低
一 , 血清浓度达到 的 一 倍 , 其杀菌 作用 即处于饱和状态 , 增加给药剂量一般不改善疗
效 。合理 、科学地使用时间依赖性抗生素的关键在
于 优化细菌暴露于药物的时间 。临床上常需每 日
多次给药方可达此 目的 , 对于高 的病原菌甚至
可采用持续静脉输注 的方法 。
几种常见的抗菌药物 的药动学参数及给药方案
, 〔为云
田
词
传
叨
药代 动 力 学 与 药 效 学 是 药 理 学研 究 的相 互 关 联的两个重要方面 , 药代动力学参数反映的是 “量
一时 ”关系 , 不能反映 “量 一效 ”关系和 “时一 效 ”关系 。抗 菌 药药效 学指 标 如最 低抑 菌浓 度
、最低杀菌浓度
, 只能反映药物对某
种细菌抑菌或杀菌活性的高低 , 并不能说明药物抑
缓慢的适应性耐药过程 , 此时细菌如果与药物接触 ,
则杀菌作用减弱甚至消失 , 当细菌液脱离与药物的
接触后 , 其对药物敏感性又可恢复 , 以上这些因素
都为延长给药间隔提供 了依据【〕。氨基糖普类毒性
关键是药物进入耳肾细胞 内 , 耳肾细胞摄取氨基糖
昔类的过程是一饱和过程 , 在低浓度时耳肾组织对
氨基糖普类 己饱和 , 增加药物浓度摄取不会再增
比 , 其不 良反有明显的浓度依赖性 , 而限制 了临床
使用较高剂量 , 为此其评价参数选用
,除
较长外 , 目前尚不建议日剂量集中使用‘ 。
时间依赖性抗菌药物 临床研究表明〔门, 对于
时间依赖性抗生素 ,
是主要参数 。只有当
占给药间隔时间的比例超过 时 , 才能达 到 良好 的细菌清 除率 , 实验动物模 型存活率 高达
使细菌修复再生的时间延长 , 因而产生 。
首剂效应 。
一
和亚
效应 们 如氨基普类药物在初次接触细菌时有
作者简介 张丽华
一 , 女 , 主任要师 , 大学本科 研究方向
临床药学 。 电话
一
强大的杀菌活性 , 但当再次接触或连续接触时 , 并 不显著增加或再次出现这种明显的抗菌效应 “需间
隔相 当时间后才能再起作用 ”此效应支持氨基昔类
肾脏排泄消除 , 其余大部分是经胆汁排泄 。因此在
老年人群中 , 当肾功能下降时 , 并不会导致头抱呱
酮的体 内消除出现 明显变化 。老年患者应用头抱呱
疾病监侧与控制杂志 以珍年 月第 卷第 期
姗
如
月
】
一研
酮 舒 巴坦治疗时 , 应结合肾功能情况 ,适当减少舒 巴坦的用量 而肝功能正常时 , 头抱呢酮用量可不 调整 〔 。据报道 连续 每 日 次静脉滴注头抱
研究 〕中国新药杂志 , , 【巧 乔浩怡 ,张葱琳 ,崔一民 ,等 中国健康志愿者单剂静脉浦注甲确酸
帕珠沙星氛化钠注射液的药动学研究 〔〕中国抗生素杂志 , ,
曲松钠 舒巴坦钠
, 用药 和 所测
定的头抱 曲松和舒 巴坦平均血药浓度是一致的 。连
续给药 和 头抱 曲松和舒 巴坦的主要药代动力
学参数 , 经统计学计算 , 两者的
和
差异
均无统计学意义
头抱 曲松钠 舒 巴坦
钠
单次给药
、 、 和连续
给药 的头抱曲松钠和舒 巴坦地
, 统计结
果显 示差 异均 无 统计 学 意义 。受试者静 脉 滴注
、和
的头抱 曲松 舒 巴坦〔,,
静 点完 毕 , 头抱 曲松 的
分别是
、
和
呢 ,舒 巴坦的
分
别是
、
和
。
总之 , 在抗菌药物的临床应用中 , 以
参
数制定合理的给药方案 , 对 防止耐药菌 的产生 , 降
低不 良反应的发生率 , 减轻患者的医疗负担具有重
要作用 。
参考文献
【 汪复 ,张婴元主编 实用抗感染治疗学 〔川 第 版 人民卫生出版
嗜血杆菌及
,
可达到 以上 , 说明
该治疗方法可能达到细菌学和临床上的有效浓度 。
