达泊西汀的合成进展
盐酸达泊西汀的合成
2.2
1-苯基-3-(1-萘氧基)-1-丙醇的制备(4) 在 250 mL 三口烧瓶中加入化合物 3(10.00 g，
副产物的产生。经醚化反应制备化合物 4 时，文 献 [3]采用溶剂二甲基亚砜，催化剂碳酸钾，反应 温度为 90 ℃，原料反应不完全，且副产物多，需 进行纯化才能投入下一步反应。本研究采用二甲 基甲酰胺作溶剂，氢氧化钠作催化剂，温度降低 到 50 ℃ ， 改 进 后 原 料 反 应 完 全 且 纯 度 提 升 到>98%，不需纯化后处理，可直接投入下一步反 应，简化了操作步骤。经亲核取代反应制备化合 物 5 时， 文献[3]采用 4-二甲氨基吡啶(DMAP)作催 化剂，但 DMAP 在后处理中很难除去，残留在产 品中成为一种杂质，实验证明不需要添加 DMAP 也可反应完全。此步反应加入甲磺酰氯时放热剧 烈，温度过高容易产生副产物，本研究将反应温 度由 5~0 ℃降低到 10~5 ℃，能更好的控制温 度，减少副产物的生成。文献[3]在加入二甲胺后 反应时间为 40 h，笔者研究发现 20 h 即可反应完 毕，可大大缩短反应时间。改进方法后纯度达到 97%。化合物 5 经 D-(+)-DTTA 拆分时，按照文献 [3]采用二氯甲烷作溶剂、拆分温度为 25~35 ℃， 收率在 28%左右。在采用二氯甲烷作溶剂的基础 上，加入一定量的乙酸乙酯作反溶剂，并将拆分 温度降至 15 ℃， 能将收率提高到>43%。 达泊西汀 DTTA 盐经氢氧化钠溶液游离， 成盐酸盐得到最终 目的产物。在纯化达泊西汀盐酸盐的这一步骤中， 文献[3]采用 10~15 ℃析晶，重复操作发现在此温 度下重结晶收率仅在 60%左右，改用8 ℃析晶收 率能提高到 >90% ，纯度达到 99.98% ，最大单杂 <0.01%。改进后的工艺原料易得，操作简便，更 利于工业化生产。消旋体收率达到 91%，总收率 达到 35%，比已报道的文献值有了较大提高。 2 2.1 实验部分 3-氯苯丙醇(3)的制备 在 250 mL 三口烧瓶中加入化合物 2(10 g，
达泊西汀的合成进展_张飞皇
[关键词 ] 达泊西汀 ;抗抑郁 ;早泄 ;药物合成 [中图分类号 ] R914. 5; R971. 43 [文献标识码 ] A [文章编号 ] 1003 - 3734 (2007) 02 - 0111 - 03
Syn thesis of dapoxetine
ZHANG Fei2huang1 , CHEN Tao2 , XU Yun2gen1 ( 1 Cen ter of D rug D iscovery, Ch ina Pha rm aceu tica l U n iversity, N an jing 210009, Ch ina; 2 X inbei D istrict of Changzhou C ity P roductivity P rom otion Cen ter, Changzhou 213022, Ch ina)
中国新药杂志 2007年第 16卷第 2期
图 1 达泊西汀的结构式
达泊西汀的合成方法ห้องสมุดไป่ตู้达泊西汀的合成方法按起始原料的不同 ,可分
达泊西汀药物制备技术研究进展
作者简 介： 张丽萍（ １ ９ ９ Ｏ 一 ） ， 女， 硕士研究生， 研究方 向： 生物催化与手性合成 。Ｅ － ｍ ａ ｉ ｌ ： ｌ ｐ ｚ ｈ ａ ｎ ｇ ８ ０ ９ ０ ＠１ ６ ３ ． ｃ ｏ ｍ
通讯作者 ： 王普 ， 女， 教授 ， 博 士 生导 师 。
一
１ ８一
Ｚ Ｈ Ｅ Ｊ Ｉ Ａ Ｎ Ｇ Ｃ Ｈ Ｅ ＭＩ Ｃ Ａ Ｌ Ｉ Ｎ Ｄ Ｕ Ｓ Ｔ Ｒ Ｙ
多 ，仅 需 添 加 少 量 手 性 催 化 剂 （ 二磷 配体与铱 、
铑、 钌 的络化物等 ） 即可得 到 大量手性 化合物 ， 且
Ｒ构 型 和 Ｓ构 型 均 易 获 得 ｌ ５ ｌ 。 虽 然 手 性 催 化 剂 专 一
比， 达泊 西汀具有 疗效好 、 半衰期 短 、 副作用 少等
１ 化 学 不 对 称 合 成 法
化 学 催 化 不 对 称 合 成 是 制 备 手 性 化 合 物 的 重 要方 法 ， 它 通过 特定 的手性催 化 剂 。 将 潜 手 性 底 物 转 化 为单 一 构 型 的 光 学 纯 化 合 物 。该 方 法 广
泛运 用于手性 化合物 的不对称 合成 。 反 应 类 型 众
Ｖ ｏ １ ． ４ ６ Ｎ ｏ ． ６ （ ２ ０ １ ５ ）
反 应 步 骤 繁 琐 ，因 此 在 工业 生 产 上 能 有 效 应 用 的
ＤＭＦ （ ２ ： １ ） 体 系 中 发 生 亲 核 取 代 反应 生 成 （ ６ ） ， （ ６ ） 在钯金属催化 剂的作用下 氢化 ， 脱 去 氨 基 甲酸 酯 保护 ， 得 到化 合物 （ ７ ） ， 最后 （ ７ ） 发生 Ｅ ｓ ｃ ｈ ｗ ｅ ｉ ｌ ｅ ｒ — Ｃ ｌ ａ ｒ ｋ ｅ反 应 得 到 （ １ ） ， 总收率为 ２ ８ ． ５ ％。该 方 法 合 成路线 较长 ， 收率偏 低 ， 且 使 用 甲苯 和钯金 属催 化剂等有毒物 质 ， 因 此 改 进 此 合 成 路 线 成 为 研 究 热 点 。 Ｍａ ｈ ａ ｌ ｅ等 嘲 以手性 恶唑硼 烷 为催化 剂 ， 在 Ｄ Ｅ ＡＮ Ｂ体 系 中不 对 称 还 原 （ ２ ） 得到（ Ｒ） 一 ３ 一 氯 苯
盐酸达泊西汀生产工艺
盐酸达泊西汀生产工艺盐酸达泊西汀是一种常用的化学药品，它在医药领域有着广泛的应用。
本文将介绍盐酸达泊西汀的生产工艺。
盐酸达泊西汀的生产工艺主要分为以下几个步骤。
首先，将原料达泊西汀与盐酸溶液进行反应。
这一步骤的目的是将达泊西汀与盐酸结合，形成盐酸达泊西汀。
反应过程中需要注意控制温度和反应时间，以确保反应的完全性和产物的纯度。
接下来，对反应混合物进行过滤和干燥处理。
通过过滤，可以去除反应中产生的杂质和固体物质。
干燥处理可以将产物中的水分去除，提高产物的纯度和稳定性。
然后，对干燥后的产物进行结晶处理。
结晶过程中，可以通过控制温度和溶剂的浓度来促使产物结晶。
结晶后的产物通常具有较高的纯度和良好的结晶形态。
对结晶后的产物进行干燥和粉碎处理。
干燥可以进一步去除残留的水分，提高产物的稳定性和保存期限。
粉碎处理可以将产物研磨成所需的粒度，以满足不同的应用需求。
盐酸达泊西汀的生产工艺中，需要注意的一些关键技术点。
首先，反应温度和反应时间的控制十分重要，这可以确保反应的完全性和产物的纯度。
其次，过滤和干燥处理需要采用适当的方法和设备，以提高产物的纯度和稳定性。
此外，结晶过程中的温度和溶剂浓度的选择也对产物的纯度和结晶形态有着重要影响。
