单基因遗传病2010

启动子序列突变：启动子序列发生变异后导致启动子转录活性的改变，
分2类：上升突变(up mutation)：基因由弱启动子突变成强启动子；下降 突变(down mutation)，调控蛋白不能与其结合，使发生顺式调控突变的基 因不表达。
动态突变 ——
人类的三联体重复病。引起脆性X综合征、脆性XE综合征和SCA12的三联体重复位于 5’UTR；肌强直性营养不良I型和SCA8的三联体重复位于3’UTR；Friederich共济失调的 三联体重复位于内含子内；Huntington病、SBMA、DRPLA、SCA1、SCA2、SCA3、 SCA6和SCA7的三联体重复位于外显子的编码区；SCA10的五核苷酸重复位于内含子内。
一 常染色体显性遗传病
常染色体显性遗传病举例－－短指症

临床症状：患 者指骨（或趾 骨）短小或缺 如，致使手指 或足趾变短。
常染色体完全显性遗传的特征
1、由于致病基因位于常染色体上，它的遗传与性别 无关，男女均有相同的概率获得致病基因，故男女患 病的机会均等。 2、致病基因在杂合状态下，即可致病。 3、患者的双亲中，有一个患者，患者的同胞中，有 1/2的可能性为患者。 4、无病患的个体的后代不会患此病。 5、在系谱中，疾病连续相传，无间断现象。 6、相当一部分散在病例起因于新产生的突变，疾病 的适合度(fitness)越低来源于新突变的比例越高。
剪接位点突变 ：导致剪接位点改变和潜在剪接位点激活的突变。
内含子序列突变：以往认为内含子中的随机突变对生物不会产生严重
的影响。但近些年来,随着人们对内含子和基因序列功能研究的不断深入,
发现在mRNA剪切过程中,如内含子中分支点或内含子与外显子拼接处发 生碱基的改变,往往会造成剪切点改变,从而导致编码的改变 。
帕金森病的DJ-1 and PINK1双基因遗传模式
DJ-1
I:1 I:2 I:2 WT C1196T
PINK1
II:1
II:2
II:3
II:4
II:1 G115T C1196T
DJ-1 I:1 I:2 II:1 II:2 II:3 II:4 A39S/A39S wt/wt wt/A39S wt/A39S wt/A39S wt/A39S
系谱分析 (pedigree analysis)

系谱（pedigree）/系谱图：指从先证者入手， 追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲 属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状） 的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制 而成的图解
系 谱 中 常 用 的 符 号
第一节 单基因病的遗传方式
PINK1 wt/wt wt/P399L wt/P399L II:3 wt/P399L wt/P399L wt/wt II:4 G115T WT G115T C1196T II:2 G115T C1196T
Hum Mol Genet., 2006.
三 X伴性显性遗传
X伴性显性遗传：如果决定某种性状或疾病 的基因位于X染色体上，并且此基因对其相 应的等位基因来说是显性的，这种遗传病的 遗传方式称为X伴性显性遗传（X-linked dominant inheritance，XD)。
突变的种类

染色体结构、数目变异

染色体插入、缺失、倒位、异位 异常染色体

染色体微缺失/微重复，CNVs 点突变

碱基替换 碱基的插入和缺失
点突变——替换 一种碱基被另一种替换
点突变——替换 同义突变 错义突变
点突变——插入或缺失
会造成翻译过。
一些常见的常染色体显性遗传病举例：
常见的染色体显性遗传病 遗传性结肠癌 遗传性乳腺癌 耳硬化症 家族性高胆固醇血症 Von willebrand病 成人多囊肾 多发性外生骨疣 Hautington病 神经纤维瘤 肌强直性肌营养不良 先天性球形红细胞症 结节性硬化 家族性结肠息肉病 显性先天性耳聋 疾病频率(‰) 5 5 3 2 1.0 1.0 0.5 0.5 0.4 0.2 0.2 0.1 0.1 0.1
图示为一种单基因遗传病
请回答：该疾病为何种遗传方式？请写出 I1，I2，II1， II4 的基因型
第二节 影响单基因遗传病分析的几个问题
一、表现度(expressivity)
概念：是基因决定的某一性状或疾病在个 体中的表现程度。
斑点狗斑点的表现不一致
每一只狗都有斑点 决定基因，由于不 同代斑点狗其它基 因不同，导致其斑 点表现不一致
二、主要遗传方式



常染色体遗传 性染色体遗传 男性性染色体是不成对的，就性染色体 来说，男性均为半合子（hemizygote)。 显性遗传 杂和状态下即可致病 隐性遗传 纯和状态下才致病 性染色体连锁的隐形遗传病男性单个突 变即可致病。




