盐酸达泊西汀治疗早泄的临床研究进展

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易培训
（南京医科大学第二附属医院（东院），南京２１０００３）
［摘要］早泄（ＰＥ）是最常见的男性性功能障碍。

达泊西汀是一个新型、作用快速的选择性５一羟色胺（５一ＨＴ）再摄取抑制剂（ＳＳＲＩｓ）。

尽管达泊西汀与其他ＳＳＲＩｓ有相似的药理作用，但其口服吸收快，半衰期短，排泄快的药动学特征，使其成为适于需时服用治疗ＰＥ的药物。

临床试验表明，达泊西汀能有效地延长ＰＥ患者的阴道内射精的潜伏时间（ＩＥＬＴ），改善性功能，且没有严重的不良反应。

与传统的ＳＳＲＩｓ相比具有更好的安全性和耐受性。

本品有可能成为今后改善ＰＥ的第一个新药。

［关键词］达泊西汀；早泄；选择性５－羟色胺再摄取抑制剂
［中图分类号］Ｒ６９７；Ｒ９６９．４［文献标识码］Ａ［文章编号］１００３—３７３４（２００７）２４—２００８一０４
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［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ｄａｐｏｘｅｔｉｎｅ；ｐｒｅｍａｔｕｒｅｅｊａｃｕｌａｔｉｏｎ；ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｓｅｒｏｔｏｎｉｎｒｅｕｐｔａｋｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ
早泄（ｐｒｅｍａｔｕｒｅｅｊａｃｕｌａｔｉｏｎ，ＰＥ）是最常见的男性性功能障碍，发病率在３０％左右¨’２１，目前还没有统一的定义和诊断标准，文献报道有几个单变量或多变量的操作定义。

Ｍａｓｔｅｒｓ和Ｊｏｈｎｓｏｎ认为ＰＥ是指使性功能正常的女性至少在５０％的正常性交中得不到满足。

Ｋａｐｌａｎ认为ＰＥ主要是随意控制射精的时间问题。

２００４年美国泌尿协会在ＰＥ的治疗指导原则提出¨ｏ：“射精发生在希望之前，或在插入前后很快射精，导致性活动的双方之一或双方苦闷”。

美国精神病诊断和统计手册第四版（ＤＳＭ—ＩＶ）。

４。

定义为在最小的性刺激前出现持续的或反复发生的射精，或者在插入后很快射精，其发生在希望之前，导致明显的苦闷和人际关系障碍。

这些定义的提出都是基于专家的协商，而不是基于研究论证，是专家性的而不是论证性的［５，６３。

由于缺乏时间判断终点，明显阻碍了ＰＥ的临床、流行病学和药物治疗的研究ｏ７Ｉ。

１９９４年Ｗａｌｄｉｎｇｅｒ等¨３引入阴道内射精潜．．．——２００８．．．——伏时间（ＩＥＬＴ），即从开始插入到开始射精的时间，认为ＰＥ的定义应采用适当对照研究的ＩＥＬＴ作断点。

由于目前还没有规范资料和支持性理论提供合理的ＩＥＬＴ断点，因而，定义ＰＥ的ＩＥＬＴ范围较广，在１～７ｍｉｎ㈨…。

多国男性的秒表研究发现ＩＥＬＴ存在生物学差异，ＩＥＬＴ分布曲线存在有绝对的概率分布不对称，平均为５．４ｍｉｎ（０．５５—４４，１ｍｉｎ），提出ＩＥＬＴ＜１ｍｉｎ定义为ＰＥ，ＩＥＬＴ在１．０～Ｉ５ｍｉｎ定义为可能性ＰＥ，同时ＰＥ的严重程度应由性和心理障碍有关的心理研究确定¨Ｌ”。

这个定义的优点是采用了医学研究中可接受的ＩＥＬＴ作断点，排除了社会背景的干扰，且不再把心理因素作为诊断的必要内容，但心理负担可作为ＰＥ严重程度的考察指标¨Ｋ“１。

