金鸡纳生物碱衍生手性配体的合成

文章编号:025329837(2006)0620527205研究论文:527～531收稿日期:2005212225.　第一作者:何　炜,女,1972年生,博士.联系人:张生勇.Tel :(029)84776945;E 2mail :syzhang @.基金项目:国家自然科学基金(20572131)和陕西省自然科学基金(2003B20)资助项目.金鸡纳生物碱衍生手性双胺配体的合成及其在不对称氢转移反应中的催化作用何　炜,　张邦乐,　刘　鹏,　孙晓莉,　张生勇(第四军医大学药学系化学教研室,陕西西安710032)摘要:以价廉易得的天然金鸡纳生物碱奎宁和辛可宁为原料,在温和条件下容易地合成了6种手性双胺配体.考察了它们与过渡金属Ir 和Rh 形成的配合物在苯乙酮不对称氢转移反应中的催化活性和不对称诱导作用.结果表明,92氨基金鸡纳生物碱配体具有良好的不对称催化活性,而当配体中的氨基被取代后其对映选择性降低.将92氨基(92脱氧)表辛可宁的Ir 配合物用于其它芳香酮的不对称氢转移反应时,该配体也显示了很高的催化活性(80%～90%收率)和对映选择性(除对氯苯乙酮ee 值为72%外,其余芳香酮ee 值均为95%～97%).关键词:金鸡纳生物碱;奎宁;辛可宁;手性双胺配体;手性催化剂;不对称氢转移反应;苯乙酮中图分类号:O643/R914 文献标识码:ASynthesis of Chiral Diamine Ligands Derived from CinchonaAlkaloids and Their C atalytic Perform ance forAsymmetric T ransfer H ydrogenationHE Wei ,ZHANG Bangle ,L IU Peng ,SUN Xiaoli ,ZHANG Shengyong3(Depart ment of Chemist ry ,School of Pharm acy ,The Fourth Military Medical U niversity ,Xi ’an 710032,S haanxi ,China )Abstract :The asymmetric transfer hydrogenation using 22propanol as the hydrogen source is a practical and ver 2satile method for obtaining secondary alcohols because of the inexpensive reagents and operational simplicity.Six chiral diamine ligands were synthesized from natural Ci nchona alkaloids ,quinine and cinchonine ,under mild conditions.These were first tested by asymmetric transfer hydrogenation of acetophenone in iridium and rhodi 2um catalytic systems using 22propanol as the hydrogen source.Both the iridium and rhodium complexes of these ligands showed high activity for this reaction ,and the enantioselectivity was influenced deeply by the structure of the chiral ligands.The complexes of 92amino (92deoxy )epiquinine and 92amino (92deoxy )epicinchonine proved to be effective catalysts ,whereas their benzamides and 42chlorobenzamides provided only moderate ee.The Ir 2complex of 92amino (92deoxy )epicinchonine was also applied in the hydrogenation of seven aromatic ketone sub 2strates ,resulting in a high catalytic activity (80%～90%)and high enantioselectivity (95%～97%ee ,except 72%ee for 42chloroacetophenone ).This is the first case using Ci nchona alkaloids skeleton in the iridium cat 2alyzed asymmetric reactions.K ey w ords :Ci nchona alkaloid ;quinine ;cinchonine ;chiral diamine ligand ;chiral catalyst ;asymmetric transfer hydrogenation ;acetophenone 氢转移反应是在催化剂的存在下,由氢原子供体作助剂的重键还原反应[1].