常染色体遗传 (autosomal inheritance) 显性遗传 (短指症) 隐性遗传 (白化病） X伴性遗传 (X-linked inheritance) 显性遗传 （抗维生素D佝偻病） 隐性遗传 （血友病，Duchen型肌营养不良) Y伴性遗传 (Y-linked inheritance) (外耳道多毛症） 线粒体遗传 (mitochondrial inheritance)
一例DMD的系谱
血友病
19世纪出现于英国王室并通过联姻波及欧洲各王室的血友
病，可算是历史上最著名的家族性遗传病例。血友病仅出现于 男性，但却通过女性传给她们的子女。当时的英国女皇维多利 亚就是血友病基因携带者，她的九个子女中，三女儿爱丽斯和 小女儿比阿特丽斯也是携带者。爱丽斯嫁给了德意志帝国黑森 大公爵的孙子，并将血友病基因遗传给了女儿艾琳和亚历山大。 艾琳与德国皇帝的儿子结婚，又将血友病基因带到普鲁士家族 中。亚历山大嫁给俄国沙皇尼古拉二世，并将血友病遗传给了 自己的沙皇儿子，四个女儿也成了可能的携带者。比阿特丽斯 的一个孙女也是携带者，嫁给西班牙国王阿方索八世，结果造 成血友病基因在西班牙王族的流传。

基因突变的原因多种多样：
DNA复制错误造成碱基的替换、插入或缺失等自发 突变 外界因素如某些化学物质［诱变剂］、紫外线、电 离辐射等也可能诱导基因突变的发生
DNA损伤或突变的修复机制
基因突变改变了蛋白质（酶）的结构与功能，可能 使生物体的形态、结构、代谢过程和生理功能等特 征发生改变，严重的突变则影响生物体的生活力或 导致生物个体的死亡。
四
X伴性隐性遗传病
概念：如果决定某种性状或疾病的基因位于X染 色体上，且为隐性基因，这种基因的遗传方式 称为X伴性隐性遗传病（X-linked recessive inheritance,XR)
X伴性隐性遗传病举例
Duchenne型肌营养不良(DMD) 临床特征:主要发生于男孩,4-5岁发病,肌肉 变性,行走较晚,摇摆不定,腰椎过度前凸,自仰卧 站立时动作特异,后期患儿双侧腓肠肌假性肥大, 多于20岁前死亡. DMD基因:是迄今发现的最大基因之一,约 2300kb,至少含70个外显子,对维持肌细胞膜的结 构及脑细胞的记忆有重要的作用.此基因的缺失是 DMD发生的主要原因,其余为重复、点突变。

常见的X伴性显性遗传病
低磷酸盐血症（抗维生素D佝偻病） Albright遗传性骨营养不良（假状旁腺功能减退） 口面指综合征I型 高氨血症I型（鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏） 局部皮肤发育不全症 色素失调症
X伴性显性遗传病举例

抗维生素D佝偻病 临床特征：低磷酸盐血症导致骨发育障碍， 一岁左右发病，O形腿，进行性骨骼发育畸形、 多发性骨折、骨疼、不能行走、生长发育缓慢等。 女性病情轻于男性。 该病基因等位：Xp22.2-22.1，编码749氨基 酸残基，称为PHEX。
X伴性隐性遗传的遗传特征
1.人群中男性患者远比女性患者多，系谱中往 往只有男性患者； 2.双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发 病；儿子如果发病，母亲肯定是个携带者， 女儿也有1/2的可能性为携带者； 3.男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、 外甥、外孙等也有可能是患者； 4.如果女性是一患者，其父亲一定也是患者， 母亲一定是携带者。
这些基因一旦发生改变？？？
基因突变
细胞中核酸序列的改变通过基因表达有可能导致生 物遗传特征的变化。这种核酸序列的变化称为基因 突变(mutation) 。 基因突变可以是DNA序列中单个核苷酸或碱基发生 改变，也可以是一段核酸序列的改变。 DNA序列中涉及单个核苷酸或碱基的变化称为点突 变。在一个基因内发生的点突变通常有两种情况： 一是一种碱基或核苷酸被另一种碱基或核苷酸所替 换；二是一个碱基的插入和缺失
五
Y连锁遗传病
外耳道多毛症的系谱

概念：如果决定某种性状或疾病的基因 位于Y染色体，那么这种性状（基因）的 传递方式称为Y伴性遗传（Y-linked inheritance）。父－子传递。

举例：外耳道多毛症
小结：
对于典型的单基因遗传病： 1. 如果是常染色体遗传病，男女没有差别 2. 如果是伴性遗传病，男女有差别。 3. 如果是显性遗传病，则代代相传。隐性遗 传病则隔代遗传。
常染色体隐性遗传家系图
M
F
Aa X
Aa
AA Aa Aa aa
1/4 1/4 1/4 1/4
1/3
2/3
常染色体隐性遗传特征
1 由于基因位于常染色体上，所以它的发生与性别 无关，男女发病机会相等。 2 致病基因只有在纯合状态下才会致病 3 患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带 者，出生患儿的几率是1/4，患儿的正常同胞中有 2/3的可能性为携带者。 4 近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近 亲婚配者高得多，这是由于他们来自共同的祖先， 往往具有某种共同的基因。 5 系谱中患者的分布散在的，通常看不到连续遗传现 象，有时系谱中甚至只有先症者一个患者。