药品生产环节的微生物来源与控制

二、工艺用水 （一）种类、适用范围及卫生标准 灭菌注 注射用水 射用水 蒸馏法
蒸馏法 离子交换法 反渗透法等 灭菌
纯化水
饮用水
1.饮用水
（1）卫生标准

细菌总数≤100cfu/ml
总大肠菌群 每100ml水中不得检出 耐热大肠菌群 大肠埃希菌
（2）适用范围


药材净制时的漂洗 制药用具的粗洗 药材的提取溶剂
注射用水取水样不少于100ml
30～35℃倒置培养不少于5d
4.灭菌注射用水
（1）卫生标准 无菌检查 细菌内毒素检查：应＜0.25EU /ml
（2）适用范围
注射用无菌粉末的溶剂
注射剂的稀释剂
（二）制药用水的卫生控制
包括：水及制水、供水、贮水设备
热力 灭菌
水 贮水 设备
过滤 除菌
工艺流程
微生物污染的环节
包装
一、原辅料 （一）原辅料卫生控制方法 1.植物来源：洗净、晾干、烘烤、炮制、辐射 处理、微波消毒 2.化学合成：干热、湿热、微波。 3.中药提取物：高压或流通蒸气、微波、过滤 除菌法。 4.动物来源：去除病原微生物、过敏原 5.生化药物原料：巴氏消毒法、间歇蒸汽灭菌 法、过滤除菌法、辐射灭菌法。
微生物
浮游菌
沉降菌
表面微生物
物品表面 五指手套
1.悬浮粒子检测：悬浮粒子检测器
2.浮游菌检测：浮游菌采集器
3.空气沉降菌的检测
定期进行 菌落检查 （A级） 打开培养皿 空气中暴露4h
30~35℃培养48h
同一位置可使用多 个沉降碟连续进行 监测并累积计数
每个培养皿平均菌落数 1cfu为合格
浮游菌、沉降菌检测采样布点 图沉降菌离地0.8m～1.5m左右
制药微波烘干杀菌设备
④
（二）卫生学检查
非 无 无菌检查和微生物限度检查 菌 原 （三）存放条件 料
温度、湿度、包装完整
无 菌 原 料
（四）物料净化与传送
物料净化
传送 洁净室
物料净化室进行： 除尘、脱包、消毒
传送带：远距离，不得穿 越不同洁净区 专用电梯：不得人、物交 叉使用 传递窗：相邻车间
紫外 消毒 水 设备
化学 消毒 水 设备
水
三、空气 （一）空气洁净度
洁净环境内单位体积空气中含大于或等于某
一粒径的悬浮粒子和微生物最大允许统计数。 A级 B级 C级 D级
百度文库
洁净度四等级
GMP各洁净级别洁净度标准
悬浮粒子最大允许数/立方米
洁 表面微生物 净 静态 动态 浮游菌 沉降菌 接触 度 5指手套 3 (90mm) cfu/m ( 55mm) 级 cfu/手套 cfu /4h ≥0.5μm ≥5.0μm ≥0.5μm ≥5.0μm 别 cfu /碟 A级 B级
内毒素 内毒素是热原, 但热原不全是 G-菌细胞壁成分： 脂多糖，引起机 内毒素。 体发热。 检查方法:凝胶法
检查范围 注射剂 注射用水 植入性制剂 无菌原料
药品生产中除热原的方法：高温、蒸馏、活性炭吸附、 超滤、用强酸、强碱、强氧化剂破坏
第二节 药品生产环节的微生物来源与控制 厂房设施 水 原辅料 空气 生产过程 人员 成品
微生物（动态）
3520 20 3520 29 2900
3520 20
352000
3520000
C级 352000
1 2900 10 29000 100
不作 规定
1 5 50
1 5 25 50
1 5 － －
D级 3520000 29000
不作 规定
200 100
（二）空气洁净度监测
悬浮粒子
监测
2.纯化水
（1）卫生标准 需氧菌总数≤100cfu/ml （2）适用范围 配制普通药物制剂（非无菌药品）的溶剂 试验用水 灭菌制剂所用药材的提取溶剂 非灭菌制剂用器具的精洗用水
纯化水制备
原水
机械 过滤器 活性炭 过滤器 5μm 精密 过滤器 一级 反渗透
用水点
0.22μm 微滤 紫外线 消毒器 二级 反渗透
药品生产质量管理规范 2011年3月1日 （GMP）（2010年版）
中华人民共和国药典 （2015年版）四部
2015年12月1 日
国家食品 药品监督 管理总局
药用辅料生产质量管理规范 2006年3月23 （2006年） 日
第一节 概述
药 品 生 产 卫 生 控 制
各类微生物 来源：环境、人员 致病性、超敏反应
第二部分
微生物在药学中的应用
第五章 药品生产环节的 微生物来源与控制 第六章 药品微生物学检查 微生物制药
第七章
第五章 药品生产环节的
微生物来源与控制 第一节 概述 第二节 药品生产环节的微生物来源与控制
第三节 药品生产环节的微生物监测方法
小结
药品微生物控制相关的主要法规
主要法规 施行时间 发布单位
3.注射用水
（1）卫生标准 需氧菌总数≤10cfu/100ml
细菌内毒素检查：应＜0.25EU /ml （2）适用范围 配制需最后灭菌的注射剂用的溶剂或 稀释剂 配制滴眼剂的溶剂
配或装注射用容器的精洗
（3）保藏 大于80℃保温或70℃以上循环，不超12h
纯化水、注射用水的需氧菌检查： 包括细菌、霉菌和酵母菌 用R2A琼脂培养基 薄膜过滤法：纯化水取水样不少于1ml；
4.表面微生物
表面接触皿（碟）法
5指手套细 菌计数
开盖 带手套五指并拢
轻按接触皿表面10秒 30~35℃倒置培养3~5d
（二）空气卫生控制措施
包括：控尘、控菌 采用消 毒灭菌 过滤除菌法 紫外线照射法 化学消毒法 控制 人员、材质 人员少、精、 卫生、着装 减少流动 用发尘少的材料
甲醛、戊二醛、丙醇、臭氧、过氧乙酸、 石碳酸、过氧化氢气体、新洁尔灭等
1.空气过滤：除菌、除尘 空调净化系统：一般采用三级过滤
初 效 过 滤 (高) 中 效 过 滤 除大于1μm 的尘粒 (亚) 高 效 过 滤
空 气
洁 净 区
除大于10μm 的尘粒
除大于0.3~1μm 的尘粒，起决定 作用
微生物
微粒

大小：1-50μm粒子 包括：尘粒、微生物 来源：环境、生产 致病性：炎症、栓塞等
热原
热原与内毒素关系 特点：耐热、可通过滤器、 可吸附、可溶、可破坏 来源：生产各环节 致病性：发热、休克等
热原和内毒素关系
热原
凡是引起恒温动 物体温异常升高 的发热物质。 检查方法:家兔法