抗菌药物药动学和药效学研究进展
抗菌药物药代动力学、药效学研究技术指导原则
抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则目录一、概述 (1)（一）抗菌药物作用特点及临床试验要求 (1)（二）抗菌药物PK/PD研究意义及分类 (1)（三）依据PK/PD研究确定给药方案的基本原则 (3)（四）抗菌药物PK/PD研究的特点 (4)（五）抗菌药物PK/PD研究策略 (4)（六）本指导原则的目的及应用范围 (5)二、非临床阶段的PK/PD研究 (6)（一）体外研究 (6)（二）体内研究 (10)（三）感染动物PK/PD研究 (12)三、临床阶段的PK/PD研究 (13)（一）PK研究 (13)（二）PD研究 (17)（三）临床PK/PD关系建立 (17)四、PK/PD研究的应用 (22)（一）PK/PD研究应用于研发决策 (22)（二）PK/PD研究应用于I期临床试验 (22)（三）PK/PD研究应用于探索性临床试验 (23)（四）PK/PD研究应用于确证性临床试验 (24)（五）上市后研究 (27)（六）PK/PD在制定细菌敏感性折点中的应用 (27)（七）PK/PD在制订β-内酰胺酶抑制剂合剂给药方案中的应用 (28)五、PK/PD研究注意事项 (30)（一）PK/PD研究局限性 (30)（二）PK/PD研究报告格式及要求 (34)六、名词解释 (36)附件：抗菌药物PK/PD研究流程 (40)抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则一、概述（一）抗菌药物作用特点及临床试验要求抗菌药物作用特点是杀灭或抑制入侵到机体内的外来病原菌而发挥药理效应，其疗效取决于抗菌药物、病原菌和机体三者相互作用的结果。
病原菌种类复杂，致病力不同并可能存在不同的耐药机制，是致病关键因素；机体自身免疫功能可防御病原菌入侵，其功能正常或缺陷与否可影响抗菌治疗的效果。
有效抗菌治疗方案需能够保证抗菌药物在机体的感染灶中达到足以杀灭或抑制病原菌的有效浓度并维持一定的时间，能够清除感染灶内的病原菌以实现治愈感染的目的，能够遏制细菌耐药性的产生，并能够同时尽可能降低抗菌药物对机体产生的不良反应。
兽用抗菌药物群体药动及药效学研究进展
兽用抗菌药物群体药动及药效学研究进展
杨雨辉
【期刊名称】《中国兽药杂志》
【年(卷),期】2010(044)009
【摘要】阐述了兽用抗菌药物群体药动学及药效学的研究历史及现状,并在此基础上提出群体药动-群体药效同步关系正成为兽医药理学研究的一个新方向.
【总页数】5页(P40-44)
【作者】杨雨辉
【作者单位】海南大学农学院,海口,570228
【正文语种】中文
【中图分类】S859.796
【相关文献】
1.抗菌药物体外药动/药效学模型及其在抗菌药物研发中的应用 [J], 梁旺;武晓捷;施耀国;张菁
2.蒙特卡罗药动/药效学模型在优化抗菌药物给药方案中的应用 [J], 叶龙强;蔡挺
3.瑞芬太尼群体药代、药效学研究进展 [J], 张兴安;赵高峰;屠伟峰
4.药动／药效同步模型在兽用抗菌药物研究的应用概况 [J], 周巧仪;张桂君;方炳虎
5.践行质量兴农，兽用抗菌药使用减量化全面展开农业农村部减抗科技下乡活动暨“科学使用兽用抗菌药”百千万接力公益再行动在正定举办 [J], 杨佳颖
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抗菌药物的药动学和药效学参数在临床用药中的意义
抗菌药物的药动学和药效学参数在临床用药中的意义张秀杰【摘要】目的：探讨抗菌药物的药动学和药效学参数在临床用药中的意义。
方法对我院2013年2月～2015年5月收治的210例住院患者抗菌药物使用情况进行归纳分析。
结果抗菌药物的药动学、药效学参数与浓度、时间密切相关。
其中氨基苷类药物抗药性明显，长期服用容易增加耐药性。
此外A1组、B1组、A2组、B2组有效率分别为70.0%（21/30）、70.0%（21/30）、96.7%（29/30）、96.7%（29/30），观察组（A2组、B2组）总有效率高于对照组（P＜0.05）。
结论抗菌药物的药动学和药效学参数可为临床用药提供参考，提高用药科学性。
%ObjectiveTo study significance of pharmacokinetics and pharmacodynamic parameters of antimicrobial agents in clinical drug use.Methods The use of antimicrobial agents in 210 hospitalized patients admitted to our hospital from February 2013 to May 2015 were analyzed.ResultsThe pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters were closely related to the concentration and time.The amino glycosides drug resistance was obvious, long-term use easy to increase drug resistance.In addition,group A1,group B1,group A2 and group B2 of effective ratewere 70.0%(21/30),70.0%(21/30),96.7% (29/30),96.7% (29/30) respectively. The total effective rate of the observation group (A2 group,B2 group) was higher than that of the controlgroup(P<0.05).ConclusionAntibacterial drug pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters can provide a reference for clinicaluse,improve scientific medication.【期刊名称】《中国卫生标准管理》【年(卷),期】2016(007)022【总页数】3页(P94-96)【关键词】抗菌药物;药动学;药效学参数【作者】张秀杰【作者单位】珲春市中医医院药剂科，吉林珲春 133300【正文语种】中文【中图分类】R96随着青霉素等药物的发现和研究，以此为代表的抗菌药物在疾病治疗中发挥着重要的作用，科学合理的抗菌药物使用有助于避免患者发生感染，促进疾病快速恢复，但是当前抗菌药物滥用、乱用现象突出，导致患者对抗菌药物的耐药性不断提高，疗效也得到了限制［1-2］。
临床治疗中利奈唑胺的药效学和药动学研究进展
Ｗａ ｎ ｇ Ｇ ｕ ｏ － ｊ ｉ ａ ｎ ａ ｎ ｄ Ｃ ｈ ｅ ｎ Ｊ ｉ ａ ｎ
（ １ Ｔ ｈ ｅ Ｓ ｅ ｃ ｏ ｎ ｄ Ｐ ｅ ｏ ｐ ｌ ｅ Ｈｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ｏ ｆ Ｘｉ ｈ ｕ Ｄｉ ｓ ｔ ｒ ｉ ｃ ｔ ， Ｈａ ｎ ｇ ｚ ｈ ｏ ｕ ３ １ ０ ０ ２ ４ ；
骨 关节、肺 部、泌尿道 、中枢神经系统、腹腔等） 均 能渗透达到有效 的抑菌浓度，肝肾功能影 响较小 。利奈唑胺可以广 泛用 于各
种 敏感 菌所 致 的感 染 。本 文 简 述 利 奈 唑胺 在 不 同患 者 群 体 中的 药 效 学和 药动 学 研 究 进 展 。 关键 词 ：利 奈 唑胺 ；药 动 学 ； 药 效学 中 图分 类 号 ：Ｒ ９ ７ ８ 文 献 标 志 码 ：Ａ
ｂ ａ ｃ ｔ ｅ ｒ ｉ ｏ ｓ ｔ ａ ｓ ｉ ｓ ｃ ｏ ｎ ｃ ｅ ｎ ｔ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｄ ｕ ｒ ｉ ｎ ｇ ａ ｄ ｍｉ ｎ ｉ ｓ ｔ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｖ ａ ｌ ｉ ｎ ａ ｌ ｍｏ ｓ ｔ ａ ｌ ｌ ｏ ｒ ｇ ａ ｎ ｓ ａ ｎ ｄ ｔ ｉ ｓ ｓ ｕ ｅ ｓ （ ｂ ｌ ｏ ｏ ｄ ， ｓ ｋ ｉ ｎ ， ｆ ａ ｔ ， ｍｕ ｓ ｃ ｌ ｅ ，
Ａ ｂｓ ｔ ｒ ａｃ ｔ Ｌｉ ｎｅ ｚ ｏｌ ｉ ｄ ｈ ａｓ ｇ ｒ ｅ ａ ｔ ｏｒ ａ ｌ ｂｉ Ｏａ ｖａ ｉ ｌ ａ ｂｉ ｌ ｉ ｔ ｖ ａ ｎｄ ｔ ｉ ｓ ｓ ｕｅ ｐｅ ｎｅ ｔ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ．ａ ｎ ｄ ｃ ａ ｎ ｍａ ｉ ｎｔ ａ ｉ ｎ ｅ ｆ ｆ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖｅ
２ Ｔ ｈ ｅ Ｆ ｉ ｒ ｓ ｔ Ａｆ ｉｌ ｆ ｉ ａ ｔ ｅ Ｈｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ， Ｃ ｏ ｌ ｌ ｅ ｇ ｅ ｏ ｆ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ， Ｚ ｈ ｅ ｊ ｉ ａ ｎ ｇ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ， Ｈ ａ ｎ ｇ ｚ ｈ ｏ ｕ ３ １ ０ ０ ０ ３ ）
药动学-药效学结合模型的研究进展-2
药动学-药效学结合模型的研究进展药动学-药效学结合模型(pharmacokinetic-pharmacodynamic model, PK-PD model)是综合研究体内药物动力学过程与药效量化指标的动力学过程，是将两种不同形式过程复合为统一体，其本质是一种药量与效应之间的转换过程。
PK-PD的研究为各类药物研究开发中阐明药物作用机理、能动设计药物剂型以及临床合理用药提供重要的研究方法和理论依据。
还有助于解决药物临床反应的个体差异，用于探讨机体内外环境因素对药物体内过程的影响以及临床试验的模拟等。
1. PK/PD模型的起源及其基本理论⑴起源：1979年，Sheiner等在经典的药动学模型理论上，提出一个假想的效应室并与血浆室(中央室)相联系，并结合传统的药效学，组合出一种新的药动学/药效学结合模型，并以此模型将药效-血药浓度滞后环转化为药效-药物效应室浓度的正变关系，成功地解释了筒箭毒碱药效滞后于血药浓度的现象，为现代药理学研究开辟了一个崭新视角。
⑵基本理论：按照Sheiner等提出的理论，药效-血药浓度滞后环的出现基于以下条件：①药物在中央室和效应室之间存在一个平衡过程，并假设效应室以一级动力学模式与中央室相连。
