13糖尿病病理生理学

Signal Molecules
Insulin receptor， IRS-1, IRS-2 Insulin receptor， IRS-1 Insulin receptor， IRS-1
Increased serine phosphorylation
胰岛素及其受体
正常人
糖尿病人
Genetic Predisposition
(一) 糖尿病血管病变
(Diabetic Vascular Diseases)
微血管病变：糖尿病视网膜病，糖尿病肾病
大血管病变：动脉粥样硬化
(二) 糖尿病性心脏病
(Diabetic Heart Diseases)
冠状动脉疾病：心肌缺血，心肌梗死
心脏自主神经病：心动过速
心肌病：充血性心衰
谷氨酸脱羧酶抗体(GAD65)
酪氨酸磷酸酶抗体( IA-2和IA-2β)
2.自身免疫反应机制
(Mechanism of AutoImmune Responses)
细胞毒性T淋巴细胞对胰岛β细胞抗原的 特殊作用
巨噬细胞或NK细胞释放IL-1、TNF、IFN 等，破坏胰岛β细胞 ICA启动补体依赖的或抗体依赖的细胞毒性 作用，导致胰岛β细胞的消失
胰岛素抵抗(insulin resistance) 是指靶细胞对胰岛素的生物学反应 低于正常的现象。
葡萄糖抵抗(glucose resistance) 是指肝组织抑制葡萄糖产生的能力 降低，伴有或不伴有外周组织摄取 葡萄糖的效应降低。
机制: 胰岛素信号转导系统的功能障碍
受体前障碍: 血胰岛素抗体的产生 受体障碍: 受体数量、结构和功能的破坏
(Pathophysiological Basis of Prevention and Treatment)
较慢（1天～2周） 多尿、多饮、嗜睡、 幻觉、震颤、抽搐、昏迷等
起 较快（数小时～4天） 病 症 厌食、恶心、呕吐、 状 口渴、多尿、昏睡、昏迷等
体
征 化 验
糖尿病酮症酸中毒 皮肤失水干燥 呼吸深快, 有酮味 脉搏细速 血压下降 尿糖阳性++++ 尿酮体+～+++ 血糖多为300～600 mg/dl 血酮体显著增高 血钠降低或正常 pH降低 血浆碳酸氢钠浓度降低 血胶体渗透压正常或稍升高
易感基因
DR3和DR4 基因
DQ 基因
2．第6对染色体上的其他基因 (other genes on chromosome 6)
TNF-α、TNF-β和HSP
3. 免疫球蛋白基因(immunoglobulin genes)
Km(轻链)和Gm(重链) HLA 基因
4. T细胞受体基因(T-cell receptor genes)
尿中排出
影响血糖的因素
胰岛素
迷走神经
胰高血糖素 糖皮质激素 生长激素 交感神经 甲状腺素
空腹血糖
（Fasting Plasma Glucose, FPG)
正常值: 3.9‾6.1 mmol/L（80 ‾110 mg/dl） mg/dl0.0555=mmol/L 单位换算： mmol/L 18.02 = mg/dl
岛素生物学效应降低引起的以碳水化
合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱为特征 的综合征。慢性高血糖为其典型表现。
糖尿病的诊断标准
随机血糖 11.1mmol/L（200 mg/dl） 或
症 + FPG 7 mmol/L（126 mg/dl） 或 状
OGTT2小时血糖11.1 mmol/L（200 mg/dl）
TCR
T淋巴细胞
自身免疫反应
糖尿病
5. 其他基因标志物(other genetic markers)
(二)细胞介导的自身免疫反应
(Cell-mediated AutoImmune Responses)
1.自身抗体(autoantibodies)
抗胰岛细胞抗体 (ICA)
胰岛素自身抗体(IAA)
五、对其他器官、系统的影响
(Effects on other Organs or Systems)
1. 皮肤(skin)
2. 眼(eye) 3. 骨和关节(bone and joints)
4. 感染(infection)