盐酸达泊西汀的生产工艺需要严格遵守相关的安全操作规程。
在操作过程中，应注意防止产生有害气体和溶液的泄漏。
同时，应配备必要的防护设施，如安全眼镜、手套和防护服等，以确保操作人员的安全。
盐酸达泊西汀的生产工艺是一个复杂而严谨的过程。
通过控制反应条件、过滤干燥和结晶处理等关键步骤，可以获得高纯度和良好结晶形态的盐酸达泊西汀产物。
在实际生产中，应严格遵守相关的操作规程和安全要求，确保产品质量和操作人员的安全。
达泊西汀(dapoxetine)路线
【药物名称】Dapoxetine, LY-210448【化学名】(S)-(+)-N,N-Dimethyl-3-(1-naphthyloxy)-1-phenylpropylamine;(+)-(S)-N,N-Dimethyl-alpha[2-(1-naphthyloxy)ethyl]benzylamine 【CAS登记号】119356-77-3, 129938-20-1 (HCl)【结构式】【分子式】C21-H23-N-O【分子量】305.4187【原研厂家】Lilly (Originator), Dynogen Pharmaceuticals (Not Determined), Alza (Licensee), PPD GenuPro (Licensee)【作用类别】Prevention of Premature Ejaculation, RENAL-UROLOGIC DRUGS, Treatment of Male Sexual Dysfunction, 5-HT Reuptake Inhibitors【研发状态】Phase III【合成情况】〖来源〗J Label Compd Radiopharm〖合成路线〗〖标题〗A chiral synthesis of dapoxetine hydrochloride, a serotonin reuptake inhibitor, and its 14C isotopomer〖合成方法〗In the original synthesis of the title compound, Knoevenagel condensation of benzaldehyde (I) with malonic acid (II) in the presence of ammonium acetate produced the beta-aminoacid (III). Reductive alkylation of the amino group of (III) with formaldehyde produced the dimethyl amine (IV). Then, Fischer esterification of (IV) with ethanolic HCl furnished the intermediate amino ester (V). Amino ester (V) was alternatively obtained by Michael addition of dimethylamine to ethyl cinnamate (VI).Reduction of the ester function of (V) provided amino alcohol (VII). The sodium alkoxide of (VII) was then coupled with 1-fluoronaphthalene (VIII) to produce the racemic amino ether, which was finally resolved into enantiomers by means of tartaric acid.〖作者〗Wheeler, W.J.; O'Bannon, D.D.〖参考〗Wheeler, W.J.; O'Bannon, D.D.; A chiral synthesis of dapoxetine hydrochloride, a serotonin reuptake inhibitor, and its 14C isotopomer. J Label Compd Radiopharm 1992, 31, 4, 305〖出处〗J Label Compd Radiopharm1992,31,(4):305〖来源〗J Label Compd Radiopharm〖合成路线〗〖标题〗A chiral synthesis of dapoxetine hydrochloride, a serotonin reuptake inhibitor, and its 14C isotopomer〖合成方法〗An alternative synthesis starting from the chiral precursor N-Boc-(R)-phenylglycine (IX) was reported. Borane reduction of (IX) provided the N-Boc aminoalcohol (X), which was activated as the mesylate (XI) by reaction with methanesulfonyl chloride in pyridine, yielding (XI). Displacement of the mesylate group of (XI) with NaCN furnished theBoc-aminonitrile (XII). Hydrolysis of the nitrile group of (XII) with concomitant N-Boc group cleavage under acidic conditions gave aminoacid (XIII). This was reduced toamino alcohol (XIV) using borane in THF. Eschweiler-Clarke methylation of aminoalcohol (XIV) yielded the dimethyl amine (XV). This was finally condensed with 1-fluoronaphthalene (VIII) to produce the title naphthyl ether. The [14C]-labeled compound was similarly prepared employing 14C-sodium cyanide.〖作者〗Wheeler, W.J.; O'Bannon, D.D.