②效应室的药物浓度极低，与实际给药量相比可忽略不计，其指数不计入药-时曲线的数学方程。
通过对n室乳突模型中各室药物进出药量的计算并带入药效学模型计算公式中，得到给药后任一时间的药物效应，由此建立时间-效应关系。
上述计算结果还提示，效应室的消除速率常数Keo不仅能反映药物在效应室的消除速率，而且反映药物在中央室与效应室之间的平衡速率。
基于此结果，药效滞后于血药浓度的现象在理论上与药物在中央室和效应室的平衡相关，Keo可反映药物滞后效应的强弱，Keo越小，滞后效应越强。
2. PK/PD结合模型的建立方法(从4方面进行分析)①药物浓度与效应之间的联接---直接联接与间接联接直接联接：指中央室与效应室的药物浓度很快平衡，且血药浓度与效应同步。
药动药效学研究与抗菌药物临床合理使用
PK/PD参数与临床用药
根据PK/PD参数的特点 将抗菌药物分为3类
第一类：时间依赖型
β -内酰胺类 (青霉素类、头孢菌素、氨曲南、
碳烯类)，克林和大环、万古 在 MIC4-5 倍时,杀菌率即处于饱和 杀菌范围主要依赖于接触时间 血药浓度超过MIC时间（T>MIC)是与临床疗效相 关的主要参数
Peak/MIC 5 10 7.5
2g, q12, iv2h
4.9h
40.6%
12.5
*2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测
浓度依赖型抗菌药物及评价参数
浓度依赖型抗菌药物
氨基糖苷类、氟喹诺酮类
主要评价参数：
AUC0-24/MIC(AUIC)、Cmax/MIC
浓度依赖型抗菌药物评价参数
氨基糖苷类日剂量单次给药
优点：提高抗菌活性
氨基糖苷类属浓度依赖型抗生素， 其Cmax/MIC与临床疗效呈正相关 在日剂量不变情况下,单次给药可获得比多次给 药更高的Cmax,使Cmax/MIC值增大明显提高抗菌活性 和临床疗效 注意Cmax不得超过最低毒性剂量
Moore RD. et al. J Infectious Diseases.1987,155(1)93-98
血 浓 度
Cmax MIC AUC（effect） AUC0~24
时间（t）
浓度依赖型抗菌药物评价参数
喹诺酮类为典型浓度依赖性抗菌 药,浓度越高,病原菌清除越快,细 菌产生耐药的可能性越小,最好的 评估参数为AUIC与Cmax/MIC,良好 的AUIC和较高的Cmax/MIC可以预测 临床疗效
PK/PD研究对氨基苷类抗菌 药物给药方案的指导意义
与分布有关的PK参数
表观分布容积（ Vd）
抗菌药物药代动力学药效学研究技术指导原则
附件抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则目录目录 (2)一、概述 (3)（一）抗菌药物作用特点及临床试验要求 (3)（二）抗菌药物PK/PD研究意义及分类 (3)（三）依据PK/PD研究确定给药方案的基本原则 (5)（四）抗菌药物PK/PD研究的特点 (6)（五）抗菌药物PK/PD研究策略 (6)（六）本指导原则的目的及应用范围 (8)二、非临床阶段的PK/PD研究 (8)（一）体外研究 (8)（二）体内研究 (12)（三）感染动物PK/PD研究 (14)三、临床阶段的PK/PD研究 (15)（一）PK研究 (15)（二）PD研究 (19)（三）临床PK/PD关系建立 (19)四、PK/PD研究的应用 (24)（一）PK/PD研究应用于研发决策 (24)（二）PK/PD研究应用于I期临床试验 (25)（三）PK/PD研究应用于探索性临床试验 (25)（四）PK/PD研究应用于确证性临床试验 (26)（五）上市后研究 (29)（六）PK/PD在制定细菌敏感性折点中的应用 (29)（七）PK/PD在制订β-内酰胺酶抑制剂合剂给药方案中的应用 (31)五、PK/PD研究注意事项 (33)（一）PK/PD研究局限性 (33)（二）PK/PD研究报告格式及要求 (37)六、名词解释 (39)七、参考文献 (42)附....................................................................................................... - 47 -抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则一、概述（一）抗菌药物作用特点及临床试验要求抗菌药物作用特点是杀灭或抑制入侵到机体内的外来病原菌而发挥药理效应，其疗效取决于抗菌药物、病原菌和机体三者相互作用的结果。
病原菌种类复杂，致病力不同并可能存在不同的耐药机制，是致病关键因素；机体自身免疫功能可防御病原菌入侵，其功能正常或缺陷与否可影响抗菌治疗的效果。
美罗培南的药动学药效学研究及治疗药物监测研究进展
•综述！美罗培南的药动学/药效学研究及治疗药物监测研究进展°连雯雯"，陈文倩$，阎祁，周围",李朋梅佑,张相林1#"（1•中曰友好医院药学部，北京100029；2•国家药品监督管理局药品审评中心，北京100022）中图分类号R978.1文献标志码A文章编号1672-2124(2021)01-0121-05DOI10.14009/j.1672-2124.2021.01.030摘要美罗培南为第2代碳青霉烯类抗菌药物，具有广谱、强效的抗菌活性，是临床上严重感染的一线治疗用药％美罗培南的消除半衰期短（约为1h），在多种组织及体液中有大量的分布，经肾脏排泄，因此，当患者的表观分布容积或者肾功能有显著变化时，会对美罗培南的药动学参数产生显著的影响％美罗培南属于时间依赖性抗菌药物，需要其血药浓度高于致病菌的最小抑菌浓度并维持一定时间，以发挥杀菌作用％目前已建立多种方法用于美罗培南的血药浓度测定，对临床上严重感染或者伴随肾功能损伤、肾脏替代治疗的患者进行血药浓度监测，结合致病菌的敏感性,制定并修改给药方案，以达到较高的临床治愈率，同时减少细菌耐药的发生％关键词美罗培南'抗感染治疗'药动学'药效学'治疗药物监测Progress of Pharmacokinetics/Pharmacodynamics Research and Therapeutic Drug Monitoring of Meropenem ALIAN Wenwen1,CHEN Wenqian1,YAN Yu1,ZHOU Wei2,LI Pengmei1,ZHANG Xianglin1(1.Dept,of Pharmacy,China-Japan Friendship Hospitai,Beijing100029,China； 2.Center for DrugEvaluation,Nationai Medicai Products Administration,Beijing100022,China)ABSTRACT Meropenem is the second generation carbapenem antibiotica,with broad spectrum and potent antiCacteaai activity,and is the first-line treatmeni Or severo infection in clinic•Meropenem is wideiy distributed in tissues and body O u V s,and is excreted through the didneys,with a s hort elimination half-life(Lj approximateiy 1h)•Thereforo,when patients have signiOcant changes in apparent volume of distribution oo renai function,the phamiacokinetic parametere o f meropenem wili be sionificantly affected.Meropenem is a kind of time-dependent antinacteriaf drugs,and its blood concmtration musf be higher tian the minimum inhibitoro concentration of pathoaenic bacterio and maintained iar a certain period of time in ordee te play a bactericidai roie.At present,a vvriety of methods have been established for the detemiination of the blood concentration of meropenem.It is necessaro te monitor the blood concentation of patients with severe clinical infections or with aenai impairment or aenai replacement teCTapy, and te fomiuiate and modify the dosing revimen based on the sensitivity of pathoaenic bacterio te obtain a highea clinicaf cure rate and reducc the occurrencc of bacteriai resistancc.KEYWORDS Meropenem；Anti-infective treatment；Pharmacokinetics；Pharmacodynamicr;Therapeutic Drug Monotooong美罗培南为第2代碳青霉烯类抗菌药物,能够穿透大多数革兰阳性菌、革兰阴性菌的细胞壁，与细菌的青霉素结合蛋白结合，抑制肽聚糖（细菌细胞壁主要成分）的合成，达到杀菌!基金项目:北京市自然基金青年项目（No7204303）；中日友好医院青年科学基金项目（No2018-1-QN-15（Nf.2018-2-QN-17）!药师'博士&研究方向：神经药理学研究及临床药物研究&% mail:lianwenwen1989@#通信作者1：副主任药师&研究方向:药动学及治疗药物监测相关研究。
临床治疗中利奈唑胺的药效学和药动学研究进展
临床治疗中利奈唑胺的药效学和药动学研究进展
王国建;陈建
【期刊名称】《中国抗生素杂志》
【年(卷),期】2013(038)010
【摘要】利奈唑胺有很好的口服生物利用度和组织穿透力,给药间隔内几乎在所有器官(血液、皮肤软组织、脂肪、肌肉、骨关节、肺部、泌尿道、中枢神经系统、腹腔等)均能渗透达到有效的抑菌浓度,肝肾功能影响较小.利奈唑胺可以广泛用于各种敏感菌所致的感染.本文简述利奈唑胺在不同患者群体中的药效学和药动学研究进展.
