ICH 原料药开发和制造综述
ICH原料药的优良制造规范(GMP)指南中文
人用药物注册技术要求国际协调会议( I C H )ICH三方协调指南原料药的优良制造规范（GMP）指南ICH指导委员会2000年11月10日按ICH规程第4步建议采用本指南根据ICH规程由合适的ICH专家工作组起草并经向法规部门咨询。
在规程的第4步，建议欧洲共同体、日本和美国的药政部门采用其最终的草案。
目 录引言 (5)1.1 目的 (5)1.2 法规的适用性 (5)1.3 范围 (5)2 质量管理 (6)2.1 原则 (6)2.2 质量部门的职责 (6)2.3 生产作业的职责 (7)2.4 内部审计（自检） (8)2.5 产品质量审核 (8)3 人员 (8)3.1 员工的资质 (8)3.2 员工的卫生 (8)3.3 顾问 (8)4 建筑和设施 (8)4.1 设计和结构 (8)4.2 公用设施 (9)4.3 水 (9)4.4 限制 (9)4.5 照明 (9)4.6 排污和垃圾 (9)4.7 清洁和保养 (9)5 工艺设备 (10)5.1 设计和结构 (10)5.2 设备保养和清洁 (10)5.3 校验 (10)5.4 计算机控制系统 (10)6 文件和记录 (11)6.1 文件系统和规格 (11)6.2 设备的清洁和使用记录 (11)6.3 原料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录 (11)6.4 生产工艺规程(主生产和控制记录) (12)6.5 批生产记录（批生产和控制记录） (12)6.6 实验室控制记录 (12)6.7 批生产记录审核 (13)7 物料管理 (13)7.1 控制通则 (13)7.2 接收和待验 (13)7.3 进厂物料的取样和测试 (13)7.4 储存 (14)7.5 重新评估 (14)8 生产和中间控制 (14)8.3 工序间的取样和控制 (15)8.4 中间体或原料药的混合 (15)8.5 污染的控制 (15)9 原料药和中间体的包装和贴签 (15)9.1 总则 (15)9.2 包装材料 (15)10 储存和分发 (16)10.1 入库程序 (16)10.2 分发程序 (16)11 实验室控制 (16)11.1 控制通则 (16)11.2 中间体和原料药的测试 (17)11.3 分析程序的验证－参见12章 (17)11.4 分析报告单 (17)11.5 应当设计一个成文的、继续测试 (18)11.6 有效期和复验日期 (18)11.7 留样 (18)12 验证 (18)12.1 验证方针 (18)12.2 验证文件 (18)12.3 确认 (19)12.4 工艺验证的方法 (19)12.5 工艺验证的程序 (19)12.6 已验证系统的定期审核： (19)12.8 分析方法的验证 (20)13 变更的控制 (20)14 物料的拒收和再用 (20)14.1 拒收 (20)14.2 返工 (21)14.3 重新加工 (21)14.4 物料和溶剂的回收 (21)14.5 退货 (21)15 投诉和召回 (21)16 协议制造商(包括实验室) (22)17 代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者和重新贴签者 (22)17.1 适用性 (22)17.2 已分发原料药的可追溯性 (22)17.3 质量管理 (22)17.4 原料药和中间体的重新包装、重新贴签和待检 (22)17.5 稳定性 (22)17.6 信息的传达 (22)17.7 投诉和召回的处理 (23)17.8 退货的处理 (23)用细胞繁殖/发酵生产的原料药的特殊指南 (23)18.1 总则 (23)18.2 细胞库的维护和记录的保存 (24)18.3 细胞繁殖/发酵 (24)18.4 收取、分离和精制 (24)18.5 病毒的去除/灭活步骤 (24)19 用于临床研究的原料药 (25)19.1 总则 (25)19.2 质量 (25)19.3 设备和设施 (25)19.4 原料的控制 (25)19.7 变更 (25)19.8 实验室控制 (25)19.9 文件 (26)20. 术语表 (26)引言1.1 目的本文件(指南)旨在为在合适的质量管理体系下制造活性药用成分(原料药以下称原料药)提供有关优良药品生产管理规范（GMP）提供指南。
原料药ICH_Q7_GMP_指南_-01_绪论-
19
植物的收集 植物的收集和 /或种植与收 获 主细胞库和工 作细胞库的建 立 细胞库的建立
