2型糖尿病的口服药物治疗
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同煤集团总医院
2型糖尿病 口服药物治疗
药剂科临床药师 齐彦
1
内容
1 2型糖尿病的特点 2 口服降糖药分类
3 口服降糖药联合应用
2
T2DM进展的自然病程
大血管并发症
b-细胞功能 胰岛素抵抗
微血管并发症 血糖
–10
预防
IGT/IFG
0 诊断
治疗 2型糖尿病
10 年
3
DeFronzo RA. Med Clin N Am 2004;88:787–835.
246
诊断后年数 6
内容
1 2型糖尿病的特点 2 口服降糖药分类
3 口服降糖药联合应用
7
口服降糖药对糖尿病治疗的意义
• 在2型糖尿病人中，仅有15%~30%的病人发病开始时单 纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准
• 一年后，这部分中多半的病人必须在饮食疗法的基础 加上口服降糖药才能使血糖控制满意
12
磺脲类促泌剂的作用机制
β细胞生成胰岛素 并储存在分泌小体中
电压门控钙通道
葡萄糖转运子
GGGGGGGGGGG GGG
G GG
Ca+
+
丙酮酸
Ca++
ATP
ADP
K S XN
+R
K+通道 K+
K+通道阻断──细胞膜建立极性
13
磺脲类药物
适应证
非肥胖的2型糖尿病的首选（临床选择用药依据 各种药物的排泄途径、作用起效时间及持续时间） 可与其他降糖药物联合应用 在下列情况下不宜使用
a .1型糖尿病 b .妊娠或哺乳期 c .肝功能不全 d .有严重感染、创伤等应激状态
14
常用磺脲类药物的临床特点
药物 格列本脲 格列吡嗪 格列吡嗪控释片 格列齐特 格列喹酮 格列美脲
半衰期 作用时间 每次剂量与 (小时） （小时） 次数（mg）
代谢途径
1.25-10
5-7
16-24
Qd-Bid
肝，肾
2.5-20
2-4
12-24
肝
Qd-Bid
5-10
24
肝
Qd
40-160
10-12
12-24
肝
Qd-Bid
15-90
95%经胆ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ，
15
8
Qd-Bid
5%经肾排出，
1-8
5-8
24
肝
Qd
副作用 低血糖 低血糖 低血糖 低血糖 低血糖 低血糖
15
格列本脲作用快且强，强度是甲苯磺丁脲 500~1000倍，一日小于5mg晨间一次口服，大于 10mg应分2次口服，服后15~20min开始降糖。 格列齐特作用较强，为甲苯磺丁脲10倍，能防治微 血管病变。 格列喹酮吸收完全作用强，且能防治微血管病变， 用于糖尿病合并肾病患者，不影响肾功能。提倡尽 早合并应用胰岛素增敏剂。 格列美脲一天一次，适用于经常出差，饮食不规律的 患者
Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177
5
T2DM胰岛b细胞功能衰竭
b细胞功能(%) 100
80
UKPDS
60
40
20
0
-12 -10 -8 -6 -4 -2 0
pted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258
肝药酶诱导剂，使药效减弱。苯苯地灰马利-苯巴比妥、 苯妥英钠、利福平、卡马西平、灰黄霉素和地塞米松。
肝药酶抑制剂，使药效增强。酮氯别西异-氯霉素、别嘌
醇、酮康唑、异烟肼、西咪替丁
20
磺脲类药物 小结
低血糖是严重不良反应 体重增加常见 肝肾功能不全及对磺胺类药物过敏者禁用 急性严重感染、手术、创伤或糖尿病急性并 发症及严重的肝、脑、心、肾、眼等并发症 者均禁用磺脲类药物
21
非磺脲类促泌剂 ——格列奈类
T2DM患者的胰岛素分泌模式
800
700
胰 600
岛 500
素 分
400
泌 300
速 率
200
100
pmol/min 6am
健康对照(n=14) T2DM(n=16)
10am 2pm 6pm 10pm 2am 时间
6am
Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988
• 这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上的病人必须 使用口服降糖药
朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:192. 8
各类口服降糖药的作用部位
↑格列奈类 ↑磺脲类 ↑肠促胰素
胰 腺
胰岛素分泌受损
高血糖
葡萄糖
肠道
↓葡萄糖苷 酶抑制剂
肝 脏