【总页数】6页(P730-735)
【作者】王国建;陈建
【作者单位】杭州市西湖区第二人民医院,杭州310024;浙江大学医学院附属第一医院,杭州310003
【正文语种】中文
【中图分类】R978
【相关文献】
1.利奈唑胺全身给药后在人非炎性玻璃体中的药动学 [J], Horcajada JP;Atienza R;Sarasa M;曹国英
2.利奈唑胺在脑膜炎患者脑脊液中的药动学及药效分析 [J], 王晓娜
3.利奈唑胺骨水泥在关节置换术后感染治疗中应用的系列探索研究之一--利奈唑胺骨水泥的物理、力学性能研究 [J], 孙长鲛;柴伟;潘勇卫;周勇刚
4.颅脑外伤合并侧脑室外引流患者脑脊液中利奈唑胺药效学研究 [J], 周鹏;厉世笑;夏爱晓;林忠;马凯昀
5.利奈唑胺组织穿透性及在感染组织中的药效学 [J], 李春杏;付强;朱珠
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抗菌药物的药动学及药效学相关研究的临床意义
抗菌药物的药动学及药效学相关研究的临床意义通过对抗菌药物的药动学(PK)、药效学(PD)的相关研究,发现了抗菌药物不同的PK/PD特性;提出了预测抗菌药物疗效的重要PD参数为AUC0~24/MIC,cmax/MIC,t>MIC和抗生素后效应(PAE)等;而且对评价药物有效性,指导合理用药,提高药物疗效,避免产生耐药性都有指导性的作用。
因此,PK/PD 研究是抗菌药合理应用的基础,在研究、设计和制定抗菌药物治疗方案、制定敏感性临界值以及推荐用药指南等方面都具有重要价值抗菌药;药动学;药效学;参数;合理用药。
近年来抗菌药物的不合理使用导致抗菌药物的耐药已成为全球性的公害。
研究细菌的耐药性趋势、新的抗菌机制以及合理使用抗菌药物是保护人类生存的重要课题,也是全社会关注的问题。
过去,最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)常作为评估抗菌药物活性的指标,而未考虑到抗菌活性的时程因素。
自20世纪70年代后药学专家开始进行抗菌药物活性的时程研究包括杀菌率与增加药物浓度的相关性、抗生素后效应(PAE)等],随着药动学、药效学的研究深入,将药物浓度-时间曲线下面积(AUC0~24)/MIC、药物峰浓度(cmax)/MIC、时间、PAE等作为预测抗菌药物疗效的有意义的药效学参数。
PK/PD的研究不仅有利于早期化合物的筛选,而且对评价药物的有效性、推测最佳治疗剂量和用药间隔,使不良反应最小化,以及避免或减少药物耐药性都有指导性的作用。
因此研究是抗菌药物合理应用的基础,在设计抗菌药物治疗方案中具有重要价值。
根据PK/PD的特性,可将抗感染药物分成两大类:(1)时间依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物。
除此以外,还有一些抗菌药物的杀菌效果有时间依赖性,同时也具有一定的浓度依赖性。
本文通过国外对PK、PD的相关研究,对抗菌药物的PD分类、实用的PK/PD参数、PK/PD的临床意义等3方面作了阐述。
时间依赖性抗菌药物最早在20世纪70年代,日本的临床药学专家加藤博在一项头孢氨苄的体外抗菌实验中(图1)发现,影响头孢氨苄杀菌活性的主要因素是有效药物浓度作用于细菌的时间长短,而与浓度的增加关系不大。
美罗培南药动学
美罗培南药动学/药效学及特殊人群用药的研究进展Δ徐红艳1，2＊，黄健1，2，武阿龙1，徐丙发1，2 #（1.安徽医科大学第三附属医院药学部，合肥 230061；2.安徽医科大学药学院，合肥 230061）中图分类号 R969.1；R978.1文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2023）13-1661-04DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2023.13.23摘要美罗培南是治疗多药耐药菌感染的首选药物，已广泛应用于临床，但特殊人群的生理病理特征会对美罗培南的药动学/药效学（PK/PD）参数产生影响，临床应用时需根据患者特征制定个体化给药方案。
因此，本文总结了美罗培南在特殊人群中的PK/PD特点和应用，推荐美罗培南在儿童患者中给予10～40 mg/kg，q8 h；在老年患者中给予1 g，q8～12 h；在肾功能不全、接受连续静脉-静脉血液滤过和连续静脉-静脉血液透析的患者中给予0.75 g，q8 h；在肾功能亢进患者中给予1 g，q8 h延长输注至3 h或2 g，q8 h；在肝硬化患者中给予2 g负荷剂量后再给予1 g，q8 h。
关键词美罗培南；药动学；药效学；药物相互作用；治疗药物监测Research progress in pharmacokinetics/pharmacodynamics and drug use of meropenem in special populationXU Hongyan1，2，HUANG Jian1，2，WU Along1，XU Bingfa1，2（1. Dept. of Pharmacy，the Third Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230061，China；2. College of Pharmacy， Anhui Medical University，Hefei 230061， China）ABSTRACT Meropenem is the first choice for the treatment of multi-drug-resistant bacterial infections，which has been widely used in clinical practice. However， the physiological and pathological characteristics of special populations have a significant impact on the pharmacokinetics/pharmacodynamics （PK/PD）parameters of meropenem，so it is necessary to develop individualized drug administration plan according to the characteristics of patients in clinical application. Therefore，this paper summarizes PK/PD characteristics and application of meropenem in special population，and recommends the dosage of meropenem as follows：10-40 mg/kg，q8h for children；1g，q8-12h for elderly patients；0.75g，q8h for the patients with renal insufficiency who received continuous veno-venous hemofiltration and continuous veno-venous hemodialysis；1g，q8h prolonged infusion until 3hours or 2 g， q8 h for patients with hyperrenal function；1 g， q8 h after 2 g loading dose for patients with cirrhosis.KEYWORDS meropenem； pharmacodynamics； pharmacokinetics； drug interaction； therapeutic drug monitoring美罗培南属碳青霉烯类抗菌药物，主要通过共价键与青霉素蛋白结合抑制细胞壁合成来发挥抗菌作用，具有抗菌谱广、抗菌活性强等优点，是治疗多药耐药菌感染的首选药物[1]。