不对称氢转移反应利用异丙醇或甲酸作氢原子供体,在不用氢气或活性金属氢化物的情况下将潜手性酮还原为手性仲醇,第27卷第6期催　化　学　报2006年6月Vol.27No.6Chi nese Journal of CatalysisJ une 2006该反应具有操作简单、反应条件温和、成本低廉和安全等特点,已成为制备手性芳香仲醇最有效的方法之一[2].在药物合成中,手性芳香醇是异丙去甲肾上腺素、去氧肾上腺素、托莫西汀、氟西汀和沙丁胺醇等二十多种手性芳香醇胺类药物必需的合成砌块.因此,不对称反应的研究近年来备受国内外化学工作者的关注[3～5]. 合成稳定、低成本和高效率的手性配体及催化剂的设计一直是不对称催化领域的核心任务之一,而发展新的催化体系,研究配体结构与催化性能之间的关系更具有重要的意义.在不对称氢转移反应手性催化剂的研究中,Alonso 等[6]设计的含β2氨基醇的22氮杂降冰片氨基甲醇的钌配合物,Li 等[7]合成的C 2对称膦氮配体的铱配合物,以及Hashiguchi 等[8]报道的含有β2二胺结构的Ru 2TsDPEN 催化体系都取得了较为满意的不对称催化效果. 天然产物金鸡纳生物碱分子中含有五个手性中心,具有价廉、易得、稳定和易于结构修饰等特点,在不对称合成中发挥着重要的作用.近年来,金鸡纳生物碱被广泛用作手性催化剂,手性配体,NMR 识别试剂和手性促进剂[9].在金属配合物催化领域,金鸡纳生物碱衍生物虽然在锇催化的Sharpless 二羟化反应[10]和氨羟化反应[11,12]中取得了巨大的成功,但是这些具有优秀骨架结构的生物碱衍生物配体与其它过渡金属形成的配合物催化剂催化不对称反应在国内外却很少报道. 本文以奎宁和辛可宁等(结构见图式1)金鸡纳生物碱为原料,在其结构的活性中心92位进行官能团转化引入氨基,并酰胺化形成苯甲酰胺和对氯苯甲酰胺,得到一系列手性二胺配体(各手性配体的结构见图式1),进而将配体与过渡金属Ir 和Rh 形成配合物,考察它们对潜手性芳香酮不对称氢转移反应的催化活性和不对称诱导作用,并比较了配体结构对对映选择性的影响.图式1　各种手性配体的合成及结构Scheme 1　Synthesis and structure of different chiral ligands1　实验部分1.1　试剂与仪器 奎宁和辛可宁为上海试剂二厂产品;甲磺酰氯、苯甲酰氯和对氯苯甲酰氯为Acros 试剂;对氯苯乙酮为Fluka 试剂;苯丙酮和苯丁酮为Aldrich 试剂;其余试剂为国产分析纯或化学纯试剂,使用前均经纯化处理. 使用的仪器有:四川大学科教仪器厂生产的XRC 21型显微熔点仪,温度计未经校正;美国PE 公司PER KIN 2ELM ER 343型自动旋光仪;美国Nicolet 公司IR 2750型红外光谱仪;美国Varian 公司INOVA 2400型核磁共振波谱仪(未作特殊说明时均以CDCl 3为溶剂,TMS 为基准物质);德国Bruker 公司Apex Ⅱ和ZAB 2HS 型质谱仪;德国Vario EL Ⅲ型元素分析仪;美国Waters 公司600E型高效液相色谱仪(Turbochrom 数据处理,检测波长220nm );日本Daicel 公司Chiralcel OJ ,OD ,OB 2H ,AD 和OD 2H 手性色谱柱.1.2　配体的合成 甲磺酸酯2a 的制备:以奎宁为原料,参考文献[13]制得2a ,产率为86%.IR (K Br ,cm -1):2940,1595,1510,1420,1346,1170,945,922,868,855,834,780. 甲磺酸酯2b 的制备:以辛可宁为原料,参考文献[13]制得2b ,产率为87%.IR (K Br ,cm -1):2938,1595,1509,1420,1347,1170,944,922,868,854,834,781.825催　化　学　报第27卷 92氨基(92脱氧)表奎宁3a的制备:将2a溶于27ml N,N2二甲基甲酰胺中,加入420mg(614 mmol)NaN3,在85～90℃搅拌21h.向反应液中加入20ml水,水相用30ml乙酸乙酯萃取3次.再用水洗有机层,无水硫酸镁干燥.