↓二甲双胍 ±胰岛素增敏剂 ↓肠促胰素
16
磺脲类药物不良反应— 低血糖
促泌剂↑
促进
胰岛β细胞
胰岛素↑↑ 分泌
肾脏或肝脏功能不全 年纪较大
慎用促泌剂
营养不良 身体状态有改变患者 肾上腺功能减退症 垂体功能减退症患者 不按时用餐
血糖下降
低血糖
17
磺脲类药物其他的不良反应
过敏反应—药疹（不常见，较轻） 血液学异常：溶血性贫血，血小板减少，
粒细胞缺乏 肝功能异常（偶见） 体重增加
18
磺脲类药物的失效
原发性失效
开始使用磺脲类药物，1个月内未能控制病情，空腹 血糖仍＞14mmol/L,此时可加用双胍类降糖药联合使 用，必要时与胰岛素合用。
继发性失效
开始用磺脲类药物治疗时有明显的效果，但经过 1段时间（1个月或1年以上）后疗效逐渐减弱，最终 因血糖过高而被迫加用或改用胰岛素治疗。口服降糖 药继发失效的原因目前尚未完全阐明。
4
T2DM餐时胰岛素分泌不足
1.00
0.80 胰
岛 素
0.60
平 均
0.40
浓 度 0.20
nmol/L 0
正常人 T2DM
FPG < 8 FmPmGo8l/-L12 mFmFPPmmGGoo1>ll//2LL1–815 mmol/L
–30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 时间 (分钟)
↓葡萄糖摄取
↑二甲双胍
肌肉
↑胰岛素增敏剂
脂肪
9
口服降糖药分类
磺脲类促泌剂 非磺脲类促泌剂——格列奈类 双胍类 α-葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类 肠促胰素
10
磺脲类促泌剂
11
磺脲类促泌剂
第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列本脲，格列齐特，
格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲
19
磺脲类药物注意事项
磺脲类药物主要经CYP 2C9代谢，因此合并使用CYP 2C9 抑制剂或诱导剂可产生影响。
CYP 2C9诱导剂利福平可加速磺脲类代谢。研究表明，利 福平与格列齐特合用，可使格列齐特AUC减少70%，清除 半衰期从9.5 h缩短至3.3 h，降糖作用明显减弱。
CYP 2C9抑制剂如氟伏沙明、氟康唑等通过抑制CYP 2C9 活性，使格列美脲血药浓度增加，半衰期延长，但对血 糖影响不显著。
2型糖尿病 口服药物治疗
药剂科临床药师 齐彦
1
内容
1 2型糖尿病的特点 2 口服降糖药分类
3 口服降糖药联合应用
2
T2DM进展的自然病程
大血管并发症
b-细胞功能 胰岛素抵抗
微血管并发症 血糖
–10
预防
IGT/IFG
0 诊断
治疗 2型糖尿病
10 年
3
DeFronzo RA. Med Clin N Am 2004;88:787–835.
246
诊断后年数 6
内容
1 2型糖尿病的特点 2 口服降糖药分类
3 口服降糖药联合应用
7
口服降糖药对糖尿病治疗的意义
• 在2型糖尿病人中，仅有15%~30%的病人发病开始时单 纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准
• 一年后，这部分中多半的病人必须在饮食疗法的基础 加上口服降糖药才能使血糖控制满意
12
磺脲类促泌剂的作用机制
β细胞生成胰岛素 并储存在分泌小体中
电压门控钙通道
葡萄糖转运子
GGGGGGGGGGG GGG
G GG
Ca+
+
丙酮酸
Ca++
ATP
ADP
K S XN
+R
K+通道 K+
K+通道阻断──细胞膜建立极性
13
磺脲类药物
适应证
非肥胖的2型糖尿病的首选（临床选择用药依据 各种药物的排泄途径、作用起效时间及持续时间） 可与其他降糖药物联合应用 在下列情况下不宜使用
a .1型糖尿病 b .妊娠或哺乳期 c .肝功能不全 d .有严重感染、创伤等应激状态
14
常用磺脲类药物的临床特点
药物 格列本脲 格列吡嗪 格列吡嗪控释片 格列齐特 格列喹酮 格列美脲
半衰期 作用时间 每次剂量与 (小时） （小时） 次数（mg）
代谢途径
1.25-10
5-7
16-24
Qd-Bid
肝，肾
2.5-20
2-4
12-24
肝
Qd-Bid
5-10
24
肝
Qd
40-160
10-12
12-24
肝
Qd-Bid
15-90
95%经胆ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ，
15
8
Qd-Bid
5%经肾排出，
1-8
5-8
24
肝
Qd
副作用 低血糖 低血糖 低血糖 低血糖 低血糖 低血糖
15
