贝诺酯的制备

福州大学实验报告
课程名称：化学制药实验
实验类型：＿＿＿＿＿验证型＿＿＿＿＿＿＿＿
实验项目名称：诺酯的合成
学生姓名：＿＿＿＿＿王越＿＿＿＿＿＿＿＿
年级专业：2008级制药工程
学号：＿＿＿＿S040803123＿＿＿＿
同组学生姓名：童林足苏晓珊严炜许春萍
指导老师：唐凤翔薛蓬春
实验地点：化学化工学院实验南楼210
X-4显微熔点仪
SGWX-4
上海精密科学仪器有限公司
电子天平
赛多利斯科学仪器（北京）有限公司
电热恒温鼓风干燥箱
DHG-9053A
上海精宏实验设备有限公司
磁力搅拌器
85-1A
郑州长城科工贸有限公司
旋转蒸发仪
R-100IN
郑州长城科工贸有限公司
四、实验步骤
1.称取阿司匹林4.5克（查文献可知；阿司匹林为白色针状或板状结晶性粉末，无臭，微带酸味，在干燥空气中稳定，遇潮则缓慢水解成水杨酸和醋酸，微溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿，也溶于碱溶液，同时分解，熔点135℃，相对分子质量为180.16，则称取的阿司匹林为25mmol），倒入三颈瓶中，加入转子用一个橡胶塞，两个磨口塞（其中一个安装温度计）堵住瓶口。
图12-乙酰氧基苯甲酰氯制备装置图（冰水浴）
3．取恒温加热磁力搅拌器也置于通风橱内，倒入适量二甲基硅油，固定好球形冷凝管，冷凝管上口接氯化钙干燥管及气体吸收装置（气体用碱液吸收）；迅速将搅拌好的三颈瓶转移到恒温加热磁力搅拌器上，调整好高度，开启电源开关，油浴加热，同时调节转子的转速，以5℃为一升温阶段（以开始加热时的温度为基点，设置温度比实际温度高5℃，等瓶内温度稳定之后，设置温度再调高5℃，以此类推）逐渐缓慢升温至70℃。反应2h.。
加热8min后，温度升高到8℃，加入大量冰块降温，使温度维持在5℃；
共搅拌13min，取出后，得到淡黄色糊状物
油浴回流
打开橡胶塞，瓶内有白色烟雾喷出；
加热约5min，油温升到33℃，固体全部溶解，溶液为淡黄色，壁上固体部分溶解，未溶的为白色；
油温39℃时瓶内溶液变为亮黄色；
油温50℃时，壁上固体全部溶解；
1
抽滤瓶
250ml
1
滴管
1ml
2
烧杯
500ml
1
250ml
1
25ml
1
量筒
100ml
1
25ml
1
5ml
1
水槽
150mm
1
注射器
10ml
1
恒压滴液漏斗
25ml
1
玻璃棒
3
导气管
1
布氏漏斗
1
干燥管
1
漏斗
1
球形冷凝管
1
表二 所用的试剂及规格
药品名称
药品厂家
药品规格
药品用量
阿司匹林
山东新华制药股份有限公司
分析纯
室温继续搅拌1.5h
上层溶液、下层颗粒颜色加深
反应继续进行，生成的贝诺酯逐渐增多，
抽滤，滤渣水洗至中性
得到橙红色和少量白色滤渣，滤液为橙红色
少量白色滤渣应为未反应的扑热息痛，弃去，橙红色为滤渣为所要的贝诺酯
滤渣置于100ml圆底烧瓶中，水浴加热，同时加入95%乙醇至滤渣刚好溶解
橙红色粉末完全溶解，得到棕黄色溶液
扑热息痛的相对分子质量为151.16g/mol，由此计算可知扑热息痛的摩尔量为29.7mmol，由下面的反应方程式的化学计量关系可知应根据阿司匹林来计算贝诺酯的理论产率