工作细胞库的 维护 细胞库的维护
分离和纯化
GMP 要求逐渐增加
1.3 API 起始物料的定义
应用于生产API的物料，是组成API 的关键 结构片断
原料药起始物料可以是一种在市场上有售 的、能够通过签订合同或商业协议从一个 或多个供应商处购得的，或由生产厂家自 制的物料 一般来说有特定的化学特性和结构
生产-包含所有原料药的生产操作
物料的接收
2013-9-12
原料药的生产
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1.1 生产Manufacturing的定义
包装、重新包装 贴签、重新贴签 质量控制
放行
贮存和销售
2013-9-12
10
1.1 生产Manufacturing的定义
Production
All
原料药ICH Q7 GMP 指南 第一部分 简介
ICH（International Conference On Harmonisation Of Technical Requirements For Registration Of Pharmaceuticals For Human Use ）----人用药品注册技术要求国 际协调会议 ICH的成立背景
淀粉 蔗糖 HPMC/羟丙基甲基纤维素
2013-9-12 14
1.2 法规适用性
不同国家只要定义为API，则使用此指南。
产品在本国被视为化工产品，但在进口国被视
为API 产品在本国和进口国均被视为API
2013-9-12
15
原料药研发与注册技术指导 ICH Q11
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原料药生产上产过程的开发，在CTD格式中主要体现在 3.2.S.2.2~3.2.S.2.6这这四个章节中。 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 1、工艺流程图 2、工艺描述 3、生产设备 4、说明大生产的拟定批量范围 3.2.S.2.3 物料控制 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制
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的为了协调各方药品注册相关的科学和技术标准。 ICH的组成 ICH指导委员会（ ICH Steering Committee,SC）、专家 工作组(ICH Expert Working Group,EWGs)和秘 书处
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药品注册技术标准分为四大专题： 质量部分（quality，Q） 安全部分（safety,S） 有效部分（efficacy,E） 格式和程序（multidisciplinary,M）
生产ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ艺的开发
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原料药生产工艺开发的目标就是建立一 种适合商业化生产的工艺能够持续的生产 出符合预期质量目标的产品。 原料药的质量直接影响到药物制剂的质量。
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生产工艺开发必须最少应包括以下元素：
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标明所有潜在影响制剂质量的原料药中的关键质 量参数有所研究和控制 有一个经过验证的合适的生产工艺 有一个经过论证的控制策略以确保原料药的质量
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原料药的关键质量参数
原料药的物理的、化学的、生物学的和微生物学的属性应 该在某种合适的限度或范围内以确保制剂的质量。 原料药的关键质量参数中最重要的是杂质（杂质直接影响 到药物的安全性）。
起始物料的选取
作为原料药生产工艺的起点以下原则应被考虑： 1、总的来说改变起始物料的质量对于最终成品的质 量有很小的潜在影响 工艺步骤长短和质量风险的关系主要取决于两个因素：物 理性质和杂质。 2、药政当局评估是否有合适的原料药的控制和生产工艺过 程的控制对于杂质控制。建立杂质谱。 3、作为起始物料必须有明确的结构和质量标准。 4、起始物料必须是原料药结构的重要组成部分。 5、所有的起始物料质量标准都必须适合预期的用途。