新抗菌药物研究进展040521
美罗培南
比洛培南 （Biapenem）
碳青霉烯类抗生素
新的发展方向
增强抗绿脓杆菌作用 DX-8739、BD-2502、E-1010(目前抗绿脓活性最 强)等 抗MRSA作用有所增强 BD-3482、CP-5068、J-115685(2、3h)等 可口服品种 CS-834、DZ-2640、GV-118819、L-084 (tebipenem)等
外排泵抑制剂
米诺环素衍生物(13-CPTC)：与多西环素联 合对耐四环素大肠杆菌、金葡菌有协同作 用 5-甲氧大风子精D、INF-271(Nor泵抑制剂)： 与FQs联合对耐药金葡菌有作用 MC-207110、MC-04124(RND泵抑制剂)： 与FQs和大环内酯类联合增强抗G+菌作用
新的抗真菌药物
MIC50、 MIC90
MBC50、MBC90
优点：评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性
缺点（缺憾）：
不能说明杀菌活性的时间长短
MBC：杀菌活性率，不能表示是否提高浓 度杀菌效率
MIC： 不能提供是否有抗生素接触后产生
的持续抑制作用
PAE (抗生素后效应)
PAE-SME (抗生素后亚MIC效应)
碳青霉烯类抗生素
药 物 特 点
厄他培南 帕尼培南 半减期长，对绿脓、不动杆菌活性差。 对金葡菌抗菌活性优于亚胺培南对多数 GNB的作用与亚胺培南强或相仿，抗假单 胞菌略逊于亚胺培南，副作用特别是中枢 神经系统反应少。 对大多数G+菌和G－菌包括绿脓杆菌作用 较亚胺培南强，抗厌氧菌活性强于亚胺培 南。对肾去氢肽酶－1稳定。副作用特别 是中枢神经系统反应少。 抗G＋菌较亚胺培南稍强，抗G－菌和厌 氧菌较强
抗革兰阳性菌抗生素
抗菌药物药动、药效同步信息在兽医临床上应用的研究进展
（． ｌ ｆＶｔｉ ｒ Ｍ ｄ ／ 。ｏｔ ｒ Ｃ ｉ ｇ￣ ｔ ａ ｃ １ 妇 ｏ ｅｒａｙ ｅ／ｎ Ｓｕ ｅ ｈ ａＡ ｒ ｕ ｌ７ ， 啦 ｅｎ ｃ ｅ ｈｎ ｎ ｒ 础椰
［ 要 ］ 总结一抗茵药物药动药效 同步信 息的研 究方法， 回顾 了各 类抗菌药物药动 一药效 摘 了 并 同步信患在兽医临床上应用的研究概况及存在问题 ， 认为使用药动 一药效联合研 究的方法， 确定 畜禽抗菌药物最佳给药方案将成为临床兽药研究的新方向。
［ 关键词】 抗菌药物； 药动 一药效 同步模型
药代动力学 （ ｈｒａｏｉ ｔ ｓＰ ， ｐａ ｃｋ ｅｃ， Ｋ 简称药 动 ｍ ｎｉ 学） 和药效动力 学 （ ｈｒａｏｙａ ｉ ，Ｄ， 称药 ｐａ ｎｃｄｎｍｃ Ｐ 简 ｒ ｓ 效学） 是药理学研究 的两大分支 ， 是按时间同步进 行 的两个密切相关 的动力学过程 。前者着重 阐述 药物在体内的吸收、 、 分布 转化和排泄 的经时过程 ； 后者描述药物随浓度变化产生的效应 ， 并对效应 的
Ｒｅ ｉ ｗ ｎ ｔ ｅ Ｉ ｔ ｇ ａ ｉｎ ａ ｄ Ｍ ｏ ｅ ｆＰｈ ｒ ａ ｏ ｉ ｅｉ ｎ ｖｅ ｏ ｈ ｎ ｅ ｒ ｔ ｎ ｄ ｌｏ ａ ｍ ｃ ｋ ｎ ｔ ａ ｄ ｏ ｃ Ｐ ａ ｍａ ｏ ｙ ａ ｃ Ｄａ ａ ｏ ｔ ｉｔｃ ｅ ｎ Ｖｅ ｅ ｉ ａ ｙ Ｍ ｅ ｉｉ ｅ ｈ ｒ ｃ ｄ ｎ ｍｉ ｔ ｆＡｎ ｉ ｏ ｓＵｓ ｄ ｉ ｔｒｎ ｒ ｄ ｃｎ ｂ ｉ
作者简介： 杨雨辉（９１ ， ， １７ ～）男 黑龙江绥化人． 博士， 副教授， 主要从事药动药效研究。Ｅｍ ｉｙｎｕｉ ｒ ＠ｓ ａｃｍ －ａ ： ｇｎ ｅ ｅ ｉ ． ｌａ ｖｓ ｎ ｏ 通讯作者： 曾振灵
碳青霉烯类抗生素的药动学和药效学研究进展
作者单位:首都医科大学附属天坛医院呼吸内科,北京100050E 2mail:bobbyz w@1631com综 述碳青霉烯类抗生素的药动学和药效学研究进展张 维,张 杰【文章编号】1005-2194(2007)05-0386-04 【中图分类号】R5 【文献标志码】A【关键词】 抗生素类,内酰胺;药动学;药效学;时间依赖性;药物浓度超过M I C 的时间Keywords Antibi otics,lacta m;Phar macokinetics;Phar macodyna m ics;Ti m e dependent;T >M I C 碳青霉烯类作为一种广谱的β2内酰胺类抗生素,具有抗菌谱广、抗菌活性强、耐药少、毒性低、对多种β2内酰胺酶稳定等优点,是临床上许多重症感染的“杀手锏”,在多重耐药(multi 2drug resistance )菌所致感染的治疗中尤其具有举足轻重的作用。
目前已经上市的碳青霉烯类抗生素有亚胺培南、美洛培南及帕尼培南。
本文主要就碳青霉烯类抗生素的药动学(phar macokinetics,PK )、药效学(phar maco 2dynam ics,P D )特征作一概述,从而为临床制订合理给药方案提供依据。
1 抗生素的分类根据抗生素对浓度和时间的不同要求,即以PK/P D 的相关性为依据,可将其分为3类。
(1)浓度依赖性抗生素(concentrati on dependent antibi otics ):常见的有氨基糖甙类、氟喹诺酮类、二性霉素B 、甲硝唑等。
其杀菌效应与浓度,尤其是峰浓度(C max )密切相关,而与作用持续时间关系不大。
浓度依赖性抗生素不易很快与细菌受体达到饱和,血药浓度越高,抗菌速度越快,故可通过提高C max 来提高临床疗效。
目前评价浓度依赖性抗生素的PK/P D 参数主要有AUC /M I C (AU I C )、C max /M I C 等。
兽用抗菌药物群体药动及药效学研究进展
１ 机体 对药物 的处置过程 。 即药物代谢动 力学过程
经过 多年 的研究 发 现 ， 体 对 药物 的处 置过 程 机 是一 个 复杂 多变 的过程 ， 个过 程 往往 受 到 多方 面 这 因 素的影 响 ， 如 动 物 的 年 龄 、 别 、 重 、 表 面 例 性 体 体 积、 遗传 、 境 、 理 或 病 理 、 史 等 Ｊ 环 生 病 。而 经 典
ｓ ｍｍａ ｚ ｄ ｉ ｈ ｓｐ ｐ ｒ Ｏｎ ｔｉ ａ ｉ ｔｗａ ｒ ｐ ｓ ｄ ｔ ａ ｈ ｎ ｅ ｒ ｔ ｎ ｍｏ ｅ ｆｐ ｐ ｌｔｏ ｈ ｒ ｅ ｋ ｎ ｔｅ ｕ ｉ ｒ ｅ ｎ ｔ ｉ ａ ｅ ． ｈ ｓ ｂ ｓｓ ｉ ｓ ｐ ｏ ｏ ｅ ｈ ｔｔ ｅ ｉ ｔｇ ａｉ ｄ ｌｏ ｏ ｕ ａｉ ｎ ｐ ａ ｍａ ｏ ｉ ｅｉｓ ｏ
Ａｂｔａ ｔ ｈ ｉ ｏｙ ａｄ ｃ ｒ ｎ ｔ ｕ ｆｐ ｐ ｌｔ ｎ ｐ ａｍ ｃｋｎ ｔ ｓ Ｐ Ｋ） ｎ ｈｒ ａ ｏｙ ａ ｉ ｅｅ ｓ ｃ ：Ｔ ｅ ｈｓ ｒ ｎ ｕｒ ｔｓ ｔｓｏ ｏ ｕａｉ ｈｒ ａｏ ｉｅｉ （ Ｐ ａ ｄ ｐ ａｍ ｃｄ ｎ ｍ ｃ ｗ ｒ ｒ ｔ ｅ ａ ｏ ｃ ｓ
的研 究 涉及 的影 响 因素更 多 ， 更为 复杂 。 也
利用药物代谢动力学的理论和研究成果设计抗
菌药 物临床给 药方案 ， 应从 以下几个方 面进行 考虑 。