减压蒸除溶剂得红色胶状物.将上述粗产物溶解在无水甲醇(011 mol/L)中,加入10%Pd/C,室温下用高纯H2常压催化氢化直到反应完全(薄层层析法检测).反应液经短的中性Al2O3填充柱过滤,滤去不溶物,然后旋转蒸除溶剂.余物经快速柱层析(V(EtOAc)/V (MeOH)=10)分离得淡黄色油状物92氨基(92脱氧)表奎宁3a.产率82%.[α]25D=+83(c015, CHCl3),文献[14]报道[α]25D=+80(c111, CHCl3).IR(K Br,cm-1):3380,3290,2080, 2940,2860,1625,1600,1515.1H NMR:δ0180(m,1H),1126～1163(m,4H),2108(s, 2H),2127(m,1H),2177(m,2H),3102～3134 (m,3H),3197(s,3H),4157(d,J=1014Hz, 1H),4197(m,2H),5179(m,1H),7136～8105 (m,4H),8175(d,J=416Hz,1H).MS:m/z= 323(M+),207,188,136. 92氨基(92脱氧)表辛可宁3b的制备:以2b为原料,以与3a类似的方法得到92氨基(92脱氧)表辛可宁3b,为淡黄色油状物,产率65%.[α]25D=+ 103(c115,CHCl3),文献[14]报道产率为61%, [α]25D=+105(c110,CHCl3).IR(K Br,cm-1): 3380,3290,2940,2875,1590,1570,1510. 1H NMR:δ0186～1158(m,5H),2111(s,2H), 2123(m,1H),3105(m,5H),4179(d,J=1011 Hz,1H),5106(m,2H),5187(m,1H),7174～8136(m,5H),8191(d,J=416Hz,1H).MS: m/z=293(M+),157,136,108. 配体4a的制备:将485mg(115mmol)92氨基(92脱氧)表奎宁3a溶于25ml二氯甲烷和10ml三乙胺中,0℃下慢慢滴加25mg苯甲酰氯溶液(118 mmol溶于5ml THF中).滴加完毕,室温继续搅拌,用薄层层析跟踪反应(展开剂为V(EtOAc)/V (MeOH)=9),直到反应完全(约需要46h).反应完毕后,向反应液中加入25ml二氯甲烷稀释,有机相用10%的碳酸钠水溶液洗3次(每次20ml),无水硫酸钠干燥.蒸除溶剂后,油状粗产物经快速柱层析(V(EtOAc)/V(MeOH)=10)得白色固体4a 450mg,产率81%.[α]20D=+26515(c110, CHCl3).IR(K Br,cm-1):3420,2938,2869, 1640,1565,1485.1H NMR:δ1140～1178(m, 3H),1181(br s,1H),2115(m,1H),2135(br s, 1H),2150～2160(m,1H),2172～2180(m,1H), 2191(m,1H),3116(m,1H),3157(m,1H), 3197(s,3H),5105～5110(m,2H),5197(ddd,J =1715,1014,710Hz,1H),6117～6125(m, 2H),7127～8176(m,10H).MS:m/z=427, 136,105. 采用与4a相同的方法及相应的酰氯分别制得4b～4d. 4b,黄色固体,产率75%.[α]20D=+5616(c 015,CHCl3).IR(K Br,cm-1):3420,2938, 2870,1650,1586,1475.1H NMR:δ0199～1115(m,1H),1129～1165(m,4H),2145～2165 (m,1H),2185～3113(m,4H),3196(s,3H), 5135(m,2H),5195(ddd,J=1710,1010, 615Hz,1H),6125(m,2H),7135～8102(m, 9H),8171(d,J=415Hz,1H).MS:m/z=461, 322,306,160,82. 4c,白色固体,产率83%.[α]20D=+25717(c 015,CHCl3).IR(K Br,cm-1):3320,2935, 2870,1670,1576,1487.1H NMR:δ0186～1108(m,1H),1138～1165(m,4H),2125～2136 (m,1H),2180～3110(m,5H),5115(m,2H), 5139(d,J=915Hz,1H),5195(ddd,J=1715, 1015,610Hz,1H),7135～8116(m,10H),8140 (d,J=816Hz,1H),8185(d,J=410Hz,1H). MS:m/z=397,276,262,157,136,105. 