贝诺酯的制备

大学实验报告

课程名称：化学制药实验

实验类型：＿＿＿＿＿验证型＿＿＿＿＿＿＿＿

实验项目名称：诺酯的合成

学生：＿＿＿＿＿王越＿＿＿＿＿＿＿＿

年级专业：2008级制药工程

学号：＿＿＿＿S040803123 ＿＿＿＿同组学生：童林足晓珊严炜许春萍

指导老师：唐凤翔薛蓬春

实验地点：化学化工学院实验南楼210

实验日期：2011年5月31日~6月1日

化学化工学院

实验二 贝诺酯的合成

一、实验目的

1、 通过乙酰水酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中注意的事项。

2、 通过本实验了解拼合原理在药物结构修饰方面的应用。

3、 了解Schotten-Baumann 酰基化反应原理。

二、实验原理

阿司匹林与二氯亚砜在少量吡啶催化下进行羧羟基的卤置换反应，生成2-乙酰氧基苯甲酰氯：

COOH

OCOCH 3

SOCl 2

N

COCl

OCOCH 3

SO 2

HCl

扑热息痛（对乙酰氨基酚）在氢氧化钠作用下生成钠盐，再与2-乙酰氧基苯甲酰氯进行Schotten-Baumann 酰基化反应，生成贝诺酯（2-乙酰氧基苯甲酸

-4-乙酰氨基苯酯）。

OH

NHCOCH 3

NaOH

ONa

NHCOCH 3

COCl

OCOCH 3

NHCOCH 3

ONa

NHCOCH 3

COO

OCOCH 3

NHCOCH 3

三、实验材料与设备

表一 所用的玻璃仪器及规格

仪器名称 仪器规格 仪器数量

温度计 0~100℃ 1 三颈瓶

100ml 1 250ml

1

茄形瓶100ml 1

抽滤瓶250ml 1

滴管1ml 2

烧杯500ml 1

250ml 1

25ml 1

量筒100ml 1

25ml 1

5ml 1

水槽150mm 1

注射器10ml 1

恒压滴液漏斗25ml 1

玻璃棒 3

导气管 1

布氏漏斗 1

干燥管 1

漏斗 1

球形冷凝管 1

表二所用的试剂及规格

药品名称药品厂家药品规格药品用量阿司匹林新华制药股份分析纯 4.5g 二氯亚砜天津市大茂化学试剂厂分析纯6ml 无水丙酮成海化学工业分析纯6ml 吡啶兴达化工试剂厂分析纯2d

对乙酰氨基酚中国医药（集团）化学试剂公司化学纯 4.5g 无水氯化钙豪恩化工分析纯适量氢氧化钠试剂总厂分析纯9g

无水乙醇三鹰化学试剂分析纯

活性炭不明不明不明二甲基硅油国药集团化学试剂分析纯适量

表三所用的设备型号及规格

设备名称设备规格设备厂家

列四孔智能水浴锅ZKSY 长城科工贸

集热式恒温加热磁力搅拌器DF-101S 长城科工贸

子华牌循环水真空泵SHZ-DⅢ巩义市予华仪器有限责任公司

真空干燥箱DZF-6020型精宏实验设备

X-4显微熔点仪SGWX-4 精密科学仪器

电子天平赛多利斯科学仪器（）

电热恒温鼓风干燥箱DHG-9053A 精宏实验设备

磁力搅拌器85-1A 长城科工贸

旋转蒸发仪R-100IN 长城科工贸

四、实验步骤

1.称取阿司匹林4.5克（查文献可知；阿司匹林为白色针状或板状结晶性粉末，无臭，微带酸味，在干燥空气中稳定，遇潮则缓慢水解成水酸和醋酸，微溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿，也溶于碱溶液，同时分解，熔点135℃，相对分子质量为180.16，则称取的阿司匹林为25mmol），倒入三颈瓶中，加入转子用一个橡胶塞，两个磨口塞（其中一个安装温度计）堵住瓶口。

2.在通风橱搭好铁架台，把三颈瓶固定在上面，取加入适量冰块和自来水的水槽（150mm）放在磁力搅拌器上，调节三颈瓶高度，使其浸泡在冰水中，维持0～5℃冰水浴。若水槽温度降不下来（夏天室温较高）可加适量盐调节。此时用10ml的玻璃注射器于旁边的磨口处缓慢滴加干燥的二氯亚砜6ml(无色透明液体，与苯、氯仿、四氯化碳混溶。有腐蚀性，故量取和加入的过程中都需要带手套。遇水分解生成氯化氢及二氧化硫，故该操作要在通风橱进行。加热至140℃以上分解生成氯气、二氧化硫、二氯化二硫，密度为1.676，沸点为78.8℃，相对分子质量为118.97g/mol，则量取的二氯亚砜为84.5mmol，根据反应方程式的化学计量关系可知，加入的二氯亚砜是过量的），然后用滴管滴加吡啶（无色或微黄色液体，有恶臭，沸点为115.3℃，相对密度为0.9827）两滴，调节磁力搅拌器的转速，进行磁力搅拌10min，整个过程都在通风橱进行。

图1 2-乙酰氧基苯甲酰氯制备装置图（冰水浴）3．取恒温加热磁力搅拌器也置于通风橱，倒入适量二甲基硅油，固定好球形冷凝管，冷凝管上口接氯化钙干燥管及气体吸收装置（气体用碱液吸收）；迅速将搅拌好的三颈瓶转移到恒温加热磁力搅拌器上，调整好高度，开启电源开关，油浴加热，同时调节转子的转速，以5℃为一升温阶段（以开始加热时的温度为基点，设置温度比实际温度高5℃，等瓶温度稳定之后，设置温度再调高5℃，以此类推）逐渐缓慢升温至70℃。反应2h.。

图2 2-乙酰氧基苯甲酰氯制备装置图

（油浴，带有干燥管和气体吸收装置）

4．反应完毕把三颈瓶取下，反应液倒入茄形烧瓶中，改用减压蒸馏装置蒸去过量的二氯亚砜（用循环水真空泵抽真空），蒸馏一段时间后，取下茄形瓶观察瓶口，若瓶液体不再发烟则二氯亚砜已经全部被蒸出来，减压蒸馏结束，得到乙酰水酰氯。加入6mL无水丙酮( 用分析丙酮中加入无水硫酸钠干燥后即可)，轻轻振荡，混匀，用橡胶塞密封备用。蒸出的三氯甲烷可回收。

图3 减压蒸馏装置图

5．称取扑热息痛 4.5g(白色结晶粉末，熔点169-171℃，相对密度为1.293(21/4℃)。能溶于乙醇、丙酮和热水，难溶于水，不溶于石油醚及苯。无气味，味苦。饱和水溶液pH值为5.5-6.5 ，相对分子质量为151.16g/mol，由此计算可知扑热息痛的摩尔量为29.7mmol )，倒入三颈瓶中，加入25ml蒸馏水和转子，把三颈瓶用铁架台固定，调节高度，使其浸没在加有适量冰块和自来水的水槽中，冰水浴（温度维持在10℃左右），水槽放在磁力搅拌器上，开启电源开关，调节转速，搅拌下滴加6ml 20%NaOH水溶液，调节pH到10~11。

6．冰水浴维持瓶反应液温度在8~12℃之间，调大转子的转速，在强烈搅拌