生物制药讲义-精简版

第一章绪论一、概述化学药物、生物药物与中草药是人类防病、治病的三大药源。

生物药物是指运用生物学、医学、生物化学等的研究成果，从生物体、生物组织、细胞体液等，综合利用物理学、化学、生物化学、生物技术和药学等学科的原理和方法制造的一类用于预防、治疗和诊断的制品。

生物药物主要包括生化药物与生物制品及其相关的生物医药产品。

第二章生物药物概论第一节生物药物的来源、特性、分类与制备一、来源二、生物药物的特性1、药理学特性（1）治疗的针对性强：治疗的生理、生化机制合理，疗效可靠；（2）药理活性高（3）毒副作用小，营养价值高（4）生物副作用常有发生：免疫反应、过敏反应2、在生产、制备中的特殊性（1）原料中的有效物质含量低：杂质种类多且含量高，因此提取、纯化工艺复杂。

（2）稳定性差：活性部位、空间构象（3）易腐败，产生热原或致敏物质（4）注射用药有特殊要求3、检验上的特殊性由于生物药物具有特殊的生理功能，因此生物药物不仅要有理化检验指标，更要有生物活性检验指标。

三、生物药物的分类1、按药物的化学本质和化学特性来分（1）氨基酸及其衍生物类药物；（2）多肽和蛋白质类药物；（3）酶和辅酶类药物：（4）核酸及其降解物和衍生物类药物；（5）糖类药物：以粘多糖为主粘多糖是一类胞外生物大分子物质，是动物体内蛋白多糖分子中的糖链部分。

此类成分具有多种药理活性，包括抗凝血、降血脂、抗病毒、抗肿瘤及抗放射性等作用。

主要药用粘多糖：甲壳质，硫酸软骨素，肝素，透明质酸（6）脂类药物：主要有脂肪和脂肪酸类、磷脂类、胆酸类、固醇类、卟啉类等；（7）细胞生长因子类：是人类或动物各类细胞分泌的具有多种生物活性的因子。

如干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子等四大系列十几种细胞因子（8）生物制品类：细胞生长因子类细胞因子系在体内或体外对效应细胞的生长、增殖和分化起调控作用的一类物质。

这类物质的化学本质主要是蛋白质和多肽，其他结构物质也有存在。

许多生长因子在靶细胞上有特异性受体，这类因子包括细胞生长因子和细胞生长抑制因子。

2、按原料的来源分类不同原料来源的生物药物对生物技术的要求有所不同。

3、按生理功能和用途分类第二节人体来源的药物一、人体来源药物的特点与研究意义二、人体来源药物的种类与用途1、人血液成分制品：人血成分制品可分为全血制品、血液成分制品、血浆成分制品和体液细胞内成分制品等。

血液成分制品包括红细胞、白细胞、血小板和血浆。

这类成分主要通过离心、过滤技术获得。

（1）红细胞制剂凡在需要提高血液携氧能力和补充血红蛋白，而又不需要补充维持血容量的场合。

压积红细胞少含白细胞的压积红细胞冰冻贮藏红细胞（2）白细胞浓缩液1）一般在肿瘤病人经细胞药物治疗后，处于骨髓细胞抑制期间遭受感染且各种抗菌素治疗无效情况下采用。

2）白细胞（粒细胞）成分需用单采粒细胞技术自供血者血循环中采集。

单采粒细胞技术：即将所有其他血液成分全部回输给供体。

3）注意输注HLA组织抗原相容的白细胞。

4）白细胞是生产干扰素（IFNa）的重要原料。

干扰素系指由干扰素诱生剂诱导有关生物细胞所产生的一类高活性、多功能的诱生蛋白质，可用于提高人体的免疫功能。

一般是将抗凝后的全血离心，然后取出白细胞层（3）血小板制剂血小板制剂的适应病症为白血病、淋巴瘤及其他肿瘤因治疗而导致的骨髓抑制症状等。

需要注意的是人体输注血小板往往会产生抗体，还会引起短期的粒细胞减少。

最好应用HLA 相容的单人血小板输注。

（4）新鲜冰冻血浆（FFP）新鲜冰冻血浆可有效地保存血浆中各种生物活性成分的功能。

FFP产品规定自采血到血浆冰冻的时间不超过8小时，在-30℃以下保存。

FFP可在许多临床疾病中使用，包括先天性或获得性凝血因子缺乏症、免疫球蛋白缺乏症等。

2、血浆的综合利用血浆蛋白成分中主要是Alb和IgG，含量中等的成分有IgA、IgM、纤维蛋白原（Fg）、补体C3、转铁蛋白（Tr）、巨球蛋白（a2M）、触珠蛋白（Hp）、a1抗胰蛋白酶（a1A T），血色素结合蛋白（HpX）和a1-AGP等十种。