的药动学实验是在条件一致 的一组健康或疾病动 物（ 中家 畜 ６～ ８头 ） 内进 行 的 ， 然很 难 满 足 临 体 显 床 上复杂 多 变 的个 体 化 给 药 要 求 。如 果 不 考 虑 那 些影 响药 物代 谢动 力学 特 征 的因 素 ， 按 照 经典 的 仅 药动 学结 果进 行给 药方 案 的设 计 ， 就有 可 能 导致 治 疗 失败 、 性增 加或 意外 残 留。 因此 ，０世 纪 ８ 毒 ２ Ｏ年 代初 ， 总结 以往 药 动 学研 究 经 验 的基 础 上 ， 种 在 一 新 型 药 动 学 研 究 方 法 ， 群 体 药 动 学 （ ｏｕａ ｏ 即 ｐ ｐ ｌｔ ｎ ｉ ｐａｍ ｃｋｎｔｓＰ Ｋ） 运而 生 Ｉ 。该 方 法是 将 ｈｒａｏｉｅｉ ，Ｐ 应 ｃ ４ 经典的药动学模型与群体统计学模型相结合 ， 定量 地考 察影 响病 患群体 中药物 浓 度 的 因素 ， 并研 究 给 予标准剂量方案时药动学特征个体 间的变异性 ， 使ｉ ｉｔｃ ； Ｋ／Ｐ ｅｅ ａ ｙ ａ ｔｂ ｏｉ ｓ ＰＰ ｉ ＰＤ
药动学-药效学结合模型及其在兽用抗菌药物中的应用
药动学-药效学结合模型及其在兽用抗菌药物中的应用摘要:药动学-药效学(PK-PD)结合模型,综合研究体内药物浓度的动态过程与其药效消长之间关系,被广泛用于优化抗菌药物的给药方案｡简要介绍了抗菌药物PK-PD模型的基本概念､研究方法等,综述了氟喹诺酮类､β-内酰胺类及其他抗菌药的PK-PD结合模型研究应用进展,以期为兽用抗菌药物的研究开发及临床合理应用提供帮助｡关键词:药动学-药效学结合模型;突变选择窗;氟喹诺酮类药物;β-内酰胺类抗生素Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Models and Its Applications in Veterinary Antimicrobial DrugsAbstract: Pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK-PD) model, which was capable to research the relationship between the dynamic change of drug concentration in body and the growth-and-decline law of its efficacy integratedly,was widely used to optimize dosage regimens of antibacterial. In this paper, the concepts and research methods of PK-PD model in antibacterial were introduced. In order to provide some assistance for the research and development of veterinary antibacterial and its clinical application, the progress of PK-PD model in fluoroquinolones, β-lactam antibiotics and other antibacterial were summarized in this review.Key words: pharmacokinetic-pharmacodynamic models; mutant selection window; fluoroquinolones; β-lactam antibiotics药效学(Pharmacodynamics,PD)和药动学(Pharmacokinetics,PK)是在体内同步进行着的两个密切相关的动力学过程｡但在相当长的一段时间内对PK与PD多是分割看待,两者之间的内在联系被忽视,使得PK和PD的研究存在一定的局限性｡随着对PK和PD研究地不断深入,人们逐渐认识到这一问题,进而提出了药动学-药效学(PK-PD)结合模型,综合研究药物在体内的动态变化过程与其药效消长之间的关系,它借助数学方法定量表述浓度(或剂量)､时间和效应三者之间的内在关系,有助于更为全面和准确地了解药物的效应随剂量(或浓度)及时间而变化的规律,对药物的研究开发[1,2]及合理使用[3,4],特别是抗菌药物的应用及降低耐药性产生与传播,具有普遍的指导意义｡使用PK-PD结合模型优化兽用抗菌药物的给药方案,可以有效避免抗菌药物在兽医临床使用过程中过量或剂量不足的现象｡本文就PK-PD结合模型及其在兽用抗菌药物领域的研究进行了介绍｡1抗菌药物PK-PD模型的基本概念1.1浓度依赖性药物和时间依赖性药物根据PK与PD的相关性,可以将抗菌药物分为如下3类(表1[5],图1[6])｡①浓度依赖性药物,其特点是药物的抗菌活性表现为浓度依赖性,浓度越高,抗菌活性越强｡药物的杀菌作用取决于峰浓度(Maximum concentration of drug in plasma,Cmax),而与作用时间关系不密切,氨基糖苷类､氟喹诺酮类以及具有抗厌氧菌活性的甲硝唑等,均属于这一类药物｡用于评价其杀菌作用的PK-PD参数主要有Cmax与最小抑菌浓度(Minimum inhibitory concentration,MIC)的比值Cmax / MIC,血药浓度-时间曲线下的面积(Area under curve,AUC)与MIC的比值AUC/MIC,即AUIC｡②时间依赖性药物,其特点是抗菌活性与药物同细菌接触的时间密切相关,而与Cmax关系较小｡其代表药物有大多数的β-内酰胺类､大环内酯类､林可霉素､万古霉素等｡评价该类药物杀菌作用的PK-PD参数主要有血药浓度大于MIC的时间(T>MIC)和MIC值以上的AUC部分(AUC>MIC)｡③浓度-时间依赖性药物[7],在治疗一些特殊病原菌的感染中(如耐药菌､厌氧菌等),以及由于治疗维持时间和治疗终点判断的不同,一些抗菌药物会同时表现出浓度依赖和时间依赖的属性｡1.2PK-PD与细菌耐药研究发现[8,9],抗菌药物存在一个可以对耐药突变菌株选择性放大的浓度窗,即突变选择窗(Mutant selection window,MSW),窗的上界为防突变浓度(Mutant prevention concentration,MPC),即可抑制突变耐药细菌生长的抗菌药物浓度,下界为细菌的MIC,如图2[5]｡如果药物浓度高于MPC,不仅可以使治疗成功,且不会出现耐药突变;药物浓度低于MIC,则不能达到预期的临床效果,但也不会导致细菌的耐药突变;如果药物浓度介于MPC和MIC之间,即处于MSW中,优势的敏感菌株被消灭,但不能抑制耐药突变菌生长,临床治疗可能会取得短暂效果,但耐药菌也出现繁殖｡一些新型氟喹诺酮类药物对于肺炎链球菌MPC和MIC十分接近或相等,即MSW很窄,其临床效果就明显优于一些以往的氟喹诺酮类药物｡所以,关闭或消除这个窗口对抑制细菌的耐药性的产生具有重要意义｡从临床抗菌药物使用上看,要尽量减少药物在这一窗口的停留时间,除选择更理想药物､调整剂量方案外,联合用药也可能是一种途径[10,11]｡从图2中可以看出,突变选择窗的大小与药物的PK､PD特性有关,如图中实线和虚线所示｡1.3PK-PD模型理论的研究方法目前,研究PK-PD结合模型理论的方法主要有体外模型､动物感染模型和间接体内法等｡体外模型研究常采用体外房室模型法,模型装置包括1个无菌容器,内有适量培养基,外接3个通道｡从一个通道给予药物和细菌悬液,一个通道由泵与新鲜培养基连接,并以一定速率流入模型内,由另一通道以同样速率将液体泵出,进入废液瓶｡模型内可均匀搅拌,有恒温装置｡通过调节泵流速,模拟药物在体内的Cmax､tmax､t1/2β,定时从模型内取出液体,进行药物浓度和细菌数量测定｡动物感染模型是先制作动物疾病模型,然后使用不同的给药剂量和给药间隔进行治疗,不同时间剖杀动物,对感染部位进行细菌计数,将PK､PD参数同时进行考虑得到合理的PK-PD参数｡尽管使用这些模型研究药效比体外模型更接近临床实际,但是这些研究的大部分都不能准确获得抗菌药物在感染部位的浓度和细菌的生长曲线｡