The Long-term Compliance of Diabetes
第四节 防治的病理生理基础
高血糖： FPG 6.1 mmol/L（110 mg/dl）
低血糖： FPG 3.9 mmol/L（80 mg/dl） 肾糖阈：血浆葡萄糖 8.8 ‾10 mmol/L （160 ‾ 180mg/dl） 糖 尿：血浆葡萄糖肾糖阈
糖尿病的概念
(Definition)
因胰岛素分泌绝对不足和(或)胰
高渗性非酮症糖尿病昏迷 皮肤失水干燥 呼吸加快 脉搏细速 血压下降 尿糖阳性+++ 尿酮体阴性或+ 血糖一般＞600 mg/dl 血酮体正常或稍升高 血钠正常或显著升高 pH正常或降低 血碳酸氢钠正常或降低 血胶体渗透压显著升高
二、对心血管系统的影响
(Effects on Cardiovascular System)
受体后障碍: 最常见，包括信号转导系统中 各信号分子的数量改变、结构和功能的破坏
Molecular Mechanisms of Insulin Resistance in Type 2 Diabetes Mellitus Changes
Decreased protein level Decreased tyrosine phosphorylation
1型糖尿病 2型糖尿病 遗传学
HLA关联 同卵双生子发病共显率 血循环胰岛细胞抗体
有 有
无 无 无
中度缺乏到高 胰岛素血症
30%～50% 35%～80%
与其他自身免疫病相关性 偶有
胰岛素分泌 严重不足
胰岛素抵抗
偶有
常见
第三节 对机体的影响
(Effects on Human Body)
一、对代谢的影响
Questions
1. 该病人血糖水平是否正常？ 2. 该病人可能患什么疾病？
3. 该病人有无酸碱平衡紊乱？
概 述
Introduction
血糖代谢
食物中糖 肝糖原 肌糖原 甘油 脂肪酸 氨基酸 食物中的脂肪 蛋白质
CO2+H2O+大量能量
乳酸+极少量能量
血糖
›8.9mmol/L
肝糖原 肌糖原 脂肪、氨基酸
第一节 分类与病因
(Classification & Causes )
1型糖尿病
(Type 1 diabetes)
免疫介导型（Immune-mediated) 特发型 (Idiopathic) 显著胰岛素抵抗伴相对胰岛素不足 显著胰岛素分泌不足伴胰岛素抵抗 胰腺外分泌疾病
2型糖尿病
(Type 2 diabetes) 其他特殊类型糖尿病
Multiple genetic defects
Environment
Obesity,stress,etc
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Primary -cell defect
Damaged insulin secretion
Insulin resistance
Inadequate glucose utilization
Hyperglycemia -cell exhaustion Type 2 Diabetes
②增加胰岛素抵抗和胰岛β细胞的破坏
③分子模拟 (molecular mimicry)
Environment insult
Molecular mimicry Damage to beta cells
AND / OR
Genetic Predisposition
HLA-linked genes and other genetic loci
(三)糖尿病性肢端坏疽
(Diabetic Gangrene of the Lower Extremities)
外周血管病变
微血管病变 继发感染 外周神经病变 肢端坏疽
三、糖尿病性肾病
(Diabetic nephropathy)
肾脏的微血管病变 肾小球 硬化症
肾动脉 硬化
水肿
小动脉 硬化
高血压
肾小管间 质性病变
发病缓,症状不明显
0.2%～0.3% 5%
常见 常见 必须
罕见 常见 通常不必
第二节 发病机制
(Pathogenesis)
一、1型糖尿病
(Type 1 Diabetes)
