紫杉醇的发展历程 ppt课件

• （二）．细胞培养
• 解决紫杉醇资源短缺的途径是组织培养技术。
虽然这一生物技术已成功地应用于类似于胰岛 素这样的蛋白质的生物合成，但在紫杉醇上的 应用却是在90年代才开始发展的。目前红豆 杉愈伤组织诱导与培养技术已经成熟，诱导愈 伤组织的基本培养基，激素种类和浓度，外植 体类型，培养条件等因素和培养程序都已经确 定.
d．D环的合成 D环是一个含氧原子的四元环，张力较大，一般 难以合成。由于D环的不稳定性I一O键易断裂， 所以在A、BI环形成之后进行合成。首先，利用 硼氢化一氧化反应在Q位引人氧，然后转化成三 氯乙酸酯，然后用樟脑磺酸（CSA）除去三甲硅 基，使h位的羟基对Q位发生分子内科亲核取代 反应形成D环，令人吃惊的是反应进行得相当好， 且产物的立体构型符合要求。
• 紫杉醇是二萜类化合物,为白色结晶性粉末,相对分子质量
为853.9，熔点为213～216℃,无臭，无味,具有高度亲脂 性,在甲醇、乙醇、氯仿中溶解，在乙醚中微溶，在水中 几乎不溶。紫杉醇特异作用于细胞周期的G2期和M期，使 微管在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤体丝，阻止肿瘤 细胞的分裂和繁殖。紫杉醇也作用于巨噬细胞上的肿瘤坏 死因子（TNF）受体，促使释放白细胞介素、干扰素，对 肿瘤细胞起杀伤或抑制作用。
必然严重破坏植物资源．而有机化学家们关于紫
杉醇的全合成研究虽已在实验室获得成功，但从
大规模生产的角度考虑仍是不可行的.
• (三).目前有关紫杉醇的研究主要集中在以下3个方面：
1. 从红豆杉属植物中寻找与紫杉醇具有相似活性的紫 杉类化合物或可供半合成的天然产物 2. 非天然获取紫杉醇的方法研究： （1）含量较高的具有紫杉醇骨架的天然产物进行半合 成； （2）全合成研究，致力于寻找更经济可行的合成路线； （3）细胞培养方法． 3．紫杉醇及其类似物的构效关系研究，包括药效基团 的寻找及作用机制的研究.
• 紫杉醇的代谢符合非线性饱和分布及排除的二室模型。有
学者发现，紫杉醇助溶剂-聚氧乙烯蓖麻油可能是致非线 性药代动力学的物质。进入血中的紫杉醇，90%与血浆蛋 白或组织蛋白结合，特异性的在肝脏微粒体酶P-450中转 化成无毒产物6 ,β-羟基紫杉醇，这是一条重要的解毒途径。 紫杉醇投药量的25%经胆管排泄和羟化代谢，48小时内， 4.3%～6.6%的紫杉醇以原形从尿中排出。所以，肾脏不 是紫杉醇主要的排泄途径。
全合成是以D-A反应完成A环和C环两部 分的合成，在经过Shapiro和McMurry 两个关键性的C-C键联接来构建ABC三 环骨架体系，在此基础上合成不稳定 的环氧丙烷，然后通过成熟的半合成 方法联接上13－酯侧链而完成整个分 子的合成。
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(三)．合成过程
• a．A环前体的合成：利用Diels-Alder反应可以高收率
四.获取
（一）.天然提取分离 紫杉醇是从红豆杉属植物中分离获得的、具有紫 衫烷独特骨架的二萜类化合物、由于其良好的抗 癌活性和独特的作用机理而受到广泛关注。目前 市售的紫杉醇多从天然或栽培红豆杉的树皮或枝 叶中直接提取得到，主要方法有: 提取——有机溶剂初步浸提、组织膜渗透、固相 提取法、超临界流体提取法； 分离精制——柱层析法、薄层色谱法、沉淀法、 树脂吸附分离法、化学反应法。
三wk.baidu.com紫杉醇的来源
• (一).红豆杉属植物中含有
紫杉醇，在目前发现的所 有含紫杉醉的红豆杉属植 物中仍以欧洲短叶红豆一 中含量最高（0.069％）， 而最低含量只有 0 003％， 约从 38 000棵紫杉树中方 可分离提纯得到 99％纯度 的紫杉醇约 25kg，对于成 树：树皮>树叶>树根>树 干>种子>心材。
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(二).紫杉醇是从红豆杉科红豆杉属植物树皮、针 叶中分离出的一种四环二硝酸胺类化合物．它能
有效地治疗晚期卵巢癌，乳腺癌和其它癌症，被
称为是过去几十年中发现的最好的抗癌药物。
1992年,美国FDA正式批准紫杉醇作为治疗晚期卵 巢癌的新抗癌药物（商品名为Pach－taxel）。就 目前研究结果表明,紫杉醇的主要来源仍是紫杉树 皮，这种常绿乔木生长十分缓慢，大规模的砍伐
紫杉醇 Paclitaxel
一.紫杉醇的发展史
• 1971年，Wanj及其同事从欧洲短叶红豆杉中分离得到一
种具有细胞毒性的新化合物，命名为紫杉醇(Paclltaxel， 现已商品化，其注册名为Taxol)，药理实验证明，它具广 谱抗癌作用，但由于其天然含量极低，故而在当时并未引 起人们的注意，直到1977年，HorwitZ博士发现其抗癌机 理在于能够与微管蛋白结合，促进微管蛋白聚合装配成微 管二聚体，从而抑制细胞中微管的正常生理解聚，使细胞 有丝分裂停止在G2期及M期，阻止了癌细胞的快速繁殖， 这一机理与上述纺锤体毒性的抗癌药物（如长春新碱与秋 水仙碱）的作用机制恰好相反，从而引起随后20多年关于 该属植物的广泛研究。
的获得区域选择性的目标化合物。
• b．C环的合成
以硼酸酯为模板可以使二烯与亲二烯试剂在一个专一 的方向上加成，其区域选择性恰与目前C环所要求的 一致。
• C．合成过程－ABC三环体系的构建
将1，2位邻二醇羟基形成碳酸酯保护，4，20位形成 甲叉二氧基则可以促使9，10位二醛基在空间上相互 接近，使McMurry反应得以顺利进行。
精品资料
• 你怎么称呼老师？
• 如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你 是否会认为老师的教学方法需要改进？
• 你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？ • 教师的教鞭
• “不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我 笨，没有学问无颜见爹娘 ……”
• “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”
二.紫杉醇的作用机理及代谢
五.紫杉醇的全合成
（一）．结构分析 紫杉醇的分子结构复杂，其全合成的挑战 性在于：特殊的三环［6＋8＋6］碳架、存 在的桥头双性以及过多的含氧取代。除此 之外分子中还有一些对外界条件敏感的基 因，如环氧丙烷在亲核条件下的开环和7位 羟基在碱性环境中发生异构化等。
（二）.合成策略
• 紫杉醇的全合成总策略为：紫杉醇的