间接体内法(ex vivo)不同于体外(in vitro)研究,多在动物皮下埋植组织笼,获得组织渗出液;通过向组织笼内注射角叉菜胶､脂多糖等制造感染模型,获得病理组织渗出液｡在动物给药后,定时从组织笼中抽取组织液,进行药物浓度和ex vivo杀菌活力测定,然后将PK-PD参数与ex vivo杀菌活力相关联,通过PK-PD模型分析确定PK-PD参数临界点的值,以此预测给药剂量｡间接体内法实现了抗菌药物PK 和PD研究的同步,可作为一种新的确定给药剂量的方法｡2兽用抗菌药物PK-PD模型研究概况目前,在兽医学领域,抗菌药PK-PD结合模型研究集中在氟喹诺酮类和β-内酰胺类,其他种类抗菌药的相关研究较少｡2.1氟喹诺酮类药物研究表明AUC/MIC是预测氟喹诺酮类疗效的最佳PK-PD参数｡Scaglione[12]在小鼠中性粒细胞减少的肺炎模型中进行了左氧氟沙星和环丙沙星3种不同给药方案的对比试验,其目的是在增加AUC/MIC的同时而不改变Cmax/MIC,反之亦然｡结果表明,AUC/MIC与菌落形成单位(CFU)之间的关系稍微优于Cmax/MIC 和CFU之间的关系,而T>MIC和疗效之间则没有明确的相关性(R2<0.1)｡Sarasola[13]以人工感染溶血性巴氏杆菌的方法,造小牛肺炎模型后,分别单剂量快速静注和36 h内滴注0.738 mg/kg的单诺沙星｡支气管分泌物细菌计数表明,单剂量快速静注的疗效优于静脉滴注(P<0.05),且前者的直肠温度低于后者｡结果表明单诺沙星在治疗由溶血性巴氏杆菌引起的呼吸道疾病时,具有浓度依赖的抗菌活性,兽医临床实践中推荐使用单剂量快速静注的给药方法｡在传统的PK/PD研究中,Cmax/MIC､AUC/MIC和T>MIC更多地用于预测临床疗效,并没有考虑到限制耐药突变株的选择｡自引入MSW和MPC概念后,学者们也将与MPC和MSW相关的一些新的PK-PD参数与耐药性的关系做了研究,试图找出预防耐药发生的PK-PD参数｡对于氟喹诺酮类药物,当AUC/MIC≥100和/或Cmax/MIC>8时可获得良好的临床疗效｡但这些传统PK-PD参数并没有考虑到限制细菌耐药突变体的选择,虽然有些病人/患病动物临床症状改善或消失,但体内却出现了耐药突变体,为耐药菌株的产生与传播奠定了基础｡而近年来提出的新PK-PD参数,MPC和MSW,在着眼于控制感染的同时,也考虑到药物限制耐药突变体选择的能力｡崔俊昌[14]建立了兔组织笼金黄色葡萄球菌感染模型,给予不同剂量的左氧氟沙星以灌胃治疗｡抽取组织笼内组织液进行PK测定,计算PK-PD参数,同时监测组织笼内细菌药物敏感性变化｡结果表明,PK/PD参数AUC/MIC､AUC/MPC､Cmax/MIC､Cmax/MPC､T>MPC和Tmsw与耐药发生相关,T>MIC与耐药的发生无相关性｡当AUC/MIC在20~150时,容易发生耐药;保持药物AUC/MPC>25可以限制耐药发生｡体内MSW的上､下限分别为AUC/MPC 25和AUC/MIC 20｡从而认为AUC/MPC､Cmax/MPC和T>MPC可能是预测耐药发生的独立参数｡2.2β-内酰胺类抗生素杨东[15]以体外一室模型的方法,研究了阿莫西林对金黄色葡萄球菌的PK-PD 关系｡结果表明,T>MIC是反映阿莫西林对金黄色葡菌球菌疗效的关键指标,当其浓度超过MIC时,初始浓度在0.4~3.2 μg/mL的范围内对杀灭金黄色葡菌球菌的药效没有影响;而Cmax/MIC不是影响阿莫西林对金黄色葡菌球菌药效的关键指标,疗效维持的时间主要和T>MIC有关｡时间依赖性抗菌药物的杀菌效应取决于血药浓度高于MIC的时间｡当然并不需要抗菌药物血药浓度在24 h内均高于MIC,只要血药浓度高于MIC的时间超过给药间隔一定比例的临界值,就能够获得可靠的临床疗效｡一般情况下,实现抑菌或杀菌效应,抗菌药物血药浓度高于MIC时间百分数临界值为40%,40%~50%可达到满意的杀菌效果;但当抗菌药物的血药浓度高于MIC的时间约60%时,再延长药物浓度高于MIC的时间并不能相应增加杀菌率｡但是也有研究表明,由于试验所用菌株的差异,以及治疗维持时间和治疗终点判断的不同等,Cmax/MIC和AUC/MIC也可能成为反映β-内酰胺类抗生素疗效的最为相关的PK-PD参数｡Gustafsson[16]通过建立体外PK模型,研究了头孢噻肟和阿莫西林对化脓性链球菌和大肠杆菌的PK-PD关系｡模型中药物的消除率不同,使24 h内T>MIC处于给药间隔的20%~100%范围内,同时保持AUC和/或Cmax(即体外PK模型中的药物初始浓度)不变｡受试菌株24 h内最大抗菌效应(maximal antimicrobial effect,Emax)出现在T>MIC分别为给药间隔50%和80%的时候｡对青霉素敏感的肺炎双球菌(MIC,0.03 mg/L)和对青霉素中度敏感的菌株(MIC,0.25 mg/L),阿莫西林在T>MIC为给药间隔50%时表现出最大抗菌活性｡对于MIC为2 mg/L的菌株,需要增加Cmax方可以达到Emax｡在Cmax是10倍MIC的条件下,T>MIC为给药间隔60%时获得Emax,提示除T>MIC之外,Cmax也是反映中度耐青霉素的肺炎双球菌抗菌疗效的重要参数｡对于MIC为 4 mg/L的菌株,尽管初始浓度(Cmax)10倍于MIC,但是使细菌计数从-0.4变化到-3.6 lgCFU/mL则需要T>MIC 为给药间隔的100%｡Bakker-Woudenberg[17]以人工感染肺炎克雷伯菌的方法建立小鼠肺部感染模型,研究了头孢他啶对其治疗效果相关的PK-PD参数｡结果表明,在治疗维持期为48 h的试验组中,T>MIC与感染小鼠的肺部细菌计数最为相关,当T>MIC为给药间隔的60%~70%时达到Emax;然而在治疗维持期为18 d的试验组中,以动物的存活率代替细菌计数作为治疗终点,AUC/MIC则成为与疗效最为相关的PK-PD参数,小鼠的存活率为50%时对于注射频率为6､12､24 h的各试验组的AUC/MIC分别为18.0､20.2和27.9,当AUC/MIC>100时存活率为100%｡因而推断,与治疗效果最相关的PK-PD参数取决于治疗维持期的长短和/或治疗结果的判断｡2.3其他抗菌药物Marina[18]研究发现,在考虑到氨基糖苷类药物的PK-PD参数后,阿米卡星日剂量单次给药的方案要明显优于日剂量两次给药的方案｡氨基糖苷类药物日剂量单次给药可降低适应性耐药和耳､肾毒性的发生率,同时可获得较高的Cmax/MIC,取得更好的临床和细菌学疗效｡杨雨辉[19]采用体内药动学和体外药效学联合的方法,研究氟苯尼考在猪半体内抗大肠杆菌的活性｡由于大肠杆菌对氟苯尼考的敏感性较差和氟苯尼考肌注药动学特征的限制,应用氟苯尼考,按照常规方案治疗猪大肠杆菌病,可能导致治疗失败｡Renard[20]以PK-PD模型预测螺旋霉素对金黄色葡萄球菌所致乳房炎的体内和体外疗效｡推荐对于金黄色葡萄球菌引起的乳房炎,螺旋霉素的最佳治疗方案为每日20 000 IU/kg,连用3 d｡3结语抗菌药物PK-PD结合模型综合考虑了机体､病原体和药物之间的关系,在科研开发中可使抗菌药物及其制剂的开发更为科学合理;应用于兽医临床实践,能够优化给药剂量､给药间隔等,减少药物毒副反应的发生率,有效降低耐药风险,降低动物性食品中药物残留等｡然而对于兽医临床这方面的研究在国内外也才处于起步阶段,且相关研究主要集中在氟喹诺酮类药物和β-内酰胺类抗生素,其他抗菌药的相关报道则较少｡因此,可以预见应用PK-PD结合模型的研究方法,确定畜禽抗菌药物最佳给药方案,将成为兽医临床用药研究的热点｡参考文献:[1] 柳晓泉,陈渊成,郝琨,等.药动学-药效学结合模型的研究进展及在新药研发中的应用[J].中国药科大学学报,2007,38(6):481-488.[2] 史军.药物动力学和药效动力学在抗菌药物新药开发和临床治疗上的应用[J].中国临床药理学与治疗学,2007,12(2):121-133.[3] TOUTAIN P L, LEES P.Integration and modelling of pharmacokinetic and pharmacodynamic data to optimize dosage regimens in veterinary medicine[J].J 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新型抗菌药物头孢地尔的基本特性及临床应用的研究进展