贝诺酯的相对分子质量为313.3g/mol，则贝诺酯的理论产量为；
25*313.3/1000=7.8325g
产率；
0.156/7.8325*100=1.99%
pH为7~8时，上层溶液为桃红色中加一点黄；下层颗粒无变化；
pH为9时，上层溶液变成橙黄色，下层乳白色颗粒变大；
ph为10时，上层溶液为金黄色，下层颗粒无变化；
搅拌后上层溶液和下层颗粒均变为橙红色，此时共用去NaOH2.9ml。
扑热息痛钠盐与乙酰水杨酰氯进行Schotten-Baumann酰基化反应，生成贝诺酯，贝诺酯不溶于水，所以以固体形式存在于反应液中
图5贝诺酯精制回流装置图
五、实验注意事项
（1）酰氯化反应采用油浴，要注意锅内不能溅入水，油水混合过热会发生危险；油锅要缓慢升温，否则二氯亚砜易分解。
（2）酰氯化反应时有SO2和HCl生成，需要尾气吸收，吸尾气的漏斗不能完全进入NaOH溶液中，防止倒吸。
（3）扑热息痛碱化时要维持低温，防止苯环上的氨基氧化。
（4）二氯亚砜有强刺激性气味，能灼伤皮肤，对粘膜有刺激。操作时须穿戴好防护用品，若溅到皮肤上，立即用大量清水冲洗。向阿司匹林中滴加二氯亚砜要带手套，采用注射器插入胶塞滴入。
（5）减压去除氯化亚砜的时候，注意防止水泵压力变化引起水倒吸。
（6）若发现水吸进闪蒸瓶，应立即将闪蒸瓶取下，放入水槽用大量水冲稀。
4.5g
二氯亚砜
天津市大茂化学试剂厂
分析纯
6ml
无水丙酮
上海成海化学工业有限公司
分析纯
6ml
吡啶
兴达化工试剂厂
分析纯
2d
对乙酰氨基酚
中国医药（集团）上海化学试剂公司
化学纯
4.5g
无水氯化钙
上海豪恩化工有限公司
分析纯
适量
氢氧化钠
上海试剂总厂
分析纯
9g
无水乙醇
浙江三鹰化学试剂有限公司
分析纯
活性炭
不明
不明
贝诺酯易溶于热醇
加入活性炭加热回流20min
溶液颜色不变
活性炭脱色
趁热抽滤
得到浅棕色滤液，立刻有黄色晶体析出
乙醇冷却，贝诺酯溶解度减小，以晶体形式析出
滤液放冷
晶体析出更多
抽滤
得到淡黄色粉末，亮黄色滤液
滤渣为纯化后的贝诺酯，滤液为含杂质的乙醇
干燥
得到淡粉黄色晶体，0.156g
纯净的贝诺酯应为白色结晶性粉末，说明活性炭脱色效果不佳
图4贝诺酯的合成装置图
7．pH调到10后，撤掉水槽，在室温下继续搅拌反应1.5h，然后抽滤，滤渣用水洗至滤液成中性，得贝诺酯的粗品。
8．将制得的贝诺酯粗品置于100ml圆底烧瓶中，于水浴上加热（70℃左右），同时加入少量95%乙醇，边加边搅拌，至粗品恰好溶解为止。
9．向圆底烧瓶中加适量活性炭脱色（活性炭的用量视粗品颜色而定）。将圆底烧瓶加热回流约20min（回流温度设在70℃），加热完毕，溶液趁热抽滤（注意布氏漏斗和抽滤瓶均要预热，防止结晶），滤液要迅速倒入预先洗净干燥好的烧杯中，（防止在抽滤瓶内析晶，使产物损失）。收集滤液，量很少，可自然冷却析晶，抽滤，用少量乙醇洗涤滤渣两次，抽干，倒入培养皿中，然后置于真空干燥箱中干燥，干燥好后，观察所得产品的外观，并称其质量，计算得率，测其熔点。
图22-乙酰氧基苯甲酰氯制备装置图
（油浴，带有干燥管和气体吸收装置）