〖参考〗Wheeler, W.J.; O'Bannon, D.D.; A chiral synthesis of dapoxetine hydrochloride, a serotonin reuptake inhibitor, and its 14C isotopomer. J Label Compd Radiopharm 1992, 31, 4, 305〖出处〗J Label Compd Radiopharm1992,31,(4):305〖来源〗Nucl Med Biol〖合成路线〗〖标题〗Synthesis of [11C]dapoxetine.HCl, a serotonin re-uptake inhibitor: biodistribution in rat and preliminary PET imaging in the monkey〖合成方法〗The synthesis of the [11C]-labeled compound was also reported. Selective tosylation of the primary hydroxyl of (R)-1-phenyl-1,3-propanediol (XVI) provided (XVII). From this, naphthyl ether (XIX) was prepared by Williamson's synthesis with the sodium alkoxide of 1-naphthol (XVIII). The remaining hydroxyl group of (XIX) was then converted to mesylate (XX) upon treatment with methanesulfonyl chloride and DMAP. Subsequent displacement with methylamine in a sealed vessel afforded the secondary amine (XXI). This was finally alkylated with 11CH3I to yield the target 11C-labeled compound.〖作者〗Livni, E.; et al.〖参考〗Livni, E.; et al.; Synthesis of [11C]dapoxetine.HCl, a serotonin re-uptake inhibitor: biodistribution in rat and preliminary PET imaging in the monkey. Nucl Med Biol 1994, 21, 4, 669〖出处〗Nucl Med Biol1994,21,(4):669〖来源〗AU 8814335; EP 0288188; JP 1988258837; US 5135947〖合成路线〗〖标题〗1-Phenyl-3-naphthalenyloxypropanamines〖合成方法〗In the original synthesis of the title compound, Knoevenagel condensation of benzaldehyde (I) with malonic acid (II) in the presence of ammonium acetate produced the beta-aminoacid (III). Reductive alkylation of the amino group of (III) with formaldehyde produced the dimethyl amine (IV). Then, Fischer esterification of (IV) with ethanolic HCl furnished the intermediate amino ester (V). Amino ester (V) was alternatively obtained by Michael addition of dimethylamine to ethyl cinnamate (VI).Reduction of the ester function of (V) provided amino alcohol (VII). The sodium alkoxide of (VII) was then coupled with 1-fluoronaphthalene (VIII) to produce the racemic amino ether, which was finally resolved into enantiomers by means of tartaric acid.〖作者〗Robertson, D.W.; Thompson, D.C.; Wong, D.T. (Eli Lilly and Company)〖参考〗Robertson, D.W.; Thompson, D.C.; Wong, D.T. (Eli Lilly and Company);1-Phenyl-3-naphthalenyloxypropanamines. AU 8814335; EP 0288188; JP 1988258837; US 5135947〖出处〗AU 8814335; EP 0288188; JP 1988258837; US 5135947,,():。
盐酸达泊西汀的合成工艺研究_尹玲丽
收稿日期:2010-09-29作者简介:尹玲丽(1985-),女(汉族),浙江台州人,硕士研究生,E m a i:l y i nli ng li @163.co m;*通讯作者:陈国华(1963-),男(汉族),福建莆田人,副研究员,硕士生导师,主要从事药物化学研究,T e:l (025)83241246,E m a i:l cgh63@163.co m 。
文章编号:1005-0108(2011)01-0037-03盐酸达泊西汀的合成工艺研究尹玲丽,陈国华*(中国药科大学药物化学教研室,江苏南京210009)摘 要:目的研究选择性5 羟色胺重摄取抑制剂盐酸达泊西汀的合成工艺。
方法以3 苯基丙醇和1 氟萘为起始原料,经醚化、溴代、二甲胺基取代、拆分、成盐反应制得目标化合物。
结果与结论目标化合物的结构经1H NM R 、M S 、I R 谱以及比旋光度确证。
该路线原料易得,操作简便,条件温和,有利于工业化生产,消旋体收率达61 2%。