新型抗菌药物头孢地尔的基本特性及临床应用的研究进展摘要随着多重耐药革兰阴性菌的检出率逐渐增加，患者死亡率显著增加，已成为全球公共卫生难题。
头孢地尔作为新型铁载体头孢菌素，具有广泛的抗菌活性，因其“特洛伊木马”策略，通过铁转运体进入细胞周质，并克服了革兰阴性菌常见的膜孔蛋白丢失、外排泵高表达、产碳青霉烯酶等耐药特性，成为多重耐药革兰阴性菌治疗的新选择。
该文综述了头孢地尔的作用机制、抗菌谱及体外活性、药动学/药效学特性、临床应用、安全性及其耐药性，以期为临床应用提供参考。
关键词头孢地尔；铁载体头孢菌素；多重耐药革兰阴性菌；作用机制；体外活性目前，革兰阴性菌（Gram-negative bacteria，GNB）因其对碳青霉烯的耐药性、高发病率和死亡率已成为全球健康问题的重要“威胁”之一，美国疾病控制与预防中心已将碳青霉烯耐药肠杆菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae ，CRE）和碳青霉烯耐药不动杆菌（carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii，CRAB）列为“紧急威胁”[1-2]。
美国每年大约有19.7万例患者感染产超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum β-Lactamase，ESB Ls）的病原菌、3.2万例多重耐药菌铜绿假单胞菌（multidrug- resistant P.Aeruginosa，M DR-PA）、1.3万例CRE、0.8万例CRAB引起的感染[2]。
针对上述多重耐药菌的治疗药物选择有限，主要为氨基糖苷类、多黏菌素、替加环素、头孢他啶/阿维巴坦等，但因药物毒性、临床疗效、药动学特性和耐药性等因素，其临床应用受到限制[3]。
头孢地尔（cefiderocol，CFDC）是一种新型铁载体头孢菌素，对GNB具有广泛的抗菌活性，于2019年被美国FDA批准用于成人复杂尿路感染（complicated urinary tract infec tions，cUTIs）、GNB导致的医院获得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）和呼吸机相关细菌性肺炎（ventilatorassociated bacterial pneumonia，VABP）的治疗[4]，并在2020年被欧洲药品管理局批准用于治疗方案有限的成人患者因需氧GNB导致的感染[5]。
亚胺培南西司他丁药物研究的进展
亚胺培南西司他丁药物研究的进展【摘要】亚胺培南为碳青霉烯类抗生素，该药对PBPs亲和力强，抗菌谱广、抗菌作用强、耐酶，毒性低且稳定。
临床常用的是与脱氢肽酶抑制剂西司他丁等量配比的混合制剂亚胺培南西司他丁（Imipenem and Cilastatin）。
针对于G+（革兰氏阳性杆菌）和G-（革兰氏阴性杆菌）需氧和厌氧菌，以及严重感染和败血症效果较好。
但对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）、凝固酶阴性的葡萄球菌、嗜麦芽窄食假单胞菌、分支杆菌、衣原体、支原体等常耐药。
亚胺培南为时间依赖性抗菌药，抗菌作用与给药时间密切相关，本文主要通过药代学、药效学、临床给药时间、目前研究中面临的主要问题及未来的研究方向来阐述。
【关键词】亚胺培南西司他丁；药代学；药效学；疗效亚胺培南为碳青霉烯类抗生素，是一种广谱的β内酰胺类抗生素，该药对PBPs亲和力强，抗菌谱广、抗菌作用强、耐酶，毒性低且稳定。
尤其在多重耐药所致的感染中具有举足轻重的作用[1]。
1 亚胺培南西司他丁的药动学和药效学研究1.1 亚胺培南西司他丁的特点（1）亚胺培南作为碳青霉烯类抗生素，抗菌谱广，主要针对于G+和G-需氧和厌氧菌，以及严重感染和败血症效果较好。
但对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）、凝固酶阴性的葡萄球菌、嗜麦芽窄食假单胞菌、分支杆菌、衣原体、支原体等常耐药，真菌感染也无效。
（2）对细菌的杀灭作强，作用机制是通过抑制细菌细胞壁青霉素结合蛋白质的合成，抑制细菌细胞壁的合成，使菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解，同时借助细菌的自溶酶溶解而产生抗菌作用。
哺乳动物无细胞壁，不受此类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。
亚胺培南抗菌活性极强，8 μg/ml的亚胺培南可抑制98%以上的主要临床致病菌，其MIC（最低抑菌浓度）与MBC（最低杀菌浓度）相当，与第三代头孢相比，对G-有很好的抗菌活性，对厌氧菌特别有效。
（3）本药体内分布广泛，能通过胎盘，各组织中的浓度较高，但在脑脊液中质量浓度最低[2]。
抗菌药物药效学研究的若干进展
８ ６
４
中国临床药理学与治疗学
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２述 讲 综 与 座２
舻 ｐ ． ， ， 、 、 ． ． ． 》 与
②抗菌 药物 后促 白细胞 效应 系指细 菌 与高 浓度抗 菌 药物接触 后 ， 菌体发 生变 形 ， 易被 吞噬 细胞 识别 和 更
杀 伤 ， 生 了抗 菌药物 与 吞噬 细胞协 同杀菌效 应 ， 产 使
细菌恢 复再 生 长 时 间延 长 。③ 适 应 性 耐 药 细 菌与 细菌 发 生耐 药 性 与 多种 因素 有 关 ， 复暴 露 于 重
果
维普资讯
作 一综述
１ 抗菌 药物治疗 的临床药理学
根据 药效学 特点 ， 可将 抗菌 药物分 为两 类 ： 第一 类包 括喹诺 酮类 和 氨基 糖 苷 类 ， 杀 菌作 用 特 点 为 其 浓度 依赖 性． 即血 药峰浓 度越 高 ， 清除病原 的作用越 迅 速 第二类 为 ０内酰 胺 类 ， 杀 菌作 用 与血 药峰 ． 其 浓度 的关 系并 不密 切 ， 疗 效 与太 于 对 病 原菌 最 低 其 抑 菌浓度 （ １） 时 间 相关 ， 于 非 浓 度 依 赖性 药 ＭＣ 的 属
应根 据 药物 浓 度超 过 ＭＩ 最 低 杀 菌 浓 度 的 时 间 Ｃ或
以把 抗 茵 药物 分 为 浓度 依 鞠 性 和 非 浓度 依 赖性 两 类 ， 同 类 抗 茵 药 物 具 有 不 同 的 抗 生 素 后 效 应 不 （ Ａ ） 临床 应根 据 各 种抗 茵 药物 的药 效 学特 点 ， ＰＥ 一 制定给 药 问隔 ， 以取 得理 想 的抗 茵 疗效 并 防 止 细 菌
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狱泛
以为
一
抗菌药物药动学和药效学研究进展
张丽华 , 王凌峰 综述 , 高柏青 审校
内蒙古医学院第三附属医院药剂科 , 内蒙古 包头
摘要
研究是抗菌药物合理应用的基础 , 根据 即 参数设计给药方案 , 有助于促进抗菌药物的合理使用 , 减少耐药菌的产生 本研究综
使细菌修复再生的时间延长 , 因而产生 。
首剂效应 。
一
和亚
