原料药开发与制造(Q11)指南学习与理解

Q11对现场的GMP符合性检查可能会有一定的影响； 需要特别注意的是，Q11中提出了在设计空间内移 动以及移动到设计空间以外两种情况，虽然两者都 必须在企业的质量体系的变更控制下进行，但是， 在上市文件申请方面，前者不作为变更处理，而后 者则必须按照官方的上市申请变更要求来进行； 需要特别注意的另外一点是，Q11所提供的原料药 起始物料选择原则可能会成为制定对原料药进行 GMP现场检查起始点的依据。
我国原料药开发还比较传统，在Q11发布后必须向国际主流的 原料药开发方式靠拢--研发部需要立即研究ICH-Q11并拿出相 应的改变方案：


一要研究如何符合ICH-Q11的要求以及如何符合向官方注册的要求； 二要研究如何转变开发方式，与国际主流的原料药开发方式接轨。
2．对原料药注册的影响

Q11除了对原料药的研发方式与要点进行规范外，也 规范了原料药在ICH的三方（欧、美、日）注册文件 的要求；文件用一定的篇幅描述了与原料药研发相关 的资料在CTD格式文件中的位置；


第十一章，术语：这一章共对13个在本文件中所使用的术语 进行定义，其中大部分的定义来自ICH的Q3、Q5、Q7、Q8、 Q9与Q10，本文件真正新定义的有2个，即化学转化步骤与 平台制造两个概念。
1．规范了原料药用强化方式开发的要点：

Q8发布后，制剂产品用强化方式开发的要
点已经明确，但在Q8中的强化开发要点并



第六章，控制策略：这一章主要描述了原料药控制策略的内 容、开发中的考量以及在上市授权申请的CTD格式文件原料 药部分中应当提交的信息等内容；

第七章，工艺验证/评价：这一章主要描述上市授权申请的 CTD格式文件原料药部分中工艺验证/评价一章应当提交的内 容，本章的内容主要来自ICH的Q7、Q8、Q6a以及Q5b、Q5d；



该指南参考了ICH先前发布的指南文件，如Q8、 Q9（质量风险管理）以及Q10（制药质量体系） 等。

该指南还描述了上市授权申请的通用技术格式文 件（CTD）原料药部分中从第3.2.S.2.2节“制造过程 与工艺控制描述”到第3.2.S.2.6节“制造工艺开发”所 应当提供的信息，以及制剂部分第3.2.P.2.1节“制剂 产品处方”所需要的原料药信息。
第八章，在CTD格式文件中提交制造工艺开发及相关信息： 主要描述上市授权申请的CTD格式文件原料药部分中相关资 料的位置。主要涉及质量风险管理与工艺开发、关键质量属 性、设计空间控制策略等内容；


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第九章，生命周期管理：这个章节主要是Q9与Q10所描述的 产品生命周期在原料药开发方面的具体应用；其规范了原料 药在生命周期内的持续改进、验证以及变更等内容； 第十章，实例：这一章用了5个虚拟应用例子分别说明了化 学原料药的物料属性以及工艺参数与原料药关键质量属性之 间的关系、使用质量风险管理来支持生命周期的工艺参数管 理、生物技术产品原料药单元操作的设计空间、恰当的起始 物料选择，以及选择关键质量属性控制要素汇总；

我国是原料药出口大国，2011年全年出口到ICH区域 的原料药占我国原料药全部出口量的85%以上；从这 个角度上说，这个文件对我国原料药出口，甚至是 未来国内原料药注册文件与现场核查，都将具有非 常大的影响；主要影响包括下面几个方面：
1．对原料药研发的影响

对原料药研发部门的研发思路提出了一个与传统原料药研发 方式完全不同的、强化的方式；新的方式利用了质量风险管 理的思路来辨识原料药的关键质量属性，从而将关注点放在 关键质量属性上。
可以预计，在不久的将来，原料药的注册文件（包括 EDMF、COS/CEP，FDA-DMF）都将会有相关的要 求；药政人员，特别是国际注册人员，现在就应开始 研究ICH-Q11，并研究特定产品的关键质量属性等重 要问题，对后续的进一步研发提出具体的要求。

3．对制剂企业的影响

从严格意义上说，ICH-Q11是ICH-Q8在原料药上的 应用，而原料药的开发与制剂开发之间具有相辅相 成的关系；
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我国非ICH成员，在国内则无需强制实施该指南，但我 国的新版GMP技术要求正逐步与国际接轨（也有药品设
计和研发的内容，要求必须建立质量保证系统，该系统应当 确保药品的设计与研发体现GMP规范的要求）；
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Q11指南中提出的关于原料药研发和生产的先进管理理 念和系统管理方法非常值得药监部门和制药行业参考， 从而在技术层面上不断提高我国的药品质量规范管理水 平，进一步保障公众用药安全。
黄廷川
20120927

ICH----国际人用药品注册技术要求协调会;
Q----质量方面的技术文件要求;