ICHQ11概述
ICHQ11 原料药的开发和生产指南概述浙江医药股份有限公司孙新强ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）是由美、欧、日三方1991年在比利时布鲁塞尔成立的，主要目的是在制药行业建立统一规范的质量技术要求，减少因各国对药品注册要求不同而增加的工业部门的工作量，促进新药尽快上市。
ICH成立已来，推出了一系列的关于药品质量和生产管理的指南性文件，但涉及原料药的开发方面的指导性文件极少，ICHQ11的推出解决了这一问题。
关于注册文件中所涉及的API（原料药）的生产信息，随着国家和地区的不同其要求也不同，这使得药品生产者面临着这样的问题，在药品注册申请时不得不建立几个不同版本的CTD S 2.2 - S 2.6部分。
注册机构需要哪些API生产中的资料信息，以及关于这些资料的详细程度目前没有一个明确的规定，在不同的国家里要求都不一样。
另外，对于用化学合成方法生产的API和生物技术生产的API，其要求也不一样，这也进一步造成了不必要的复杂性。
就这些不同注册要求进行协调越来越成为必要：无论是第一次提交注册文件时，或是提交注册后的变更，都将节省大量的时间和资源。
在这一背景下，2008年4月11日，ICH发布了一个“概念性指南”，题目为“Q11：药用物质的开发和生产（化学产品和生物产品）”。
按照ICH规定的协调程序来说，一个指南文件被最终定稿和被欧洲、美国、日本三个工业区所接受需要5个程序步骤，起草一个“概念性指南”只是其中的第一步。
经过三年多的努力，2011年6月16日，ICHQ11作为第三个步骤发布，也可称为“征询意见”阶段，还需执委会通过后再正式发布。
ICH Q11原料药的生产和开发指南描述了原料药工艺开发的方法以及对原料药的理解，并对原料药生产指南Q7，制剂产品开发指南Q8,质量风险分析Q9,制药质量管理体系Q10中提到的有关原料药开发和生产原则和理念进行进一步的阐述。
同时指出哪些资料需要包括在原料药注册CTD文件3.2.S.2.2和S.2.6章节中。
ICH技术指导原则概述
第15页
Q1A（R2）新原料及制剂稳定性
Ø国内关于稳定性指导标准 ü年，CFDA《化学药品稳定性研究技术指导标准》 ü年2月，CFDA公布《化学药品（原料药和制剂）稳定性研究 技术指导标准》修订稿
ICH技术指导原则概述
第16页
Q1A（R2）新原料及制剂稳定性
ØQ1A原料药和制剂稳定性
ü强制破坏试验（stess testing）
ØQ1A原料药和制剂稳定性
üICH除了光稳定性试验，未明确要求强制降解试验做法。 üCFDA也无相关指导标准对强制降解试验有详细要求。 ü可参考CDE电子刊物黄晓龙“浅谈强制降解试验” üFDA.5.2公布相关刊物“FDA关于ANDA强制降解试验观点”。提供 了ANDA申报中强制降解试验存在问题，并提供了详细做法。可供参考。
ØQ1公布历史
üQ1B,新原料及制剂光稳定性试验。
1996年11月公布，是Q1（A）补充。提供原料及制剂光条件试验操作 细则。
CFDA版稳定性指导标准只要求照度“4500±500LX”条件下进行。
CFDA版要求更细化：如对发射光源要求；如将样品同时暴露于冷白荧 光灯和近紫外灯下，对冷白荧光灯和近紫外灯光谱范围均提出要求；光 照试验总照度不低于1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低于 200w·hr/m2等。与ICHQ1B要求一致。
ICH技术指导标准概述
ICH技术指导原则概述
.2.26
1
第1页
目录
ICH指导标准概述 QQ11A（R2）新原料及制剂稳定性 Q2（R1） 分析方法验证
/7/25
ICH技术指导原则概述
4
第2页
ØICH名称
ICH指导标准概述
人用药品注册技术要求国际协调会议,
ICH(Q11)原料药研发
关键步骤
原料药CQA
潜在关键物料 潜在关键参数
控制策略