4d,淡黄色固体,产率73%.[α]20D=+25010 (c015,CHCl3).IR(K Br,cm-1):3320,2935, 1640,1515.1H NMR:δ0196～1109(m,1H), 1130～1170(m,4H),2125～2141(m,1H),2180～3115(m,5H),5112(m,2H),5139(br s, 1H),6195(m,1H),7125～8116(m,9H),8139 (d,J=716Hz,1H),8189(d,J=411Hz,1H). MS:m/z=397,276,262,157,136,105.1.3　芳香酮不对称氢转移反应 以RhCl3・3H2O和IrCl3・3H2O为原料,参考文献[15,16]制得[Rh(COD)Cl]2和[Ir(COD)Cl]2,产率分别为82%和44%.925第6期何　炜等:金鸡纳生物碱衍生手性双胺配体的合成及其在不对称氢转移反应中的催化作用表1　不同配体2金属催化体系对苯乙酮氢转移反应的催化性能Table 1　Catalytic performance of different ligand and catalystprecursor systems for asymmetric transfer hydro 2genation of acetophenoneLigand Catalyst precursor Y ield a (%)ee b (%)Configuration c3a [Rh (COD )Cl ]28790R 3a [Ir (COD )Cl ]28594R 3b [Rh (COD )Cl ]28193S 3b [Ir (COD )Cl ]28697S 4a [Rh (COD )Cl ]28550S 4a [Ir (COD )Cl ]28163S 4b [Rh (COD )Cl ]28157S 4b [Ir (COD )Cl ]28972S 4c [Rh (COD )Cl ]28855R 4c [Ir (COD )Cl ]29359R 4d [Rh (COD )Cl ]28065R 4d[Ir (COD )Cl ]28575RReaction conditions :0105mol/L solution of acetophenone (1mmol )in 22propanol ;ketone ∶Ir ∶ligand ∶KOH =100∶10∶10∶20(molar ratio );-20℃,48h.a Isolated yield ,the same below.bDetermined by chiral CP 2Cyclodex B 2236M column and chiralHPLC (Daicel Chiralcel OB 2H column ,hexane/i 2PrOH as elu 2ent ),the same below.cConfigurations were assigned by comparison with the sign of the specific rotation of the known compounds. 将Schlenk 瓶在真空泵减压下用酒精灯灼烧干燥,然后在N 2保护下冷却至室温.向其中加入0105mmol [Rh (COD )Cl ]2或[Ir (COD )Cl ]2,0110mmol 配体和20ml 脱氧异丙醇,室温搅拌30min ,反应物变为黄色透明溶液后加入0120mmol KOH ,再加入1mmol 芳香酮,在-20℃下搅拌直到反应完全(薄层层析法检测).用1mol/L 的HCl 将反应液调至p H =3,加入50ml 饱和食盐水,再用乙醚萃取,无水硫酸镁干燥.减压蒸除溶剂后,粗产物用无水乙醚/石油醚快速柱层析分离,得芳香仲醇,反应式见图式2.图式2　芳香酮的不对称氢转移反应Scheme 2　Asymmetric transfer hydrogenation of aromatic ketones(M Ir or Rh ,L ligand )2　结果与讨论2.1　手性配体合成方法的比较 关于配体3a 和3b 的合成,文献[14]报道是由奎宁或辛可宁在偶氮二羧酸二异丙酯存在下经过Mitsunobu 反应生成92位叠氮化合物,进而用三苯基膦还原,水解而得到.该方法的优点是所有反应过程采用“一锅煮”,缺点是产物复杂,分离纯化步骤极为繁琐,而且原料要用到叠氮酸的三氯甲烷或苯溶液,该溶液稳定性差,需要现场制备,并且需通过酸碱滴定确定其浓度. 本文首先用甲基磺酰氯活化金鸡纳碱的92位羟基,进而在二甲基甲酰胺中用固体叠氮化钠亲核进攻92位碳原子,生成相应的叠氮化合物,最后用10%Pd/C 常压催化氢化得到配体3a 和3b .改进后的方法操作简便,原料价廉易得,而且产率也明显得到提高.