《兽医药理学》兽医毒理学基本概念

5）LD50的计算
LD50 = lg-1[Xm －i (∑p －0.5)]
Xm：最大剂量的对数（lgb) i: 相邻两组对数剂量之差（lgr) p: 死亡率总和（以小数表示）
3、急性毒性试验评价
表. 化学物质的急性毒性分级标准(WHO, 1977)
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一般分为4 ～6组，各组剂量分别为： a ；ar ； ar2； ar3 ； … ar(n-1) = b
4）试验期限及观察指标 试验期限：一般为一周
观察指标
中毒部位 中枢神经系统
植物神经系统
呼吸系统
心血管 系统
胃肠系统
生殖系统
皮肤、 毛
粘
膜
眼
睛
其
他
毒性症状表现 呆滞:对刺激反应迟缓、减弱、消失；不安：对刺激反应 过敏、 兴奋；强直：行动姿势改变、叫声异常、震颤、 共济失调 瞳孔缩小、放大; 分泌增多，如流涎、流泪 鼻孔流鼻涕、呼吸缓慢、困难、潮式呼吸、速率加快等 心动过速、缓慢、心律不齐、心跳过强、微弱 气胀、腹泻、便秘、粪便不成形、粪便黑色 乳腺膨胀、会阴部污浊、阴囊下垂等 皮肤发红、松弛、皮疹、毛竖起 口腔流粘液、充血、溃疡、出血性紫绀 上睑下垂、眼球突出混浊 直肠温度升高、降低；消瘦；拒食等
毒 性 作 用 p66
• 对生物膜的损害作用 自由基对膜蛋白\脂质的氧化；膜通透性、 流动性、膜电荷的影响等
• 与生物大分子的共价结合 与核酸/蛋白/脂质的共价结合
• 影响细胞内钙稳态 • 对酶系统的干扰
二、毒物的毒性作用评价 p83
• 一般毒性（general toxicity)
➢急性毒性 ➢蓄积毒性
影响。
分一代和多代系列试验 多代繁殖试验可观察对子代的生殖毒性。
三、兽药的安全性毒理学评价
特殊毒性： ➢致突变
✓体外：Ames试验（必做）
常用实验动物体重
大鼠 小鼠 家兔 180-200g 18-22g 2-2.5kg
动物数量：小鼠 10只/组 大鼠 5只/组 雌雄各半
2）染毒途经：经口/经呼吸道/经皮肤/注射染毒
常用实验动物注射量
注射方式 小鼠 大鼠 家兔
犬
iv 0.2-0.5 1.0-2.0 3.0-10.0 35.0-50.0
染毒剂量、时间、途经、接触频率有关 具有选择性（选择毒性）
• 安全性（safety)
毒性参数 p10
• 阈剂量/观察到损害作用的最低剂量（LOAEL） • 无作用剂量NOEL/未观察到损害作用剂量NOAEL • 致死剂量/浓度（LD/LC） • 绝对致死剂量LD100 • 最小致死量LD01/MLD • 最大耐受量LD0/MTD • 半数致死量LD50 (mg/kgbw) • 半数耐受量TLm (mg/L) • 日许量ADI
毒性分级 ig大、小鼠LD50 吸入大、小鼠LC50 经皮兔LD50 人口服可能的
(mg/kg)
(ppm)
(mg/kg)
致死量(g/60kg)
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极毒
<1
<10
<5
0.06
剧毒
1-50
10-100
5-44
4
中 等 毒 51-500
101-1000
➢亚慢性毒性 ➢慢性毒性
• 特殊毒性（special toxicity)
✓致突变作用 ✓致癌作用 ✓生殖发育毒性
✓致敏作用 ✓神经毒性 ✓免疫毒性
（一）一般毒性试验
• 定义：在一定剂量、一定接触时间、一 定接触方式下，总体毒效应。
急性毒性（acute toxicity)： 一次或于24h内多次接触外源化学物后， 在短期内发生的毒性效应。
1、急性毒性试验目的
➢ 了解毒性强度（LD01、LD50、LD100、 LD0/MTD）；
➢ 毒性作用及靶位，初步评价其危险性； ➢ 剂量-效应关系，为其他毒性试验的剂量设计、
观察指标作参考； ➢了解致死原因。
2、急性毒性试验
半数致死量测定的试验设计 1） 实验动物 啮齿类：大、小鼠、豚鼠、家兔 非啮齿类：犬、猫
兽医毒理学基本概念
Toxicology
由”toxikon”与”logols”两个希腊文组合而 成。
定义：研究化学物质对生物机体的损害作用 及其作用机理的科学
兽医毒理学主要研究任务
• 兽药、添加剂、饲料中有毒有害物质的 检测及安全性评价
• 动物性食品中药物残留检测
一、毒物及其毒性 p6
• 毒物（poison or toxicant) • 毒素（toxin) 由活的机体产生的 • 毒性（toxicity) • 危险性（risk)
阶段
给药时间
观察指标
一般生殖毒性
致畸试验 围产期毒性试 验
妊娠前期 （♀14d, ♂60d)
器官形成期(检
栓后7－16d)
孕后6d至产后 20d
孕后20d剖检，受精率、妊娠率、 活胎数、死胎数、畸胎数、着床 数等
畸胎总数、畸形总数
受孕率、产仔数、死亡率、存活 率、外观畸形、生长指数
（2）繁殖试验 评价对亲代生殖和子代的发育、生殖
45-350
30
低 毒 501-5000
1001-10000 351-2180
250
实际无毒 >5000
>10000
>2180
>1200
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*吸入毒性LC50指中毒栏中的浓度, 一次中毒2-4小时, 观察24天
（二）特殊毒性
1、致突变作用（mutagenesis) 基因突变：碱基置换、移码、片断改变 染色体畸变：断裂、缺失（微小体）、 成环状、易位等
im 0.1-0.2 0.2-0.5 0.5-1.0 2.0-5.0
sc 0.1-0.5 0.5-1.0 1.0-3.0 3.0-10.0
ip 0.2-1.0 1.0-3.0 5.0-10.0 5.0-15.0
3）剂量设计 预试验→LD0，LD100 分组：改良寇氏法（Kaber) 各组动物数相等，按等比级数设计剂量 公比 r =(b/a)(1/n-1) r在1.2～1.5
致突变检测方法： 体外：Ames试验 体内：微核试验，显性致死试验
2、生殖发育毒性作用
➢生殖毒性 主要研究外来化合物对生殖细胞发生、
卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分娩和哺 乳过程的损害作用及其评定 ➢发育毒性
对子代在胚胎期、胎儿期和幼仔发育的 影响及其评定
生殖发育毒性评价方法
（1）三段生殖ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ性试验