1.药品的目标质量概况需要定义。不同的药品对原料药有不同的质量要求，药品的用途对API的关 键质量属性有决定性作用。 2.一旦CQA确定，评价API合成步骤对CQA的潜在影响，潜在的CMA、CPP在每个工艺步骤中进行 确定。综合数据来确定CMA、CPP，同时确认关键步骤。 3. 这个时候问题就聚焦到了控制策略（控制反应时间，PH，温度等等）。 关键步骤：一般认为，对API质量或工艺过程影响比较明显、较难控制的步骤为“关键步骤”。 1）涉及关键杂质的形成或清除步骤—不仅包括化学反应步骤，也包括后处理，分相和结晶步骤 2）引入API特征关键结构的步骤，例如关键基团或立体化学结构。 3）立体化学、温度、PH或其他变化对原料药质量至关重要的步骤。 4）采用或产生基因毒性杂质的步骤。采用一类溶剂或有毒金属的步骤. 5）多试剂、催化剂、溶剂等多个变量会影响反应结果的复杂步骤。 6）最终纯化步骤。
案例分享
粗品加入2.5倍量水。升温到90~95℃溶清，脱碳，抽滤,10~25℃析晶。 物料浓度较高，在脱碳过滤时会析出，出现堵塞状况。 析晶放料时可能粘壁，底阀堵塞等状况。操作性较差，物料损失较多。 3.优化思路： LV在水中易溶，乙醇中微溶。适当增加水量，可以解决高温脱碳时出现堵塞， 4.小试实验： 发现2.5倍水量90~95℃，粗品未能溶清。增至3倍水量，粗品溶清，加入3倍
Part.3
来源 模型 线性 水 乙醇 平方 乙醇*乙醇
双因子交互 作用 水*乙醇 误差 失拟 纯误差 合计 模型汇总
自由度 4 2 1 1 1 1
1 1 17 4 13 21
ICH-Q11原料药开发与制造
ICH-Q11原料药开发与制造原料药开发与制造（Q11）人用药注册技术要求国际协调会议2012年5月1日版原料药开发与制造（化学实体与生物技术/生物制品实体，Q11）由人用药注册技术要求国际协调会议（ICH）专家工作组提出，并根据ICH程序现向三个缔约方(欧盟、日本和美国）的药政部门推荐供采用的最终文本。
1. 简介本指南描述了原料药工艺开发及对工艺理解的方法，也指明了ICH-M4Q（ICH药品注册CTD格式质量部分）通用技术文件（CTD）模块3中从第3.2.S.2.2节（制造过程与工艺控制描述）到第3.2.S.2.6节（制造工艺开发）应当提供的信息。
描述了原料药相关的开发和制造方面，包括降低杂质的步骤设计。
另外，ICH-Q11进一步澄清了ICH的药物开发（Q8）、质量风险管理（Q9）及制药质量体系（Q10）中关于原料药开发和制造的原则及概念。
企业在开发原料药时可以选择使用其他方法。
本指南的目的是，用“传统”与“加强”这两个术语来区别两种不同的开发方式。
在传统方式中，工艺参数的设定点及操作范围是确定的，原料药的控制策略通常基于工艺可重复性的证据，并且测试结果符合已经建立的验收标准。
在强化方式中，更加广泛地使用风险管理以及科学知识来辨识与理解影响关键质量属性（CQA）的工艺参数及单元操作，设计可用于原料药整个生命周期的适当的控制策略，其中可能包括建立设计空间。
正如在ICH-Q8中对制剂产品所讨论的，充分理解原料药及其制造工艺，可以奠定一个更加灵活的监管方式基础。
而监管的灵活程度通常取决于在上市许可申请中表现出的科学知识水平。
传统方式与加强方式不互相排斥。
企业在原料药开发中既可使用传统方式，也可使用加强方式，或同时使用两种方式。
2. 范围本指南适用于ICH指南的Q6A（质量标准-新原料药和制剂的检测方法以及可接受标准：化学物质）及Q6B（质量标准-生物技术产品及生物制品的检测方法以及可接受标准）的章节所定义的原料药，也可咨询有关药政部门后用于其他类型的产品。
ICH_Q11_原料药的研发指南
- 对生产工艺有一个系统性的评价，不断优化的 程序（年度产品回顾，持续工艺确认等）。 - 从对最终API的影响出发确定物料和工艺参 数的要求（运用风险评估，前人研究的知 识，实验等）。 - 确定物料和工艺要求与API的CQA之间的关系。
CQACQA-关键的质量控制点
• 原料药CQA是能确保产品质量的物理，化 学，生物特性（如：杂质，晶型等）。 • 要在3.2.S.2.6中列出原料药的CQA，以 及确定为CQA的依据。 • CQA是在对产品和工艺的不断深入理解基 础上逐步得到完善。
物料和工艺参数与CQA 物料和工艺参数与CQA的关系 CQA的关系
（即工艺与质量的关系） • 传统的研究方法中，物料的SPEC和工艺参数是基于工艺 验证批和单变量的实验数据。 • 提高的研究方法可通过对工艺和质量的关系的深入理解 建立更合理更灵活的控制策略： - 确定工艺变动的因素； - 确定物料和工艺参数中最可能影响产品质量的因素； - 设计实验模型来确定它们的关系； - 分析评估实验数据，建立控制策略及设计空间； - 有如此科学依据的工艺研发能支持商业化规模生产。
TEAM SPIRIT
谢谢大家！ 谢谢大家！
ICH Q11 原料药的研发指南
2011.10.15
背景