关键词:选择性5 羟色胺重摄取抑制剂;盐酸达泊西汀;化学合成;工艺改进中图分类号:R 914 文献标志码:A盐酸达泊西汀(dapoxetine hydrochlori d e ,1)化学名为(S ) (+) (N,N 二甲胺基) 3 (萘基 1 氧基) 1 苯基丙烷盐酸盐,是一种选择性5 羟色胺重摄取抑制剂(SSRI),由美国礼来制药公司(E li L ill y )研制,2009年在欧洲上市,商品名为Prili g y ,用于治疗男性早泄(PE)。
该药半衰期短、不良反应小、效果显著,是世界上第一种被批准治疗PE 的经口给药的处方药[1]。
1 合成路线文献报道的合成盐酸达泊西汀(1)的方法较多[2-7]。
本研究参考文献[2]的方法,以3 苯丙醇(2)、1 氟萘(3)为起始原料,在氢化钠作用下成醚得到化合物4,4经NBS 苄位溴代得到5,化合物5与二甲胺进行亲核取代反应得到化合物6,6经L (+) 酒石酸拆分,成盐酸盐得目标化合物1。
盐酸达泊西汀的合成与表征
1 实验部分
1.1 仪器及试剂
Vario EL Ⅲ元素分析仪，Nexus 型傅里叶变换 红外 (FT-IR) 分析仪，Waters SQD2 液相色谱质谱联 用仪，Avance Ⅲ 400MHz 核磁共振谱仪，WZZ-2B 型自动旋光仪。
苯丙醇、三氟乙酸酐、三氟化硼乙醚、乙腈、乙酸 乙酯、NBS、偶氮二异丁腈、四氢呋喃、二甲胺四氢呋 喃溶液、三乙胺、二氯甲烷、氯仿、无水硫酸钠、氢氧 化钠、DTTA、异丙醇、氯化氢。
盐酸达泊西汀化学名为 (S)-(+)-N,N- 二甲基 -3-
(1- 萘氧基 )-1- 苯基丙胺盐酸盐，是一种选择性 5-
羟胺再摄取抑制剂，具有半衰期短、不良反应较小等
优点，由美国礼来制药公司研制并于 2009 年在欧洲
上市，用于治疗男性早泄。 国内外报道的盐酸达泊西汀的合成文献较多 ， [1-6]
OOH 1) (F3CCO)2O
2)
OH
O NBS , AIBN
Br O
2
3
4
5
HN(CH3)2
N O 1) DTTA 2) NaOH
N O HCl
N ·HCl O
6
7
1
图 1 盐酸达泊西汀的合成路线 Fig.1 Synthetic route of dapoxetine hydrochloride
大后危险性较高。本文采用拆分法，以苯丙醇 (2) 为
起始原料，先后依次与三氟乙酸酐、1- 萘酚反应生成
化合物 4，化合物 4 再经 NBS 溴代得到化合物 5，化
合物 5 与二甲胺进行亲核取代反应得到化合物 6，6
经 D-(+)- 二对甲基苯甲酰酒石酸拆分，成盐酸盐后
得到目标化合物 1。该合成路线见图 1。
达泊西汀合成总结
达泊西汀合成总结引言达泊西汀（Dapoxetine）是一种专门用于治疗早泄的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。
由于早泄是男性性功能障碍中最常见的问题之一，因此达泊西汀合成就显得非常重要。
本文将概述达泊西汀的合成过程，并介绍其中的关键步骤和反应条件。
合成步骤达泊西汀的合成过程通常基于对5-羟基色胺的一系列化学反应进行改进和改造。
下面是达泊西汀的一种合成方法，其中包括了主要的合成步骤和反应条件。
步骤一：取代氢化首先，将4-氯-3-硝基苯胺经过醚处理和盐酸处理，得到4-氯-3-硝基苯胺的盐酸盐。
然后，使用芳香胺类化合物对其进行取代反应，生成目标产物7-硝基-4-(3-取代基苄基)吡啶类化合物。
反应条件： - 取代反应中使用合适的芳香胺类化合物 - 利用合适的酸性催化剂步骤二：氢化还原目标产物经过氢化反应，将硝基还原为胺基。
该步骤通常在加氢反应器中进行，并且需要适当的压力和温度条件。
结果是得到7-胺基-4-(3-取代基苄基)吡啶化合物。
反应条件： - 反应温度：40-60°C - 反应压力：正常压力下加氢 - 加氢催化剂：常用的加氢催化剂如氢气和钯碳步骤三：酰化反应在这一步骤中，通过酰化反应将胺基化合物与2-(二甲基氨基)乙酸进行反应，生成目标产物达泊西汀的酰化衍生物。
反应条件： - 反应温度：室温 - 催化剂：具有酰化活性的催化剂，如二甲基亚锡（DMAP）步骤四：碱解反应在最后一步中，通过碱解反应使酰化衍生物脱去酰基，形成达泊西汀的自由胺。
反应条件： - 碱催化剂：常用的碱催化剂如碳酸钠或氢氧化钠 - 反应温度：室温结论通过这种合成路线，我们可以有效地合成达泊西汀。
根据文献报道，该方法可产率高，反应条件温和，适用于大规模合成。
然而，为了确保产品质量和纯度，仍需对合成过程进行完善和优化。
未来的研究可以尝试改进合成路径、催化剂和反应条件，以提高达泊西汀的合成效率和产率。
总之，达泊西汀作为一种用于治疗早泄的药物，在医疗领域发挥着重要的作用。
达泊西汀合成研究进展
（ Ｓ ｃ ｈ ｏ ｏ ｌ ｏ ｆ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｅ Ｚ ｈ ｅ ｎ ｇ ｚ ｈ ｏ ｕ Ｕｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ， Ｚｈ ｅ ｎ ｇ ｚ ｈ ｏ ｕ ４ ５ ０ ０ ０ １ ， Ｃｈ ｉ ｎ ａ ）
叭
达 泊 西汀药 物 的合成 方法 有 很多种 【 】 Ｊ ，归结 起来 可分 为两 大 类 ：第 大类 是非 手性 的合 成方 法 ，即通 过得 到 外消旋 的 达泊 西 汀 或 者其 中间 体 ，然后 再进 行拆 分进 而得 到单 一 构 型 的达泊 西 汀 ；第二 大类 是不 对称 合成 方法 ， 即通常 是 由金 属催 化或 生物 酶 合 成 方法 ，不 需要拆 分 直接 合成 构 型的达 泊西 汀 。这里 就按 照 这 两 个分 类分 别介 绍 。本 文就达 泊 西汀经 典 的合 成方 法进 行分 析 和讨论。
广
８ ８
东
化
工
２ ０ １ ５年 第 ６期
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第４ ２卷总第 ２ ９ ６期
达 泊西 汀 合 成研 究 进 展
王 亚娜 ，陶 莹 莹 ，张 恩
（ 郑 州大 学 药学 院 ，河南 郑 州 ４ ５ ０ ０ ０ １ ）
Ｒｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ Ｐｒ ｏ ｇｒ ｅ ｓ ｓ ｏ ｆ Ｄａ ｐｏ ｘ ｉ ｔ ｉ ｎ ｅ Ｓｙ ｎｔ ｈ ｅ ｔ ｉ ｃ Ｍｅ ｔ ｈｏ ｄ
Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ： Ｄ ａ ｐ ｏ ｘ ｅ ｔ ｉ ｎ ｅ ｉ ｓ ｔ ｈ ｅ ｗ ｏ ｒ ｌ ｄ ’ Ｓ ｉ ｆ ｒ ｓ ｔ ａ ｐ ｐ ｒ ｏ ｖ ｅ ｄ ｏ ｒ ａ ｌ ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｆ ｏ ｒ ｔ ｈ ｅ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆ ｐ ｒ ｅ ｍａ ｔ ｕ ｒ ｅ ｅ ｊ ａ ｃ ｕ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ． Ｂ ｅ ｃ ａ ｕ ｓ ｅ ｏ ｆ ｈ ａ ｖ ｉ ｎ ｇ ａ ｃ ｈ ｉ ｒ ａ ｌ ｃ ｅ ｎ ｔ ｅ ｒ ， ａ ｎ ｄ ｔ ｈ ｅ ｒ ｅ ｆ ｏ ｒ ｅ
盐酸达泊西汀的合成及工艺优化
盐酸达泊西汀的合成及工艺优化作者：付丙月张宁张宗磊段崇刚来源：《中国药房》2020年第07期摘要目的：优化盐酸达泊西汀的合成工艺。
方法：采用手性合成的方法，以3-氯苯丙酮为原料，采用（1S，2R）-（-）-1-氨基-2-茚醇为催化剂、硼烷-N，N-二乙基苯胺为还原剂进行不对称还原，然后依次经过与α-萘酚醚化、磺酸酯化、二甲胺取代、HCl成盐反应得到最终产物。
通过核磁共振和质谱技术对合成产物进行表征。
对中间体Ⅰ、中间体Ⅱ、中间体Ⅲ和最终产物的合成反应进行工艺优化。
结果：表征结果显示最终产物为盐酸达泊西汀，纯度为99.8%，收率为58.9%。
与传统的拆分工艺比较，本工艺采用手性合成的方法不需要拆分，收率明显高于文献报道的拆分工艺收率（31.9%）。
优化后的工艺减少了杂质的产生，提高了产品质量。
结论：本合成工艺反应条件较温和、合成路线较短、收率较高。
关键词盐酸达泊西汀;手性合成;不对称还原;工艺优化ABSTRACT; ;OBJECTIVE： To optimize the synthesis process of dapoxetine hydrochloride. METHODS： By chiral synthesis， asymmetric reduction was carried out by using 3-chlorophenylacetone as raw material，（1S， 2R） -（-）-1-amino-2-indanol as catalyst， and borane-N， N-diethylaniline （DEANB） as reducing agent. Then，it was reacted with α-naphthol etherification， sulfonation， dimethylamine substitution， and HCl salt formation reaction to obtain the final products. The products were characterized by NMR and MS. The synthesis reaction of intermediate Ⅰ， intermediate Ⅱ， intermediate Ⅲ and the final product were optimized. RESULTS： The final product was dapoxetine hydrochloride with purity of 99.8% and yield of 58.9%. Compared with traditional splitting technology， the chiral synthesis technology of this study did not need splitting， and the yield of the technology was significantly higher than that of splitting technology reported in literature （31.9%）. The optimized technology reduced the generation of impurities and improved the product quality. CONCLUSIONS： The improved technology has milder reaction conditions， shorter synthesis route and higher yield.KEYWORDS; ;Dapoxetine hydrochloride; Chiral synthesis; Asymmetric reduction; Technology optimization鹽酸达泊西汀（Dapoxetine hydrochloride）化学名为（S）-（+）-（N，N-二甲胺基）-3-（萘基-1-氧基）-1-苯基丙烷盐酸盐，是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），2009年在欧洲上市，之后陆续在多个国家和地区上市，2013年进入中国市场（商品名：必利劲），用于成年男子早泄的按需治疗，是世界上第一个被批准用于治疗早泄的口服药[1]。
达泊西汀药物制备技术研究进展
达泊西汀药物制备技术研究进展张丽萍;王普【期刊名称】《浙江化工》【年(卷),期】2015(000)006【摘要】Dapoxetine is a potent selective serotonin re-uptake inhibitor (SSRI) used in the treatment of patients with premature ejaculation. Many methods are currently available for the synthesis of Dapoxetine. This paper reviewed the synthetic process of Dapoxetine by asymmetric synthesis or chiral pool synthesis, and summarized the status and progress of Dapoxetine preparation with the chemical methods.%达泊西汀是一种主要用于治疗男性早泄的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。
目前该药合成有多种方法，本文主要概述了合成达泊西汀的化学不对称法和手性源法，重点介绍了化学不对称法制备达泊西汀的研究现状。