格列本脲作用快且强，强度是甲苯磺丁脲 500~1000倍，一日小于5mg晨间一次口服，大于 10mg应分2次口服，服后15~20min开始降糖。 格列齐特作用较强，为甲苯磺丁脲10倍，能防治微 血管病变。 格列喹酮吸收完全作用强，且能防治微血管病变， 用于糖尿病合并肾病患者，不影响肾功能。提倡尽 早合并应用胰岛素增敏剂。 格列美脲一天一次，适用于经常出差，饮食不规律的 患者
Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177
5
T2DM胰岛b细胞功能衰竭
b细胞功能(%) 100
80
UKPDS
60
40
20
0
-12 -10 -8 -6 -4 -2 0
pted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258
肝药酶诱导剂，使药效减弱。苯苯地灰马利-苯巴比妥、 苯妥英钠、利福平、卡马西平、灰黄霉素和地塞米松。
肝药酶抑制剂，使药效增强。酮氯别西异-氯霉素、别嘌
醇、酮康唑、异烟肼、西咪替丁
20
磺脲类药物 小结
低血糖是严重不良反应 体重增加常见 肝肾功能不全及对磺胺类药物过敏者禁用 急性严重感染、手术、创伤或糖尿病急性并 发症及严重的肝、脑、心、肾、眼等并发症 者均禁用磺脲类药物
21
非磺脲类促泌剂 ——格列奈类
T2DM患者的胰岛素分泌模式
800
700
胰 600
岛 500
素 分
400
泌 300
速 率
200
100
pmol/min 6am
健康对照(n=14) T2DM(n=16)
10am 2pm 6pm 10pm 2am 时间
6am
Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988
• 这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上的病人必须 使用口服降糖药
朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:192. 8
各类口服降糖药的作用部位
↑格列奈类 ↑磺脲类 ↑肠促胰素
胰 腺
胰岛素分泌受损
高血糖
葡萄糖
肠道
↓葡萄糖苷 酶抑制剂
肝 脏
↓二甲双胍 ±胰岛素增敏剂 ↓肠促胰素
16
磺脲类药物不良反应— 低血糖
促泌剂↑
促进
胰岛β细胞
胰岛素↑↑ 分泌
肾脏或肝脏功能不全 年纪较大
慎用促泌剂
营养不良 身体状态有改变患者 肾上腺功能减退症 垂体功能减退症患者 不按时用餐
血糖下降
低血糖
17
磺脲类药物其他的不良反应
过敏反应—药疹（不常见，较轻） 血液学异常：溶血性贫血，血小板减少，
粒细胞缺乏 肝功能异常（偶见） 体重增加
18
磺脲类药物的失效
原发性失效
开始使用磺脲类药物，1个月内未能控制病情，空腹 血糖仍＞14mmol/L,此时可加用双胍类降糖药联合使 用，必要时与胰岛素合用。
继发性失效
开始用磺脲类药物治疗时有明显的效果，但经过 1段时间（1个月或1年以上）后疗效逐渐减弱，最终 因血糖过高而被迫加用或改用胰岛素治疗。口服降糖 药继发失效的原因目前尚未完全阐明。
4
T2DM餐时胰岛素分泌不足
1.00
0.80 胰
岛 素
0.60
平 均
0.40
浓 度 0.20
nmol/L 0
正常人 T2DM
FPG < 8 FmPmGo8l/-L12 mFmFPPmmGGoo1>ll//2LL1–815 mmol/L
–30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 时间 (分钟)
↓葡萄糖摄取
↑二甲双胍
肌肉
↑胰岛素增敏剂
脂肪
9
口服降糖药分类
磺脲类促泌剂 非磺脲类促泌剂——格列奈类 双胍类 α-葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类 肠促胰素
10
磺脲类促泌剂
11
磺脲类促泌剂
第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列本脲，格列齐特，
格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲
19
磺脲类药物注意事项
磺脲类药物主要经CYP 2C9代谢，因此合并使用CYP 2C9 抑制剂或诱导剂可产生影响。
CYP 2C9诱导剂利福平可加速磺脲类代谢。研究表明，利 福平与格列齐特合用，可使格列齐特AUC减少70%，清除 半衰期从9.5 h缩短至3.3 h，降糖作用明显减弱。
CYP 2C9抑制剂如氟伏沙明、氟康唑等通过抑制CYP 2C9 活性，使格列美脲血药浓度增加，半衰期延长，但对血 糖影响不显著。