效应 们 如氨基普类药物在初次接触细菌时有
作者简介 张丽华
一 , 女 , 主任要师 , 大学本科 研究方向
临床药学 。 电话
一
强大的杀菌活性 , 但当再次接触或连续接触时 , 并 不显著增加或再次出现这种明显的抗菌效应 “需间
隔相 当时间后才能再起作用 ”此效应支持氨基昔类
品种如第 代产品 , 多采用每 日 次的给药方案 ,
一方面因其半衰期比较长 , 如曲伐沙星 、格帕沙星
和莫西沙星等 的
超过 , 基本上与应用剂量
无关 , 治疗量的药物一次 口服后 , 血药浓度显著超
过对敏感菌的 并维持长达
另一方面 , 每
日 次的给药方案可 以获取较高的峰浓度而起到迅
速彻底的杀菌作用【 。但氟哇诺酮类与氨基昔类相
肾脏排泄消除 , 其余大部分是经胆汁排泄 。因此在
老年人群中 , 当肾功能下降时 , 并不会导致头抱呱
酮的体 内消除出现 明显变化 。老年患者应用头抱呱
疾病监侧与控制杂志 以珍年 月第 卷第 期
姗
如
月
】
一研
酮 舒 巴坦治疗时 , 应结合肾功能情况 ,适当减少舒 巴坦的用量 而肝功能正常时 , 头抱呢酮用量可不 调整 〔 。据报道 连续 每 日 次静脉滴注头抱
比 , 其不 良反有明显的浓度依赖性 , 而限制 了临床
使用较高剂量 , 为此其评价参数选用
,除
较长外 , 目前尚不建议日剂量集中使用‘ 。
时间依赖性抗菌药物 临床研究表明〔门, 对于
时间依赖性抗生素 ,
是主要参数 。只有当
占给药间隔时间的比例超过 时 , 才能达 到 良好 的细菌清 除率 , 实验动物模 型存活率 高达
疗 一杆菌感染时 , 如使
比值维持在 一
倍 , 可达到最大杀菌率在 日剂量不变的情况下 ,
单次给药可以获得较一 日多次给药更大的
,使
比值增大 , 从而 明显提高抗菌活性和临床
一创
疾病监测与控制杂志 《珍年 月第 卷第 期
《为 ,
疗效【‘,。细菌对氨基糖昔类抗生素往往具有适应耐
药性 , 即在作用初期呈快速杀菌作用 , 然后是一段
抗菌药后续作用 , 即抗 生素后效应
,
。属于此类型者有氨基普类 、
氟哇诺酮类 、两性霉素 、甲硝哇等 。 时间依赖
性 , 药物浓度在一定范围内与杀菌活性有关 , 通常
在药物浓度达到对细菌 的
倍时 , 杀菌速
率达饱和状态 , 药物浓度继续增高时 , 其杀菌活性
及速率并无 明显改变 , 但 杀菌活性与药物浓度超过
、和
的头抱 曲松 舒 巴坦〔,,
静 点完 毕 , 头抱 曲松 的
分别是
、
和
呢 ,舒 巴坦的
分
别是
、
和
。
总之 , 在抗菌药物的临床应用中 , 以
参
数制定合理的给药方案 , 对 防止耐药菌 的产生 , 降
低不 良反应的发生率 , 减轻患者的医疗负担具有重
要作用 。
参考文献
【 汪复 ,张婴元主编 实用抗感染治疗学 〔川 第 版 人民卫生出版
药物 日剂量单次给药方案 , “当细菌暴露于低 水平时 , 细菌生长受到暂时抑制的现象称为亚 效应 ”。
防耐药突变浓度 ‘〔,
,
是指抑 制细 菌耐药突变 的最低浓
度 “细菌耐药突变的 自然发生频率为 一,一 一‘, 在
接种菌量为
的琼脂平板上测定 ”以 为
上界 , 为下界的这一浓度范围称为突变选择窗 ,
, 〔为云
田
词
传
叨
药代 动 力 学 与 药 效 学 是 药 理 学研 究 的相 互 关 联的两个重要方面 , 药代动力学参数反映的是 “量
一时 ”关系 , 不能反映 “量 一效 ”关系和 “时一 效 ”关系 。抗 菌 药药效 学指 标 如最 低抑 菌浓 度
、最低杀菌浓度
, 只能反映药物对某
种细菌抑菌或杀菌活性的高低 , 并不能说明药物抑
学 。主要 的药代动力学参数有 峰浓度
、
达峰时间
、半衰期
、药时曲线下面
积
、生物利用度 、表观分布容积
、
清除率
、消除速率常数
等。
抗菌药物 的药效学参数 〔‘·〕
主 要 有最低 抑 菌浓 度
和最低杀菌浓度
、杀菌 曲线 、抗生素后效应
、抗 生素
后促 白效应
、防耐药突变浓度
等。
最低抑菌浓度和最低杀菌浓度
,
, 是指抑制 或杀灭 细菌的抗菌药物最低
药的指导作用 国际医药卫生导报 , , 一
【川 胡晋红 ,范颂华 抗菌药物的药动学及药效学相关研究的临床愈义
〔 上海护理 , ,
【 〕张沂 ,王洪武 ,王奋 ,等 阿米卡星的临床药动学与体内抗生素后效
应 〕中国医院药学杂志 , ,
一
由洲 , 加 仆
耐
的氏
【 李燕明 ,孙铁英 ,姚婉贞 ,等 左氧氛沙星静消中年健康人体药动学
“抗菌药物治疗时 , 当治疗药物浓度高于 淤 不仅 可 以治疗成功 , 而且不会 出现耐药突变 药物浓度 如果在突变选择窗内 , 即使临床治疗成功 , 也将可 能出现耐药突变 ”。
抗菌药物的
研究及分类
临床研究结果显示 〔‘〕抗菌药的体 内杀菌活性
可分为以下几种类型 浓度依赖性 , 即药物浓度 愈高 , 杀菌活性愈强 。此类药物通常均具有较长的
接导致
和 的上升 。左氧氟沙星
静
脉滴注 的药动学参数为 〔
为
士
·一,, 。为
士
,为
士
· 一,,
为
士
·一‘,
为
士
七 吃一’,左氧氟沙星单次
静脉滴注不 良反应发生率低 。高剂量左氧氟沙星应
可作为严重或敏感性降低细菌感染的选择之一 。静
脉 滴 注 甲磺 酸 帕珠 沙 星 氯 化钠 注 射 液
和
, 帕珠沙星 的血药浓度经时变化符合二房室
氨基糖昔类 据研究显示〔 在 例呼吸系
统感染患者体 内的消除半衰期 、清除率及药时 曲线
下面积分别
士
,
士
· 一和
士
· · 一。
具有显著的 , 与 呈 良好的线性关系 ,
提示临床在设计给药方案时 , 可根据病情 , 结合药 动学及 , 确定合理的给药方案 。
喳诺酮类 研究表明 左氧氟沙星的
和
与药物剂量呈明显的线形关系 , 剂量的增加直
社, ,
【 扬藻雇主编 ,医用药理学 ,第 版 人民卫生出版社 , ,
【 卫京平 抗生素药效学和药代动力学研究进展【 天津药学
,
〕土睿 抗菌药物
参数对合理设计给药方案的意义 〔」中国药
师, ,
【 〕常东明 ,杨玉亭 抗生素后效应与临床治疗方案的合理制定【 新乡
医学院学报 , ,
【 〕肖永红 抗生素药效学研究与临床应用【 中国临床药理学杂志 ,
述 了抗菌药物的
研究进展 , 希望能为临床合理用药提供参考
关链词 药动学 药效学 抗菌药物
中图分类号
文献标识码
文章编号
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一,
曲松钠 舒巴坦钠
, 用药 和 所测
定的头抱 曲松和舒 巴坦平均血药浓度是一致的 。连
续给药 和 头抱 曲松和舒 巴坦的主要药代动力
学参数 , 经统计学计算 , 两者的
和
差异
均无统计学意义
头抱 曲松钠 舒 巴坦
钠
单次给药
、 、 和连续
给药 的头抱曲松钠和舒 巴坦地
, 统计结
果显 示差 异均 无 统计 学 意义 。受试者静 脉 滴注
加 , 所 以一 日一次给 药方案可获得 高 的血清 峰浓
度 , 但并不会增加还有可能减少耳肾细胞的药物积
累【,。虽然 次 给药较多次给药有优势 , 但这种
优势并不是很大 , 且 次 给药并不是适合所有情
况 , 次 给药方案不推荐给腹膜透析患者 、孕妇 、
大面积烧伤 烧伤面积
、腹水或肠球菌感染
心 内膜炎的患者 。
哇诺酮类抗生素 氟哇诺酮类属浓度依赖型
杀菌剂 , 获取 比较高的峰浓度可 以更为迅速彻底地
杀灭病原菌 。对氟喳诺酮类而言 , 及
为预测疗效及反映细菌耐药情况的重要参数 , 其值
越大 , 疗效越好 , 越不易出现耐药性 。国外研究表
明‘对于革兰阴性菌 ,氟喳诺酮类的
一
,
, 可 以获取最佳治疗效果 ,
并且可 以据此预测临床效果 。目前 , 该类药物新的
该治疗方法可能达到细菌学和临床上的有效浓度 。
另据报 道“ 头抱 丙烯对 溶血性链球菌及肺 炎链球