(一)遗传因素 (Genetic Factors)
人白细胞抗原相关基因
免疫球蛋白基因
T细胞受体基因等
1．HLA相关基因 (genes association with HLA)
胰岛坏死基因 (葡萄糖激酶基因、腺苷脱氨酶
1.遗传
基因、葡萄糖转移子-2基因)
胰岛素抵抗基因 (胰岛素受体基因、胰岛素受
体底物基因和PI3激酶基因)
老龄化 营养 中央性肥胖
2.环境
缺乏锻炼
子宫内环境
应激 化学物质
(二)胰岛素抵抗和葡萄糖抵抗
(Insulin Resistance and Glucose Resistance)
(Effects on Metabolism)
(一) 代谢紊乱症候群
胰岛素绝对或相对不足 葡萄糖利用，肝糖原分解 渗透性 利尿 多尿
血糖
代偿性 摄食
多食
蛋白质、脂肪 分解 合成
体重减轻
多饮
“三多一少”症状
多饮 多食 多尿
体重减轻
(二) 糖尿病性酮症酸中毒
( Diabetic Ketoacidosis )
尿毒症
间歇性蛋白尿
四、糖尿病性神经病变
(Diabetic neuropathy)
1．外周神经病(peripheral neuropathy)
肢端感觉异常或感觉过敏
2．自主神经病(autonomic neuropathy)
瞳孔改变、排汗异常、胃排空延迟、腹泻、 便秘、体位 性低血压、心动过速、尿失禁、 尿潴留、阳痿等
(三) 环境因素(Environmental Factors)
1. 饮食因素(dietary factors)
牛奶：BSA与胰岛细胞ICA69具有同源性 酪蛋白A1 机制：分子模拟(molecular mimicry) 高热量饮食：胰岛素分泌持续升高使胰岛 细胞抗原逐渐增多
2. 病毒(viruses) 脑心肌炎病毒、柯萨奇病毒B等 机制：①对胰岛β细胞的直接毒性作用
胰岛素极度缺乏
脂肪动员和分解 脂肪酸氧化剧增
产生大量酮体：丙酮 乙酰乙酸、β-羟丁酸
糖尿病性酮症酸中毒
糖尿病性酮症酸中毒
血 糖 渗透性利尿 血酮体 代谢性酸中毒
呕 吐 肾血流量
GFR 葡萄糖排出
细胞外液
血渗透压
CNS抑制
肾泌H+
心输出量 血管张力
组织缺氧
昏 迷
(三) 高渗性非酮症糖尿病昏迷
第十三章 糖尿病
(Diabetes Mellitus)
病理生理学教研室 刘洁
Clinical Example
患者，女，21岁，3个月前自感疲乏无力并常觉 饥饿和口渴，尿量明显增多，2周来上述情况不 断加重。食量较前大增，但一周来体重却减轻约 7公斤。 化验：血：FGP 22mmol/L，碳酸氢盐19mmol/L, pH 7.29 ， 总 胆 固 醇 179mg/dl ， 甘 油 三 酯 115 mg/dl，HDL 45mg/dl，LDL 110mg/dl，T3和T4正 常。尿：葡萄糖（+），酮体（+），尿常规（-）。
(Other specific types of diabetes)
药物和化学物质诱导
内分泌疾病、某些遗传缺陷等8亚型
妊娠期糖尿病
(Gestational diabetes)
病因不明
发病年龄 发病率 体重 发病与症状 酮症 并发症 胰岛素治疗
1型糖尿病 通常< 30岁 很少肥胖
发病急,症状明显
2型糖尿病 通常> 40岁 肥胖（80%）
Autoimmune response
Against normal beta cells AND / OR altered beta cells
Beta-cell destruction
Type 1 Diabetes
二、2型糖尿病
(Type 2 Diabetes)
(一) 遗传与环境因素
(Genetic and Environmental Factors)
(Hyperosmotic Nonketotic Diabetic Coma)
胰岛素，胰高血糖素 血糖 渗透性利尿
摄水不足 体液丢失过多
血浆渗透压 脑细胞脱水
脑萎缩、昏迷
糖尿病酮症酸中毒
高渗性非酮症糖尿病昏迷
多见于青少年 病 较多有糖尿病史 史 常有感染、胰岛素治疗中断等 病史
多见于老年人 常无糖尿病史 常有感染、呕吐、腹泻等病 史