生物技术制药：抗体工程制药-1

抗体药物销售趋势图 目前是抗体药物的黄金期 ， 增长势头还在持续,市场远未饱和
2009年销售400亿，复合增长率高达55%
➢ 至2010年底，全世界共有34个治疗用抗体药物批准上市。 ➢ 2004年，约占全球药物市场份额的2％ ➢ 2006年，单抗药物的联合销售额为200亿美元。 ➢ 2008年，全球单抗药物市场规模达370亿美元 ➢ 2009年，单抗药物的联合销售额为400亿美元。 ➢ 2010年，全球单抗药物市场规模达480亿美元
➢ 3.罗氏产品占绝对优势
上海罗氏制药操控着整个国内抗体药物市场。巴 利昔单抗是北京诺华的独家产品
（6）抗体制药－国内生产研究现状
➢ 1975年首次利用B淋巴细胞杂交瘤技术制备出 McAb. 在临床上主要用于诊断和治疗。
➢ 1986年第一个治疗用单抗OKT3上市
McAb 在免疫导向疗法中存在的问题：
➢ A、McAb均是鼠源性抗体，可产生人抗鼠抗体 （HAMA），加速了排斥反应，在人体内的半衰期 只有5-6h，难以维持有效药物作用靶组织时间；
➢ 全世界正在研制的生物技术药品，25%为各类单克 隆抗体。前三大生物治疗药物分别为单克隆抗体、 疫苗和肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂.
➢ 抗体市场快速增长的主要推动：一、销售持续攀升； 二、新品种不断上市；三、研发方面的重金投入。
➢ 大型医药公司还会通பைடு நூலகம்收购来获得对抗体新药的控 制权。如最近美国强生公司收购了抗体药物研发的 领头羊Centocor公司。
Geneteck) ➢ 4.Humira(修美乐,雅培公司) ➢ 5.Herceptin (赫赛汀, Roche和Geneteck) ➢ 抗体药物的价格昂贵，治疗乳腺癌的Herceptin，
250mg／支(15000元／支，一个疗程8支)，治疗淋巴瘤
的Rituxan，400mg／支(21000元／支，一个疗程４支)
➢ B、完整的抗体分子的相对分子质量过大，难以穿 透实体肿瘤组织，达不到有效的治疗浓度。
需要解决的问题：
➢ A、降低McAb的免疫源性； ➢ B、降低McAb的相对分子质量。
解决问题的方法或途径—基因工程技术
➢ 1984年报道了人—鼠嵌合抗体，之后制备出 了改型抗体、单链抗体、单域抗体、最小识 别单位等多种类型，基本上消除了抗体的鼠 源性（免疫源性），相对分子质量只有完整 抗体分子的1/80-1/3。
➢ 8年后，FDA批准了第二个抗体药物上市。21世纪后， 抗体药物研发上市速度加快，目前共有150余个抗体药 物正在临床评估中，其中20多个已经上市，超过500种 处于临床前研究阶段。
➢ 1996年开始进入快速发展的轨道。
➢ 2002年治疗类风湿关节炎的完全人源化单抗humira批 准上市，这是抗体药物发展具有里程碑意义大事。
细胞工程抗体生成技术
单克隆抗体
基因工程抗体生成技术
嵌合抗体、改形抗体 “小型化抗体”（单链抗体）
组合抗体库技术 噬菌体抗体库技术 Ig基因转基因小鼠 抗体真核表达技术
（6）抗体制药的现状
➢ 1986年，美FDA批准上市了第一个用于治疗移植物抗 宿主病（GVHD）抗体药物 Orthoclone OKT3，翻 开了生物医药历史崭新的一页
2016年，美国FDA批准了22个新药，其中抗体药占七席，31.82%比重。
➢ 美国Elusys Therapeutics公司的抗吸入性炭疽感染的Anthim（Obiltoxaximab）； ➢ 美国礼来公司的抗中重度银屑病药物Taltz（Ixekizumab）； ➢ 以色列梯瓦公司的血液嗜酸性粒细胞水平升高重度哮喘成人患者用药Cinqair
第四章 抗体工程制药
第一节、概述
（1）抗体的产生
M
M
M
祖B细胞
Pro-B cells
前B细胞 不成熟B细胞
（胞浆出现 IgM重链）
Immature B cells
Pre-B cells
B细胞的发育过程
M D
M D G M D A
成熟B细胞
Mature B cells
（2）IgG的结构
（3）抗原抗体反应
（6）抗体制药－国内市场
➢ 1.利妥昔单抗销售额领先 TOP5品种依次是利妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐 珠单抗、雷珠单抗和重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体 -抗体融合蛋白，TOP5品种用药金额约占据抗体市 场的近四分之三。
➢ 2.广州地区销量最大 广州是最大的抗体药物市场，占有总市场份额的30 ％，其次是北京和上海。
(诊断和研究试剂的单抗药物100亿美元销售额 ) ➢ 2006-2012年间的年销售额增长率为14%。而同一时期，
小分子药物增长率预计仅为0.6%。单克隆抗体药成为增长 最快的药物
➢ 现在有5大单抗药物占据了80%的市场份额， ➢ 1.Remicade(类克,强生公司) ➢ 2.Avastin安维汀、3.Rituxan美罗华 ( Roche和
基因工程包括以下内容
➢ 基因克隆技术将全套抗体Ｈ链和Ｌ链Ｖ区基因 克隆出来，进行原核表达，筛选特异性的基因
➢ 噬菌体抗体库技术 ➢ 含人免疫球蛋白的转基因小鼠
治疗用抗体发展的三个阶段
多克隆抗血清 第一代抗体 单克隆抗体 第二代抗体 基因工程抗体 第三代抗体
整体水平抗体生成技术 多克隆抗体（抗血清）
（Reslizumab）； ➢ 瑞士罗氏公司的抗膀胱癌治疗药物Tecentriq（Atezolizumab）， ➢ 瑞士罗氏和Biogen的复发缓解型多发性硬化症药物Zinbryta（Daclizumab）； ➢ 美国礼来的抗软组织肉瘤药物Lartruvo（Olaratumab）； ➢ 美国默沙东的降低梭菌毒素B感染风险药物Zinplava（Bezlotoxumab）。
1.研 究
Werstern Blot 、免疫荧光等 检测 特定抗原
（4）抗体的应用
3.检 验
以 ELISA 侦测特定 病原体
2.医 疗
以毒素连结抗体 攻击 病变細胞
（5）抗体制药发展历史
➢ 1890年发现白喉抗毒素，建立了血清疗法，开 抗体制药之先河(马血清多克隆抗体）。
➢ 1937年用电泳法将血清分为白蛋白、甲种、乙种、 丙种球蛋白，并证明抗体活性主要存在于丙种球 蛋白组分。