长期以来，ＰＥ被认为是心理障碍，因而，多采用心理疏导和行为治疗，却没有临床的对照研究和证据的支持。

从２０世纪４０年代开始应用如局麻等药
　万方数据
ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｗＤｒｕｇｓ２００７，Ｖｏｔ．１６Ｎｏ．２４
物治疗，特别是近十几年来抗忧郁药５一羟色胺再摄取抑制剂（ＳＳＩＲｓ）具有延迟射精的不良反应，用于治疗ＰＥ显示出很好的临床效果，为ＰＥ的药物治疗开创了新局面。

临床试验反复证明，三环类抗忧郁药氯米帕明和ＳＳＲＩｓ¨５’”。

能明显延长ＰＥ患者的射精潜伏时间，表现出对ＰＥ治疗的有效性和良好的耐受性。

荟萃分析表明¨引，安慰剂ＩＥＬＴ平均增加１．４倍（９５％ＣＩ，１．２～１．７），每日服用ＳＳＲＩｓ和氯米帕明按ＩＥＬＴ增加的平均倍数排列：帕罗西汀８．８倍（９５％ＣＩ，５．９～１３．２）、氯米帕明４．６倍（９５％ＣＩ，３．０～７．４）、舍曲林４．１倍（９５％ＣＩ，２．６～７．０）和氟罗西汀３．９倍（９５％ＣＩ，３．０—５．４）。

总体上讲，每日服用ＳＳＲＩｓ和氯米帕明可使ＩＥＬＴ增加２．６～１３．２倍，其中帕罗西汀延迟射精的作用最强¨引，氟伏沙明的作用与安慰剂没有明显差异Ⅲ。

不同的ＳＳＲＩｓ延迟射精的作用强度不同的原因不明。

每日服用帕罗西汀２０～４０ｍｇ，氯米帕明１０—５０ｍｇ，舍曲林５０—１００ｍｇ，氟罗西汀２０～４０ｍｇ和西酞普兰２０—４０ｍｇ延迟射精的作用要在用药几天后呈现，而临床资料显示作用强度在１～３周后逐渐增加¨８Ｉ。

需时服用帕罗西汀仅增加ＩＥＬＴｌ．４倍¨…。

达泊西汀是一个新型的ＳＳＲＩ，具有吸收快，丁…和ｔｌ／２短，排泄快的药动学特征，使其发展成为需时服用治疗ＰＥ的药物。

１化学和药理学特性
盐酸达泊西汀的化学名为｛（＋）一（Ｓ）一Ｎ，Ｎ一二甲基一（仅）＿［２（萘氧基）乙基］苯丙胺盐酸盐｝，为水溶性的白色至灰白色的粉末，相对分子质量为３４１．８８，ｐＫａ为８．６，生理条件下呈离子状态，有利于快速全身分布旧０】。

达泊西汀的化学结构与氟西汀相似，且与ＳＳＲＩ和氯米帕明有相似的药理作用，但它是惟一不含有卤素原子的ＳＳＲＩ，含有萘基，这些结构特点可能是达帕西汀汀药动学特性所在旧…。

达泊西汀的化学结构式见图１。

＠ｋ。

图１达泊西汀的化学结构式
射精是ＣＮＳ与脊神经构成的高级互联网，是由感受器、运动中枢神经和脊神经组成的反射活动。

研究表明，中枢神经递质５．ＨＴ和多巴胺以及它们的受体对射精调节起到重要的作用嵋“。

５－ＨＴ由脑干中的旁巨细胞核（ｎＰＧｉ）下行至腰骶运动核对射精产生强烈的抑制作用，ｎＰＧｉ是中枢射精的关键
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核心２’２３Ｉ。

５．ＨＴ，。

受体和５一ＨＴ２。

受体的兴奋与５．ＨＴ。

受体的抑制均可产生延迟射精的作用心”。

Ｗａｌｄｉｎｇｅｒ等¨４’２纠认为ＰＥ是ＩＥＬＴ存在生物学个体差异的神经生物学现象，与遗传和５一ＨＴ中枢神经递质数量及特定的５－ＨＴ受体紊乱有关，５－ＨＴ神经递质的浓度降低和５－ＨＴ。