【总页数】6页(P17-22)【作者】张丽萍;王普【作者单位】浙江工业大学药学院，浙江杭州 310014;浙江工业大学药学院，浙江杭州 310014【正文语种】中文【相关文献】1.盐酸达泊西汀治疗早泄的临床研究进展 [J], 易培训2.达泊西汀合成研究进展 [J], 王亚娜;陶莹莹;张恩3.新型糖尿病治疗药物西他列汀制备技术研究进展 [J], 章鹏鹏;孟凡婷;牛婷婷;王普4.达泊西汀联合中等剂量西地那非治疗早泄合并轻度勃起功能障碍的临床效果 [J], 陈庆;黄志扬;辛军;辛明华5.新型液相色谱-荧光检测法测定药物剂型和人血浆中的他达拉非和盐酸达泊西汀(英文) [J], MAHA Hegazy;AMIRA Kessiba;MOHAMED Abdelkawy;AHMED EMAD El Gindy因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
工艺改进在盐酸达泊西汀合成中的具体体现
工艺改进在盐酸达泊西汀合成中的具体体现盐酸达泊西汀是一种新型的快速选择性5-羟色胺在摄取类抑制剂，早期用于治疗相关情感障碍及抑郁症，近年来则应用到男性性功能障碍的治疗领域。
本文以研究5-羟色胺在摄取类抑制剂盐酸达泊西汀的合成工艺，传统工艺是以苯甲醛和丙二酸为原料反应制出目标化合物。
本次研究以1-氟萘和3-苯基丙醇为起始原料，经醚化、溴代等盐反应制得目标化合物。
结果显示目标化合物结构R谱及比旋光度确认，该路线原料易得且条件温和，操作简便，有利于工业化生产。
其中，消旋体收集率达到65%以上。
标签：盐酸达泊西汀；5-羟色胺在摄取类抑制剂；工艺改进；化学合成盐酸达泊西汀是一种快速选择性5-羟色胺在摄取类抑制剂，结构上与氟西汀类似，都有抗抑郁功能，临床研究用其盐酸盐。
达泊西汀最初是美国礼来制药公司研制出来的抗抑郁类药物，进行了一期临床试验。
2005年，强生公司在全美泌尿协会科学会议上公布了盐酸达泊西汀的三期临床数据，以及相关药学实验结果和药物作用。
各项指标和数据显示结果证明，该药物不良反应小且半衰期短，是治疗早泄的理想类药物。
国外文献记载工艺复杂不利于工业生产，本文在综合文献资料的基础上设计出适合盐酸达泊西汀工业生产的技术路线。
1 合成路线在相关文献报道中，合成盐酸达泊西汀的方法较多，以苯甲醛和丙二酸为原料反应制得目标化合物。
合成手法有手性催化合成、手性试剂拆分以及手性原料合成等方式。
但是由于手性试剂拆分的目的是得到较高的化合物，但拆分过程十分繁琐，且需要多次重结晶，在反应阶段会浪费大量原料。
同时，反应路线较短，副反应较多且收率较低不适合大量生产。
手性催化又分还原法与合成法两种，该方法得到原料过程中还原剂价格较贵，容易产生消旋化合物，不适合工业化生产。
而手性原料合成，是直接以手性化合物为主，得到目标化合物，由于手性原料不易获得导致价格过高，且反应过程部分定，故而不适合工业化生产。
本次研究中以方便快捷、反应时间短、路线短、减少重结晶、减少原料价格为核心，改进了制备1-苯基-3-（1-萘氧基）丙烷的方法，由于在传统制作工艺中苯甲醛和丙二酸的原材料较为昂贵，因此，改为容易购得的1-氟萘和3-苯基丙醇为起始原料，经醚化、溴代等盐反应制得目标化合物。
盐酸达泊西汀的合成_薛大泉
2010年第18卷合成化学V o.l18,2010第5期,647~649Ch i nese Journa l o f Synthe tic Che m istry N o.5,647~649 #制药技术#盐酸达泊西汀的合成*薛大泉1a,张威1b,邓泽军1b,马红梅1b,郑实1a,虞心红1b(1.华东理工大学a.化工学院;b.药学院,上海200237)摘要:以3-氯苯丙酮为起始原料,经不对称还原、烃化、O-甲磺酰化、SN2二甲胺化和成盐合成了盐酸达泊西汀,总收率39.9%,其结构经1H NM R和M S确证。
关键词:3-氯苯丙酮;盐酸达泊西汀;药物合成中图分类号:O625.63;R914.5文献标识码:A文章编号:1005-1511(2010)05-0647-03 Synthesis of Dapoxeti ne Hydrochlori deXUE D a-quan1a,Z HANG W ei1b,DENG Ze-j u n1b,M A H ong-me i1b,Z HENG Shi1a,YU X in-hong1b(a.Schoo l of Chem ical Eng i neeri ng;b.Schoo l of Pha r m acy,1.East China U niversity of Sc i ence and T echno logy,Shangha i200237,Chi na)A bstract:Dapoxetine hydrochloride was synthesized fro m3-ch lor oprop i o phenone by catalytic asy m-m etric reduction,alky lation,O-m et h lsu lfony lation,S N2d i m ethy la m i n ation,as w ell as sa lt for m ati o n in an overall y ie l d o f39.9%.The str ucture w as confir m ed by1H NMR and M S.K eywords:dapoxeti n e hydr och l o ri d e;3-chloropropiophenone;drug synthesis达泊西汀[1,化学名(S)-(+)-(N,N-二甲氨基)-3-(萘基-1-氧基)苯丙胺]是一种选择性5-羟色胺重摄取抑制剂,临床上用其盐酸盐[1]。
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１．２ 以１－萘酚和３一苯基丙基溴为原料 １一萘酚和
ｃｈｗｅｉｌｅｒ—Ｃｌａｒｋｅ ｑ｜基化后生成二甲版物（１４），１４与
３一苯基丙基溴经过威廉姆生醚合成得到１一苯基．３一 １一氟萘缩合即得到本品…，合成路线见图４。
（１．萘氧基）丙烷（７），继而用ＮＢＳ溴代得到苄位溴
代物（８），８和二甲胺反应，生成（６），最后拆分得到
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｄａｐｏｘｅｔｉｎｅ，ａ ｎｏｖｅｌ ｆａｓｔ—ａｃｔｉｎｇ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｅｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ＳＳＲＩ），ｉｓ ｕｓｅｄ