将所得的3a 和3b 分别与苯甲酰氯和对氯苯甲酰氯反应,即可方便地得到配体4a ～4d .2.2　不同配体对苯乙酮不对称氢转移反应的催化性能 首先,我们选用不对称氢转移反应的标准底物苯乙酮来对配体进行筛选,反应结果列于表1.结果显示,本文所设计的所有配体在氢转移反应中催化活性都较高,而且对映选择性与配体立体结构的关系也极为密切.92位氨基酰胺化的配体4a ～4d 的不对称诱导效果明显低于相应的92位伯胺类配体3a 和3b ,相对而言,苯环上带吸电子基团的酰胺化配体4b 和4d 稍好. 另外,奎宁的结构比辛可宁多一个甲氧基,它们衍生的配体(QN )2PHAL 在Sharpless 二羟化反应中表现出很大差异[9],而在不对称氢转移反应中甲氧基效应并不显著,不含甲氧基的3b 稍优于3a .比较手性配体与过渡金属Rh 和Ir 配位,原位生成的手性催化剂对不对称氢转移反应的催化性能发现,与Rh 配合物催化剂相比,Ir 配合物催化剂具有更高的催化活性和对映选择性.2.3　配体3b 对各种芳香酮不对称氢转移反应的催化性能 为了进一步考察该类手性配体的适用范围,我们将优选出的手性配体3b 的铱配合物用于其他芳香酮(苯丙酮、苯丁酮、苯异丁酮、对氯苯乙酮、对甲基苯乙酮和对甲氧基苯乙酮)的不对称氢转移反应中,结果列于表2.手性配体3b 与铱原位形成的配合物在7种芳香酮的不对称还原中均表现出很好的催化活性和立体选择性,化学产率为80%～90%,光学产率除对氯苯乙酮外,均大于或等于95%.该结果说明,在铱配合物2手性配体3b 氢转移催化体系中,底物的空间效应对催化活性和立体选择性的影响不大,而电子效应的影响相对较为明显.035催　化　学　报第27卷3　结论 以天然产物奎宁和辛可宁为原料,通过简便的方法设计合成了6个手性双胺配体,首次将其与Ir 和Rh配位并应用于芳香酮的不对称氢转移反应中.其中92氨基(92脱氧)表辛可宁3b的铱配合物催化效果最佳,而且在七种芳香酮的不对称还原中,均取得了较高的催化活性和对映选择性.对金鸡纳生物碱衍生物配体与过渡金属的配合物催化剂的回收和再利用正在研究之中.参考文献1　Zassinovich G,Mestroni G,G ladiali S.Chem Rev,1992, 92(5):10512　Noyori R,Hashiguchi S.Acc Chem Res,1997,30(2):97 3　Fujii A,Hashiguchi S,Uematsu N,Ikariya T,Noyori R.J A m Chem Soc,1996,118(10):25214　Zhou YB,Tang F Y,Xu H D,Wu X Y,Ma J A,Zhou Q L.Tet rahedron,2002,13(5):4695　刘培念,陈应春,邓金根,涂永强.有机化学(Liu P N, Chen Y Ch,Deng J G,Tu Y Q.Chin J Org Chem),2005,25(5):5986　Alonso D A,Guijarro D,Pinho P,Temme O,Andersson PG.J Org Chem,1998,63(8):27497　Li Y Y,Zhang H,Chen J S,Liao X L,Dong Z R,G ao J X.J Mol Catal A,2004,218(2):1538　Hashiguchi S,Fujii A,Takehara J,Ikariya T,Noyori R.J A m Chem Soc,1995,117(28):75629　K acprzak K,G awronski J.S ynthesis,2001,(7):96110　K olb H C,VanNieuwenhze M S,Sharpless K B.Chem Rev,1994,94(8):248311　Demko Z P,Bartsch M,Sharpless K L ett,2000, 2(15):222112　程司　,张生勇,李晓晔,姜茹,南鹏娟.催化学报(Cheng S K,Zhang Sh Y,Li X Y,Jiang R,Nan P J.Chin J Catal),2005,26(7):62113　Roper S,Franz M H,Wartchow R,Hoffmann H M R.J Org Chem,2003,68(12):494414　Brunner H,Bugler J,Nuber B.Tet rahedron,1995,6(7):169915　Chatt J,Venanzi L M.J Chem Soc,1957,5:473516　Winkhaus G,Singer H.Chem Ber,1966,99(10):3610(Ed ChRH)135第6期何　炜等:金鸡纳生物碱衍生手性双胺配体的合成及其在不对称氢转移反应中的催化作用。