受体兴奋性提高或５－ＨＴ：。

受体的兴奋性降低均可促使射精。

ＳＳＲＩｓ通过抑制突触前膜５－ＨＴ的再摄取部位，增加突触间隙５一ＨＴ的浓度，激活突触后膜５．ＨＴ：。

和５－ＨＴ。

受体，提高射精阈值，发挥延迟射精的作用。

达泊西汀通过抑制５．ＨＴ转运体，能有效地抑制５一ＨＴ再摄取，提高突触间隙５－ＨＴ的浓度。

研究表明，达泊西汀中枢抑制射精反射，巨细胞外侧核是必需的脑结构心…。

达？白西汀高浓度时，可抑制单胺蛋白转运系统＂７Ｊ，对多巴胺的再摄取也有抑制作用。

达泊西汀可增加阴部运动神经元反射的潜伏时间∽８：。

２药动学
达泊西汀吸收快，能快速达有效的血药浓度，达峰时间１．４～２．０ｈ，单剂量达泊西汀３０和６０ｍｇ的血峰浓度分别为２９７和４９８ｎｇ・ｍＬ～，呈剂量相关性¨９｜。

分布容积为２．１Ｌ・ｋｇ～；组织分布广，神经组织的药物浓度与血药浓度接近；绝对生物利用度为４２％；蛋白结合率为９９％∽０ｊ。

其经多种途径（ＣＹＰ４５０，ＦＭＯＩ）代谢，代谢产物多达４０种左右，主要代谢产物为去甲基达泊西汀和达泊西汀－Ｎ氧化物。

达泊西汀排泄快，单剂量的达泊西汀的血药浓度２４ｈ降至峰浓度的５％左右，其排泄分两相，初始相ｔ，，：约为１．４ｈ，终末相ｔ。

，：约为２０ｈ。

连续用药４ｄ达到稳态血药浓度，有轻度蓄积（约１．５倍）。

达泊西汀的药动学特征显示为剂量相关性和时间不变性，同时不受多剂量的影响，其主要代谢产物也同样不受多剂量的影响旧…。

研究表明∞０｜，年轻人和老年人的Ｃ。

；和ＡＵＣ相似，食物可降低达泊西汀的吸收速率，其Ｃ…减少１１％（３９８对４４３ｎｇ．．ｍＬ。

１），ｒ。

延长３０ｍｉｎ，但ＡＵＣ不受影响。

３临床试验
３．１ＩＩ期临床试验¨¨Ⅱ期临床试验采用多中心、双盲、随机、对照和交叉试验研究评价达泊西汀６０ｍｇ，１００ｍｇ和安慰剂治疗ＰＥ的有效性和安全性。

研究对１６６例（年龄１８—６５岁，ＩＥＬＴ＜２ｍｉｎ，平均１．０１ｒａｉｎ，单一固定的异性伴侣＞６个月）参试者，分为３组，在性活动前ｌ～３ｈ分别服用达泊西汀６０，１００ｍｇ和安慰剂，由性伴侣用秒表测定ＩＥＬＴ有１３０例完成试验，结果表明，所有剂量的达泊西汀
．．．——２００９．．——
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与安慰剂相比，ＩＥＬＴ明显增加（Ｐ＜０．０００１）。

试验前平均ＩＥＬＴ为１．０１ｒａｉｎ，试验终点１００ｍｇ，６０ｍｇ和安慰剂组的ＩＥＬＴ分别为３．２０・，２．９４和２．０５ｒａｉｎ，且首剂有效，２个用药组与安慰剂组相比Ｐ＜０．０００１。

主要不良反应恶心的发生率分别为５．６％，１６．１％和０．７％。

在１０例因不良反应退出试验中，有９例是１００ｍｇ组，因而，在Ⅲ期临床试验中采用达泊西汀的最大剂量是６０ｍｇ。

３．２Ⅲ期临床试验”２１Ⅲ期临床试验是为验证需时服用达泊西汀对中重度ＰＥ患者的有效性和安全性。

在全美１２１个试验点进行２个为期１２周的多中心、随机、双盲、对照平衡试验，２６１４例中服用安慰剂（凡＝８７０）、达？自Ｉ西汀３０ｍｇ（／７，＝８７４）和６０ｍｇ（／Ｚ＝８７０），在性活动前１—３ｈ服药，主要终点用秒表测定ＩＥＬＴ。