4．反应完毕把三颈瓶取下，反应液倒入茄形烧瓶中，改用减压蒸馏装置蒸去过量的二氯亚砜（用循环水真空泵抽真空），蒸馏一段时间后，取下茄形瓶观察瓶口，若瓶内液体不再发烟则二氯亚砜已经全部被蒸出来，减压蒸馏结束，得到乙酰水杨酰氯。加入6mL无水丙酮 ( 用分析丙酮中加入无水硫酸钠干燥后即可)，轻轻振荡，混匀，用橡胶塞密封备用。蒸出的三氯甲烷可回收。
加压蒸馏，除去未反应的二氯亚砜
加丙酮
丙酮为无色透明液体，加入后，亮黄色溶液被稀释，颜色不变。
称取扑热息痛4.5g倒入三颈瓶中，加入25ml蒸馏水和转子
扑热息痛为白色晶体；
加入蒸馏水后晶体不溶；
开启搅拌，得到白色混悬液
滴加20%NaOH，调节pH到10~11
瓶内混悬液无变化
扑热息痛在氢氧化钠作用下生成钠盐
实验日期：2011年5月31日~6月1日
化学化工学院
实验二贝诺酯的合成
一、实验目的
1、通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中注意的事项。
2、通过本实验了解拼合原理在药物结构修饰方面的应用。
3、了解Schotten-Baumann酰基化反应原理。
二、实验原理
阿司匹林与二氯亚砜在少量吡啶催化下进行羧羟基的卤置换反应，生成2-乙酰氧基苯甲酰氯：
扑热息痛（对乙酰氨基酚）在氢氧化钠作用下生成钠盐，再与2-乙酰氧基苯甲酰氯进行Schotten-Baumann酰基化反应，生成贝诺酯（2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯）。
三、实验材料与设备
表一所用的玻璃仪器及规格
仪器名称
仪器规格
仪器数量
温度计
0~100℃
1
三颈瓶
100ml
1
250ml
1
ห้องสมุดไป่ตู้茄形瓶
100ml
七、实验结果与分析
表五 实验结果记录
药品名称
质量
外观
熔程
阿司匹林
4.5g
白色晶体
二氯亚砜
6ml
无色透明溶液
扑热息痛
4.5g
白色晶体
贝诺酯
0.156g
淡粉黄色晶体
178~181℃
产率计算
理论产量；
阿司匹林的相对分子质量为180.16g/mol，则称取的阿司匹林为25mmol，二氯亚砜的相对分子质量为118.97g/mol，则量取的二氯亚砜为84.5mmol，根据下面反应方程式的化学计量关系可知，加入的二氯亚砜是过量的。
不明
二甲基硅油
国药集团化学试剂有限公司
分析纯
适量
表三 所用的设备型号及规格
设备名称
设备规格
设备厂家
列四孔智能水浴锅
ZKSY
郑州长城科工贸有限公司
集热式恒温加热磁力搅拌器
DF-101S
郑州长城科工贸有限公司
子华牌循环水真空泵
SHZ-DⅢ
巩义市予华仪器有限责任公司
真空干燥箱
DZF-6020型
上海精宏实验设备有限公司
反应结束，得到亮黄色溶液
阿司匹林与二氯亚砜在少量吡啶催化下进行羧羟基的卤置换反应，生成2-乙酰氧基苯甲酰氯和SO2、HCl气体；
因溶液中溶解SO2气体和未反应的二氯亚砜，所以为亮黄色；
这是个无水反应过程，为了防止水蒸气进入三颈瓶内，所以要用油浴；
打开橡胶塞，SO2、HCl气体
喷出；
减压蒸馏
得到亮黄色液体，比蒸馏前粘稠
六．实验现象记录
表四实验现象记录和分析
操作步骤
实验现象
现象解释
称取阿司匹林4.5克倒入三颈瓶中，0～5℃冰水浴下用注射器滴加二氯亚砜，
阿司匹林为白色针状晶体，氯化亚砜为无色液体，加入后晶体部分溶解