另据报 道“ 头抱 丙烯对 溶血性链球菌及肺 炎链球
菌最低抑菌浓度
值多在
以下 ,
因此如果 口服头抱丙烯
或
, 每日
给药 次 , 其血药峰浓度高于上述细菌的 值 倍 , 且有效血药浓度维持时间较久 。有报道
认为〔‘刘, 头抱呱酮静脉给药后 , 头抱呱酮是经
社, ,
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六灿朋
,
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应 〕中国医院药学杂志 , ,
一
由洲 , 加 仆
耐
的氏
【 李燕明 ,孙铁英 ,姚婉贞 ,等 左氧氛沙星静消中年健康人体药动学
疾病监测与控制杂志 为年 月第 卷第 期
狱泛
以为
一
抗菌药物药动学和药效学研究进展
张丽华 , 王凌峰 综述 , 高柏青 审校
内蒙古医学院第三附属医院药剂科 , 内蒙古 包头
摘要
研究是抗菌药物合理应用的基础 , 根据 即 参数设计给药方案 , 有助于促进抗菌药物的合理使用 , 减少耐药菌的产生 本研究综
品种如第 代产品 , 多采用每 日 次的给药方案 ,
一方面源自文库其半衰期比较长 , 如曲伐沙星 、格帕沙星
和莫西沙星等 的
超过 , 基本上与应用剂量
无关 , 治疗量的药物一次 口服后 , 血药浓度显著超
过对敏感菌的 并维持长达
另一方面 , 每
日 次的给药方案可 以获取较高的峰浓度而起到迅
速彻底的杀菌作用【 。但氟哇诺酮类与氨基昔类相
克拉维酸钾 片
, 血药浓度一时间曲线符合二房
室模型 , 阿莫西林的主要药代动力学参数
为
士
吃一 , 为
士
,
为
士
,
一为
士
一, 为
士
一,
尿 累积排泄百分率为
士
。
为
, 占给药间隔比例为
素耐药肺炎链球菌株 ,
接近
, 对青霉 。对社 区获
得性呼吸道感染所常见敏感致病菌 , 阿莫西林 克
拉维酸
, 每 日 次 , 有较好疗效 。头饱丙烯
接导致
和 的上升 。左氧氟沙星
静
脉滴注 的药动学参数为 〔
为
士
·一,, 。为
士
,为
士
· 一,,
为
士
·一‘,
为
士
七 吃一’,左氧氟沙星单次
静脉滴注不 良反应发生率低 。高剂量左氧氟沙星应
可作为严重或敏感性降低细菌感染的选择之一 。静
脉 滴 注 甲磺 酸 帕珠 沙 星 氯 化钠 注 射 液
和
, 帕珠沙星 的血药浓度经时变化符合二房室
氨基糖昔类 据研究显示〔 在 例呼吸系
统感染患者体 内的消除半衰期 、清除率及药时 曲线
下面积分别
士
,
士
· 一和
士
· · 一。
具有显著的 , 与 呈 良好的线性关系 ,
提示临床在设计给药方案时 , 可根据病情 , 结合药 动学及 , 确定合理的给药方案 。
喳诺酮类 研究表明 左氧氟沙星的
和
与药物剂量呈明显的线形关系 , 剂量的增加直
菌或杀菌活性持续时间的长短 , 也不能反映药物与
细菌停止接触后有否持续抗菌作用或抗生素后效
应
等 。只有将药代动力学和药效学
两者结合 , 才能制订有效的治疗方案 , 达到最佳 的
临床和细菌学疗效川。
抗菌药物 的药代动力学 〔’〕
任何药物在人体内的吸收 、分布 、代谢和消除
的过程 以数学方程式加以描述 , 即为药物代谢动力
“抗菌药物治疗时 , 当治疗药物浓度高于 淤 不仅 可 以治疗成功 , 而且不会 出现耐药突变 药物浓度 如果在突变选择窗内 , 即使临床治疗成功 , 也将可 能出现耐药突变 ”。
抗菌药物的
研究及分类
临床研究结果显示 〔‘〕抗菌药的体 内杀菌活性
可分为以下几种类型 浓度依赖性 , 即药物浓度 愈高 , 杀菌活性愈强 。此类药物通常均具有较长的