完成试验的人数安慰剂组６２７例，３０ｍｇ组为６７６例和６０ｍｇ组为６１０例。

结果表明，与安慰剂相比，所有剂量的达泊西汀均显著延长ＩＥＬＴ（Ｐ＜０．０００１），且首剂有效。

试验前安慰剂，３０ｍｇ和６０ｍｇ组的ＩＥＬＴ分别为（０。

９０±０．４７），（０．９２±０．５０）和（０．９１±０．４８）ｒａｉｎ，１２周后终点分别为（１．７５±２．２１），（２．。

７８±３．４８）和（３．３２±３．６８）ｍｉｎ。

因而，需时服用达泊西汀３０和６０ｎａｇ对中重度的ＰＥ患者是有效的，且具有良好的耐受性。

主要不良反应为恶心和头痛。

３．３与帕罗西汀比较性试验Ⅲ１在比较帕罗西汀和达泊西汀治疗ＰＥ的有效性和安全性的试验中，参试者随机分成达泊西汀６０ｍｇ（ｎ＝１１５）、帕罗西汀２０ｒａｇ（ｎ＝１１３）和对照组（ｎ＝１１２），共１２周，每２周评价１次。

结果显示，达泊西汀、帕罗西汀和对照组的ＩＥＬＴ由治疗前的３８，３１和３４Ｓ增加至１７９，３７０和５５ｓ；勃起国际指数（ＩＩＥＦ）分别由１０，１１和１１增加至１４，１７和１２；每周平均性交频率由１．４，１．３和１．３增加至２．２，２．５和１．４；而不良反应的发生率前两组明显高于对照组，表明达泊西汀和帕罗西汀对ＰＥ患者的疗效显著优于对照组；帕罗西汀在改善ＩＥＬＴ和性活动的满足感上优于达泊西汀，２药均有良好的耐受性。

动物研究结果显示¨“，需时服用达泊西汀和帕罗西汀能够调节麻醉鼠的射精反射，达泊西汀比帕罗西汀更有效。

这一研究支持需时服用达泊西汀治疗ＰＥ的有效性。

３．４其他临床研究和分析∞４ｏ在一项长期（１年）临床研究结果显示，需时服用达泊西汀６０ｍｇ，能显著提升ＰＥ患者的性满足程度、延长射精控制时间和改善症状的严重程度。

进一步分析表明，达泊西一２０】Ｏ一
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汀对终生ＰＥ和继发ＰＥ有相同的治疗效果；且治疗前ＩＥＬＴ值越小，效果越明显，治疗前ＩＥＬＴ值＜０．５ｒａｉｎ，在０．５～１ｍｉｎ和１～２ｒａｉｎ之间，治疗后ＩＥＬＴ值可分别增加６．８，４．４和３．２倍。

４药物不良反应
达泊西汀常见的不良反应为恶心、腹泻、头晕和头痛。

在Ⅲ期临床试验中，恶心发生率最高，在６０ｍｇ组达２０％，有１０％的患者中断试验，头晕为６．２％，腹泻为６．８％。

单剂量３０ｍｇ和６０ｍｇ的不良反应发生率分别为２６．２％和４０．５％，多剂量分别为４５．２％和４０．５％，腹泻、恶心和头晕的出现ｄ１比ｄ９常见，ｄ５的不良反应发生率与单剂量相似，多数是轻中度的不良反应。

没有发现心血管系统、肝脏和血液系统等严重不良事件。

５药物相互作用
目前还没有有关达泊西汀与其他药物的相互作用的报道。

在达泊西汀与磷酸二酯酶抑制剂泰达那非和西地那非¨５｜，以及乙醇阳６３的药动学的研究中，尽管西地那非（１００ｍｇ）使达泊西汀的ＡＵＣ增加２２％，但没有临床意义；而乙醇与达泊西汀间没有明显的药动学相互作用。

６结论
虽然ＦＤＡ尚未批准ＡＬＺＡ公司于２００４年１２月申请达？自西汀用于治疗ＰＥ的报告，然而，本品极有可能在今后的几年内成为改善男性ＰＥ的第一个新药。

［作者简介］易培训（１９６１一），男，主管药师，主要从事临床药学工作。

联系电话：（０２５）８３３４８６７２，Ｅ—ｍａｉｌ：ａｓｔａｒ６１０８＠ｓｏｈｕ．ＣＯＢ
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编辑：杨青／接受日期：２００７—１０—２０
—２０ｌ１一
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