此外还有百余种小量和微量的蛋白质和多肽成分。

（1）转输蛋白类这是一类对能在血液循环中对机体的营养物质、代谢产物、激素、药物等进行转输的血浆蛋白。

白蛋白、前白蛋白、类脂蛋白、触珠蛋白、血红蛋白、转铁蛋白、铜蓝蛋白、转钴胺蛋白、GC球蛋白。

表2-2（2）免疫球蛋白这类蛋白构成了机体防御感染的体液免疫系统，它和细胞免疫系统一起，对机体抵抗外来病原物的侵袭，发挥极其重要的作用。

（3）凝血系统蛋白作用：维持机体的正常凝血机制、保护血管渗漏。

包括与凝血有关的蛋白质、酶或因子等;与溶纤有关的酶，如纤溶酶原等蛋白C（PC）（4）补体系统蛋白补体系统是机体主要防御体系之一，在许多生物学反应中，如吞噬、调理、趋化和细胞溶解等，均起重要作用。

另一方面补体在自身免疫性疾病及循环免疫复合物性疾病中，起着损伤机体的作用。

（5）蛋白酶抑制物类主要有a1-抗胰蛋白酶、a1抗糜蛋白酶（a1X）、a间胰酶抑制物、抗凝血酶III等。

人体液细胞中的活性物质人体液细胞包括红细胞、白细胞、淋巴细胞、血小板、成纤维细胞等，细胞内的生物活性物质具有极重要的生理功能。

用人体液细胞生产的活性物质主要有干扰素a、白细胞介素-2、超氧化物歧化酶等少数几个品种。

对于体液细胞中生长因子等的研究的主要意义在于搞清楚结构和功能，以便用于生物技术进行生产。

体液细胞的直接使用是其主要用途。

4、人类来源的其它原料的利用（1）人胎盘的应用：可得到人胎盘丙种球蛋白、人胎盘白蛋白、人胎盘RNA酶抑制剂等，也可从胎盘中提取绒膜促性激素（HCG）和绒膜促乳激素（HCS）等。

（2）人尿的综合利用：从健康男性尿液中可以制备尿激酶、激肽释放酶、尿抑胃素、蛋白酶抑制剂、睡眠因子、集落刺激因子（CSF）和表皮生长因子（EGF）等。

从妊娠妇女与绝经期妇女的尿中，可制备HCG等5、细胞因子（1）特点和生理作用：细胞因子系在体内或体外对效应细胞的生长、增殖和分化起调控作用的一类物质。

许多生长因子在靶细胞上有特异性受体，这类因子包括细胞生长因子和细胞生长抑制因子。

在临床上，细胞因子可促进受损组织的恢复，但对正常组织无作用。

（2）主要种类：已经发现的细胞因子在100种以上，大部分是从动物原料中制得，书中给出了人体来源细胞因子。

6、人体激素激素是调节机体正常发育与活动的重要物质，是一类动物体内腺体细胞和非腺体组织细胞所分泌的化学信息分子。

激素主要有蛋白激素、多肽激素、氨基酸衍生物激素和脂类激素。

激素分子很少是大分子蛋白质，因此很少有免疫反应。

如今激素的生产是以动物原料提取为主，近年来，用半合成法和基因工程法来生产激素发展很快，用这些方法生产人胰岛素已取得成功。

第三节动物来源的药物一、动物来源药物的特点二、动物来源药物的种类与用途1、动物多肽与蛋白质类药物多肽类主要有：多肽激素，如垂体多肽激素、下丘脑激素、甲状腺激素、胰岛素、胃肠道激素、胸腺激素等；多肽类细胞因子蛋白类药物有：蛋白质激素、血浆蛋白质、蛋白质类细胞因子、粘蛋白、胶原蛋白以及其他如硫酸鱼精蛋白、胰蛋白酶抑制剂等。