ｔｏ ｔｒｅａｔ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ａｆｆｅｃｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ａｔ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｓｔａｇｅ，ｂｕｔ ｎＯＷ ｉｓ ｍａｉｎｌｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｒｏｓ— ｐｅｒｍｉａ ｗｈｉｃｈ ｉｓ ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｃｏｍｍｏｎｌｙ ｍａｌｅ ｓｅｘｕａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｔｈｉｓ ｄｒｕｇ ｉｓ ｇｅｔｔｉｎｇ ｍｏｒｅ ｐｏｐｕｌａｒ ｄｕｅ ｔｏ ｂｅｔｔｅｒ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ，ｆａｓｔ—ａｃｔｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｙ ａｎｄ ｌｉｔｔｌｅ ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔｓ．Ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ ｒｅｖｉｅｗｓ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｄａｐｏｘｅｔｉｎｅ．
１．１ 以苯甲醛和丙二酸为原料 苯甲醛和丙二酸
为治疗早泄药物，其半衰期短，不良反应小，效果
经过克脑温格尔缩合反应生成１３一氨基苯丙酸（２），
显著＂１。分析家预言达泊西汀的峰销售额可达到
继而其氨基用甲醛还原烃化得到３－（二甲氨基）一３．
５亿美元。虽然ＡＬＺＡ公司曾于２００５年１０月２７
苯基丙酸（３）后将其制成乙酯４（Ｓｃｈｅｍｅ １）。４也可
ｐａｍａｘ ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｂｆ ｐａｒｔｉａｌ ｅｐｉｌｅｐｓｙ［Ｊ］．Ｚｈ Ｎｅｖｒｏｐａｔｏｌ Ｐｓｉｋｈｉ－
ａｔｒ，２００４，１０４（７）：３５—３８．
［１５］
ＢＥＲＧ ＡＴ，ＳＨＩＮＮＡＲ Ｓ，ＬＥＶＹ ＳＲ，ｅｔ ａ１．Ｈｏｗ ｗｅｌｌ ｃａｎ ｅｐｉｌｅｐｓｙ
ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ ｂｅ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ａｔ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ？Ａ ｒｅａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ２ ｙｅａｒｓ ａｆｔｅｒ
Ｈ３Ｃ－，Ｎ，ＣＨ３ ｉ
西飞 １
中心进行Ⅲ期临床试验‘２。。
图１达泊西汀的结构式
２００５年５月，强生公司在１００届全美泌尿协会
１达泊西汀的合成方法
科学会议（ＡＵＡ．２００５）期间公布了达泊西汀有关治
达泊西汀的合成方法按起始原料的不同，可分
疗早泄的Ⅲ期临床试验数据，同时也公布了其药物
为以下４种。
相互作用和药效学试验结果。各项指标均显示作
［２１］ ＫＡＲＣＥＳＫＩ Ｓ，ＭＯＲＲＥＬＬ ＭＪ，ＣＡＲＰＥＮＴＥＲ Ｄ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ
ｅｐｉｌｅｐｓｙ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ：ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ，２００５［Ｊ］．Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｂｅｈａｖ，
［２２］
２００５，（Ｓｕｐｐｌ １）：Ｓ１一￥６４；ｑｕｉｚ￥６５一￥６７． ＦＲＥＮＣＨ ＪＡ，ＫＡＮＮＥＲ ＡＭ，ＢＡＵＴＩＳＴＡ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ
学研究工作。联系电话：（０２５）８５３３９７４８，Ｅ—ｍａｉｌ：ｘｙ９６４＠
１２６．ｃｏｍ。
［ 参考文献 ］
［１］ ＲＥｌＤ ＬＲ，ＲｏＢＥＲＴ５０Ｎ ＤＷ，ＴＨｏＭＰ５０Ｎ Ｄｃ·Ｅ‰。ｔｓ。‘８‘。”一
８。嘣。ｎｉｎ（５ＨＴ）“９‘８。８。８ｍ８山７
。ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ—ｏｎ．ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ。‘ｔｈｅ
［摘要］ 达泊西汀是一类新型的、作用快速的选择性５一羟色胺再摄取抑制剂，早期用于治疗抑郁症和相关
情感障碍，近年来则主要用于男性性功能障碍中早泄的治疗研究。因其化学稳定性好、起效迅速、不良反应相对
较小等优点，已经越来越受到人们的关注。现对其４种合成方法进行了归纳和介绍，为该药的进一步研究提供
参考。 ［关键词］ 达泊西汀；抗抑郁；早泄；药物合成
［中圈分类号］Ｒ９１４．５；Ｒ９７１．４３
［文献标识码］Ａ ［文章编号］１００３—３７３４（２００７）０２—０１１１—０３
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｄａｐｏｘｅｔｉｎｅ
ＺＨＡＮＧ Ｆｅｉ．ｈｕａｎ９１，ＣＨＥＮ Ｔａ０２，ＸＵ Ｙｕｎ—ｇｅｎｌ
（１ Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｃｈｉｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ ２ １ ０００９，Ｃｈｉｎａ； ２ Ｘｉｎｂｅｉ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ ｏｆ Ｃｈａｎｇｚｈｏｕ Ｃｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｉ钞Ｐｒｏｍｏｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｃｈａｎｇｚｈｏｕ ２ １ ３０２２，Ｃｈｉｎａ）