滴加吡啶两滴
吡啶为无色液体，滴入三径瓶后呈棕黑色；
开启磁力搅拌，瓶内成淡黄色糊状物，未溶解的阿司匹林晶体部分溅到壁上，为白色；
滴加乙酰水杨酰氯丙酮溶液
刚开始滴加时溶液变成乳黄色；
继续滴加，溶液分层，上层是米黄色片状固体，下层为米黄色颗粒；
温度升到17.5℃,上层片状固体溶解，下层米黄色颗粒变多；
加冰降到7~8℃，下层米黄色颗粒变大，上层溶液很澄清；
加入约3ml时，pH为5~6；上层溶液变为桃红色，下层颗粒变为乳白色；
继续滴加4~5滴，上层溶液桃红色加深，下层乳白色颗粒变大；
2.在通风橱内搭好铁架台，把三颈瓶固定在上面，取加入适量冰块和自来水的水槽（150mm）放在磁力搅拌器上，调节三颈瓶高度，使其浸泡在冰水中，维持0～5℃冰水浴。若水槽内温度降不下来（夏天室温较高）可加适量盐调节。此时用10ml的玻璃注射器于旁边的磨口处缓慢滴加干燥的二氯亚砜6ml(无色透明液体，与苯、氯仿、四氯化碳混溶。有腐蚀性，故量取和加入的过程中都需要带手套。遇水分解生成氯化氢及二氧化硫，故该操作要在通风橱内进行。加热至140℃以上分解生成氯气、二氧化硫、二氯化二硫，密度为1.676，沸点为78.8℃，相对分子质量为118.97g/mol，则量取的二氯亚砜为84.5mmol，根据反应方程式的化学计量关系可知，加入的二氯亚砜是过量的），然后用滴管滴加吡啶（无色或微黄色液体，有恶臭，沸点为115.3℃，相对密度为0.9827）两滴，调节磁力搅拌器的转速，进行磁力搅拌10min，整个过程都在通风橱内进行。
6．冰水浴维持瓶内反应液温度在8~12℃之间，调大转子的转速，在强烈搅拌下用恒压滴液漏斗慢慢滴加先前制好的乙酰水杨酰氯丙酮溶液，约1min 10滴的速率滴加约40分钟；滴加完毕取下恒压滴液漏斗，再用滴管缓慢加35% NaOH调节pH到10，使对乙酰氨基酚维持在钠盐的状态，与乙酰水杨酰氯进行Schotten-Baumann酰基化反应，生成贝诺酯（白色结晶性粉末。熔点175-176℃。易溶于热醇，不溶于水，相对分子量为313.3g/mol）
结果分析；
（1）在制备2-乙酰氧基本甲酰氯的过程中，油浴的温度没有控制好，由于疏忽，只记录了油的温度，每15min将其调高5℃，却没有及时观察瓶内反应液的温度。油温到70℃时，瓶内溶液才65℃，发现这一现象之后，把油温调高，结果反应一段时间后，瓶内溶液升到80℃，此时把三径瓶抬高降温至70℃，并维持至反应完毕。这一过程中，温度对酰氯的合成影响很大，温度过高，使生成酰氯时酯基的水解程度增加，降低了酰氯的纯度；
图3减压蒸馏装置图
5．称取扑热息痛4.5g(白色结晶粉末，熔点169-171℃，相对密度为1.293(21/4℃)。能溶于乙醇、丙酮和热水，难溶于水，不溶于石油醚及苯。无气味，味苦。饱和水溶液pH值为5.5-6.5，相对分子质量为151.16g/mol，由此计算可知扑热息痛的摩尔量为29.7mmol)，倒入三颈瓶中，加入25ml蒸馏水和转子，把三颈瓶用铁架台固定，调节高度，使其浸没在加有适量冰块和自来水的水槽中，冰水浴（温度维持在10℃左右），水槽放在磁力搅拌器上，开启电源开关，调节转速，搅拌下滴加6ml 20%NaOH水溶液，调节pH到10~11。