2、动物酶与辅酶类药物有促消化酶类、消炎酶类、治疗心脑血管疾病的相关酶、抗肿瘤的酶、与氧化还原电子传递有关的治疗酶、其他药用酶。

除辅酶Q10、辅酶A外，大部分辅酶由发酵法得到。

消炎酶类提高通透性研究蛋白消退浮肿的研究3、动物核酸类药物动物糖类药物以粘多糖类为主，粘多糖是一类胞外生物大分子物质，是动物体内蛋白多糖分子中的糖链部分。

粘多糖的生物合成起始于核心蛋白，经过多种糖基转移酶和有关修饰酶的作用，形成有特定顺序的重复单位的线性分子。

此类成分具有多种药理活性，包括抗凝血、降血脂、抗病毒、抗肿瘤及抗放射性等作用。

（1）粘多糖的种类与分布广义的粘多糖包括粘多糖、粘蛋白、糖蛋白、糖脂等。

粘多糖有中性和酸性粘多糖，主要分布于在动物的骨、软骨、皮、角、血管、肠、滑膜液、脑、角膜、肺、肝、心、尿等原料中。

书中给出几种重要的粘多糖：甲壳质、硫酸软骨素、肝素及透明质酸。

5、动物脂类药物它包括脂肪、类脂及其衍生物，又可分为复合脂及简单脂两大类。

（1）种类及分布主要包括脂肪酸及其衍生物、磷脂类、胆酸类（含固醇）、卟啉及其衍生物等。

动物脂类药物中脂肪酸及磷脂类主要分布在脑、脊髓等神经组织中，脂肪组织、肝等含量亦较丰富；胆酸类药物分布以胆汁为主，卟啉类以血液为主。

从生物组织制得的脂类药物再经分子改造，可以得到更高疗效的产品。

6、动物细胞因子四、动物来源药物的研究前景第四节植物来源的药物一、植物来源药物的特点种类多结构复杂小分子大分子二、植物来源药物的种类与用途1、植物中的天然有机化合物：糖和糖苷类、苯丙素类、醌类、黄酮类、鞣质、萜类、甾体、生物碱2、植物蛋白类、多肽、酶类生理活性物质的种类和作用：由于免疫方面的原因，这类药物多用于口服和外用。

3、植物糖类药物：单糖类、聚糖类、糖的衍生物。

4、植物脂类药物：脂肪和脂肪酸类、磷脂类、固醇类。

三、植物来源药物的制备实例四、植物药物来源药物的研究前景第五节海洋生物药物一、海洋生物药物的研究进展四、海洋生物药物的研究前景五、生物技术在海洋药物研究与发展中的重要作用第三章基因工程制药第一节概述医用活性蛋白和多肽类（1）免疫性蛋白，如各种抗原和单克隆抗体；（2）细胞因子，如各种干扰素、白细胞介素、集落刺激生长因子、表皮生长因子、凝血因子；（3）激素，如胰岛素、生长激素、心钠素；（4）酶类，如尿激素、链激素、葡激酶、组织型纤维蛋白溶酶原激活剂、超氧化物歧化酶等。

利用基因工程技术生产药品的优点：（1）可以大量生产过去难以获得的生理活性蛋白和多肽（如胰岛素、干扰素、细胞因子等），为临床使用提供有效的保障；（2）可以提供足够数量的生理活性物质，以便对其生理、生化和结构进行深入的研究，从而扩大这些物质的应用范围；（3）利用基因工程技术可以发现、挖掘更多的内源性生理活性物质；利用基因工程技术生产药品的优点：（4）内源性生理活性物质在作为药物使用时存在的不足之处，可通过基因工程和蛋白质工程进行改造和去除。

如白细胞介素-2。

（5）利用基因工程技术可获得新型化合物，扩大药物筛选来源。

第二节基因工程药物生产的基本过程⏹基因工程技术就是将重组对象的目的基因插入载体，拼接后转入新的宿主细胞，构建工程菌（或细胞），实现遗传物质的重新组合，并使目的基因在工程菌内进行复制和表达的技术。

基因工程药物制造的主要程序是：目的基因的克隆，构建DNA重组体，将DNA重组体转入宿主菌构建工程菌，工程菌的发酵，外源基因表达产物的分离纯化，产品的检验等。

第三节基因重组细胞因子⏹干扰素类⏹白细胞介素类⏹集落刺激生长因子⏹红细胞生成素⏹干细胞因子⏹血小板生成素⏹肿瘤坏死因子⏹表皮生长因子⏹碱性成纤维细胞生长因子一、干扰素类1、干扰素（IFN）的发现⏹1957年，Isaacs和Indenmann首次发现，利用灭活的流感病毒作用于鸡胚绒毛尿囊膜后，可使细胞产生一种干扰活病毒繁殖的可溶性物质，并把这一物质命名为干扰素（interferon）。