盐…。达泊西汀最初由美国礼来制药公司（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ） 研制并作为抗抑郁药进行了Ｉ期临床试验，但其抗抑 郁作用并没有得到人们的一致认可；后该药归ＰＰＤ
一１１１—
竺！！！！！！！！！翌型！！壁！兰望型ｇ！！！！！！！！！：！！垡！：！
中国新药杂志２００７年第１６卷第２期
制药公司所有，并在其子公司ＰＰＤ ＧｅｎｕＰｒｏ指导下 作为治疗早泄药进行了ＩＩ期临床试验；最后该药完 全归强生公司（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）的子公司阿尔扎 （ＡＬＺＡ）所有，并作为治疗早泄药在美国６０个医疗
ｗｉｔｈ ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｅｌｄｅｒｌｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｃｅｎｔ—ｏｎｓｅｔ
ｅｐｉｌｅｐｓｙ［Ｊ］．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃａｎｄ，２００５，１１２（３）：１４４—１５０．
［１４］
ＫＡＬＩＮＩＮ ＶＶ，ＺＨＥＬＥＺＮＯＶＡ ＥＶ，ＳＯＫＯＬＯＶＡ ＬＶ，ｅｔ ａ１．Ｔｏ－
图３方法２的合成路线
１．３直接以手性化合物Ｎ－Ｂｏｃ－（冠）－苯基甘氨酸为 原料手性化合物Ｎ—Ｂｏｃ一（Ｒ）－苯基甘氨酸用硼烷 还原得氨基醇（９），９和甲磺酰氯反应得甲磺酸酯 （１０），再与氰化钠反应得氰基物（１１），１１在酸性条 件下水解同时脱去Ｎ上保护基Ｂｏｃ得到手性Ｂ．氨 基酸（１２），１２用硼烷还原得羟基物（１３），１３经Ｅｓ一
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１７
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图５方法４的合成ｊｌ胥线
２ 对合成方法的评价 方法１的起始原料苯甲醛和丙二酸价廉易得，
的合成研究，通过工艺改进，使之更适合于工业化生
产，所得产品的收率较高，纯度较好。
［作者简介］ ［通讯作者］
张飞皇（１９８１、），男，硕士研究生。 徐云根（１９６４一），男，教授，主要从事药物化
ｉｎｉｔｉａｌ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｅｅｉｌｅｐｓｉａ，２０００，４１（１０）：１２６９—１２７５．
［１６］ ＫＷＡＮ Ｐ，ＢＲＯＤＩＥ ＭＪ．Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ｏｆ ｆｉｒｓｔ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇ
［Ｊ］．印ｉｌｅｐｓｉａ，２００１，４２（１０）：１２５５—１２６０．
一１ １ ２一
万方数据
竖！ｉ！！！！』！！！型！！型！！些翌ｇ！！业：！！！！！：！！型！：！
化产物１７，１７和二甲胺反应得到目标产物¨’７｜，合
成一路线。见图√５。固学ｂ。√国鬲ＮａＯＨ
主垦堑堑苤查！！！！生笙！！鲞筮！塑
３ 结语 达泊西汀最早作为一个抗抑郁药上市，但现在
人们更期待它治疗早泄的新适应证能够获得ＦＤＡ 的批准。本实验室选择上述方法２进行了达？白西汀
氟萘反应生成达泊西汀消旋体（６），最后用上－（＋）一
图１。
酒石酸拆分就可得到本品（１）ｆ４，５１，合成路线见图２。
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图２方法１的合成路线
［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］ｄａｐｏｘｅｔｉｎｅ；ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ；ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｅｊａｃｕｌａｔｉｏｎ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
达泊西汀（ｄａｐｏｘｅｔｉｎｅ，ＬＹ－２１０４４８，１）是一个选 择性的５．羟色胺再摄取抑制剂，结构上类似于氟西 汀并同样具有抗抑郁作用，临床研究用其盐酸
万方数据
［１７］
ＣＲＯＳＳ ＪＨ．Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ ａｂｓｅｎｃｅ ｓｅｉ‘ ｚｕｒｅｓ：ａｎ ｏｐｅｎｌａｂｅｌ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｓｅｉｚｕｒｅ，２００２，１１（６）：４０６— ４１０．
［１８］ＰＲＩＶＩＴＥＲＡ ＭＤ，ＢＲＯＤＩＥ ＭＪ，ＭＡＴＴＳＯＮ ＲＨ，ｅｔ ａ１．Ｔｏｐｉｒａ—
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｓｏｃｉ。
ｅｔｙ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００４，６２（８）：１２５２—１２６０．
编辑：杨青／接受日期：２００６—０９—１０
达泊西汀的合成进展
张飞皇１，陈瞍２，徐云根１ （１中国药科大学新药研究中心，南京２１０００９；２常州市新北区生产力促进中心，常州２１３０２２）
［１９］
ＳＩＬＢＥＲＳＴＥＩＮ ＳＤ，ＢＥＮ—ＭＥＮＡＣＨＥＭ Ｅ，ＳＨＡＮＫ ＲＰ，ｅｔ ａ１．
Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｅｐｉｌｅｐｓｙ ａｎｄ ｍｉｇｒａｉｎｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ［Ｊ］．
Ｃｌｉｎ Ｔｈｅｒ，２００５，２７（２）：１５４—１６５．
［２０］
ＶＡＬＥＮＣＩＡ Ｉ，ＦＯＮＳ Ｃ，ＫＯＴＨＡＲＥ ＳＶ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｔｏｌｅｒ－ ａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｙｏｕｎｇｅｒ ｔｈａｎ ２ ｙｅａｒｓ ｏｌｄ［Ｊ］．Ｊ Ｃｈｉｌｄ Ｎｅｕｒｏｆ，２００５，２０（８）：６６７—６６９．