Q7---药物活性成分的GMP指南；
Q8----药物研发； Q9----质量风险管理（欧盟GMP附录20）；
Q10----质量体系；
一、前 言； 二、 Q11结构与基本内容；
三、Q11的亮点；


第三章，制造工艺开发：与第三步征求意见文件相 比，这一章是第四步文件中变动最大的一章。这一 章详细介绍了用强化方式开发原料药的过程。其第 3.1.6节“设计空间”与第二步文件相比有较大的变动， 明确定义了“设计空间”的概念以及关键质量属性； 第四章，制造工艺与工艺控制描述：描述了在原料 药CTD格式文件中第3.2.S.2.2节的要求； 第五章，起始物料和源物料选择：主要描述原料药 起始物料或生物技术产品源物料的选择确定原则。
四、Q11的意义和影响； 五、小 结。

2012年5月10日，Q11《原料药开发与制造》指南 第四步文件由国际人用药品注册技术要求协调会
议(ICH)在其官方网站上正式发布；
该文件主要对化学与生物原料药开发的基本原则 以及开发方式进行了调整。


ICH-Q11从批准开始编写到发布，共历4年多，由此 也反映出编写这个文件的难度； 该指南不仅受到ICH三个缔约方药监部门的关注， 其他非ICH缔约国的药监部门、原料药制造企业、 制剂制造企业、原料药与制剂研发机构也都在跟踪 这个文件的动向； 早在2005年11月就发布了一套与Q11相似的《药品 开发》(Q8)指南文件，只不过Q8是针对制剂产品的 研发，而Q11针对的是原料药研发。
可预见，今后制剂厂家在选择原料药生产厂家时， 首先会用Q8来约束自己，同时也需要原料生产企业 有相同的理念，以便保证原料药与法规的符合性； 同时，ICH-Q11的一些关键质量属性也是制剂产品 的特定要求；从这个角度上说，实施ICH-Q11是原 料药进入高端市场所必须的要求。

4．对现场检查的影响


3.规范了原料药起始物料与生物制品原料药的源物 料选择的基本原则：

在ICH-Q7原料药GMP中对原料药起始物料有明确定义，从起 始物料进入工艺开始实施GMP，同时也开始相关验证工作； 但是，对定义具体的产品的原料药起始物料却没有详细规定； 在欧洲原料药委员会(APIC)的“How To Do（原料药生产质量 管理规范实施指南）”中虽然对此有一些描述，但也没有明确。 这个问题也是国外现场检查中一个纠结的问题，不同国家、 不同的检查官对原料药起始物料的认可条件完全不同；

与Q11征求意见的第二步文件相比较，第四步文件中 对很多的段落进行了小修改，但对一些章节，特别 是第3.1.6节“设计空间”部分则做了大幅度的修改；

从文件整体结构上看，这个文件共分11章，并打破 了ICH的Q8、Q9与Q10的文件格局，没有在正文后 用两个附件来说明Q11的潜在应用方式以及举出有关
不适用于原料药的强化开发方式；Q11的 发布为原料药用强化方式开发提供了指南。
2.规范了在原料药注册CTD格式文件中的一些相关要求：

ICH-M4Q文件（关于CTD格式药品注册文件的质量部分文件）以及 相关的解释中，虽然对CTD格式文件的各部分有一定 的要求，但对一些具体要点一直没有明确，特别是对 第3.3.S.2.2节“制造过程与工艺控制描述”，第3.2.S.2.3节“物 料控制”，第3.2.S.2.4节“关键步骤以及中间体控制”、第 3.2.S.2.5节“工艺验证和/或评价”及第3.2.S.2.6节“制造工艺开 发”仅有一般的要求，而没有从研发角度来要求； 在Q8发布后，制剂产品注册文件相应部分有了具体的 指南，但原料药的注册文件一直是空白，Q11的发布解 决了这些问题。


国内药监部门、原料药生产企业及研发部门 都应有所动作，在对Q11进行研究的基础上， 制定自己的指南与研发方案，主动与国际主 流的原料药研发方向接轨； 必要时，应建立一个交流平台，针对在指南 实践中出现的问题提出解决方案； Q11的出台代表着新一轮的原料药竞争的开 始，只有闻风而动，灵活以对，原料药企业 才能立于不败之地。
例子，而将5个虚拟应用例子放在了第十章。

除了第一、二、四与九章这4个比较简单的章节以外， 第四步文件其他章节的第一部分都是一个“基本原则 ”节，在这一节中描述的是本章的实施目的与目标；

第一章，简介：简要说明了Q11的目的以及用途； 第二章，范围：Q11的目的主要是用来调整化学与 生物原料药研发与注册文件内容；


ICH-Q11分别对化学合成、半合成以及生物产品的起始物料 选择提供了基本原则；另外，对在CTD格式文件中要求选择 起始物料的信息进行了规范。


据经验，Q11发布后，ICH的三个缔约国与地区会很 快将这个文件转化成本国家/地区的指南，非ICH区 域的国家也会参考借鉴这个指南形成本国家与地区的 指南；从这个角度来看，ICH-Q11会在全世界范围内 对药政机构的原料药管理产生影响；