• 原料药的申报经常遭遇不同国家药政机 构的不同要求而需要编写不同版本的申 请文件。 • CTD格式中“3.2.S.2.2～3.2.S.2.6 • 从申报人和评审机构都有意愿来协调这 些要求以节省时间和资源。
CTD
• • • • • S.2.2： S.2.2：生产工艺和工艺控制的描述 S.2.3： S.2.3：物料的控制 S.2.4： S.2.4：关键步骤和中间体的控制 S.2.5： S.2.5：工艺验证和评价 S.2.6： S.2.6：生产工艺的研发
ich药物研发技术指南
ich药物研发技术指南1. 引言1.1 概述:ich药物研发技术指南是由国际药品监管机构合作组织(ich)制定的一系列指导原则和方法，旨在标准化和协调全球药物研发流程，确保药物的质量、安全性和有效性。
这些指南适用于包括制备、临床试验以及上市后监管在内的整个药物研发过程。
1.2 文章结构:本文根据ich药物研发技术指南的重要性和应用范围，分为引言、背景、框架与原则、应用实例以及结论等部分进行讨论。
在引言部分，我们将对文章进行总览，并介绍本文所涉及的内容。
1.3 目的:本文旨在系统地介绍ich药物研发技术指南，深入探讨其背景、框架和原则，并通过具体实例展示这些指南在新药研发中的应用。
同时，我们也将对该指南进行总结，并提出潜在挑战与未来发展方向的讨论，以期促进更好地理解和使用ich 药物研发技术指南。
以上是“1. 引言”部分的内容。
2. ich药物研发技术指南的背景2.1 ich组织简介ich（国际化学品理事会）是一个由制药行业、监管机构和学术界组成的国际组织。
它致力于制定统一的药物研发和注册要求，以促进全球药品质量和安全性的提高。
ich于1990年成立，总部位于瑞士，现已发展为一个由多个成员国组成的国际合作机构，在全球范围内得到广泛认可。
2.2 药物研发技术指南的重要性药物研发是一个复杂而艰巨的过程，需要涉及多个领域和环节。
针对不同国家或地区对新药审评审批要求存在差异的情况，ich制定了一系列药物研发技术指南，旨在推动各国之间实现相互认可，并提供统一的标准和原则，从而加速新药上市进程，并保证患者获得更加安全有效的治疗药物。
2.3 发展历程与应用范围ich严格遵循其设立时确定的五个核心原则：分享国际行业经验、提供技术和科学资料、推动全球化标准的制定、促进药物研发的效率和质量提高，以及保障药物注册文件的质量。
ich药物研发技术指南主要包含有关制剂开发、临床试验设计与数据分析、药品安全性评价等方面的内容，涵盖了整个新药研发的生命周期。
ICH Q7A(GMP中英文)原料药的优良制造规范指南
ICH Q7A(GMP中英文)原料药的优良制造规范指南原料药的优良制造规范（GMP）指南ICH三方协调指南ICH指导委员会2000年11月10日的会议按ICH规程第4步建议ICH的三个药政部门采用本指南目录1 引言INTRODUCTION 61.1 目的Objective 61.2 法规的适用性 Regulatory Applicability 71.3 范围 Range 72 质量管理 QUALITY MANAGEMENT 82.1 原则 Principles 82.2 质量部门的职责 Responsibilities of the Quality Unit(s) 92.3 生产作业的职责 Responsibility for Production Activities 122.4 内部审计（自检） Internal Audits (Self Inspection) 132.5 产品质量审核 Product Quality Review 133 人员 PERSONNEL 133.1 员工的资质 Personnel qualifications 143.2 员工的卫生 Personnel Hygiene 143.3 顾问 Consultants 154 建筑和设施 BUILDINGS AND FACILITIES 154.1 设计和结构 Design and Construction 154.2 公用设施 Utilities 164.3 水 Water 174.4 限制 Containment 174.5 照明 Lighting 184.6 排污和垃圾 Sewage and Refuse 184.7 清洁和保养 Sanitation and Maintenance 185 工艺设备 PROCESS EQUIPMENT 195.1 设计和结构 Design and Construction 195.2 设备保养和清洁 Equipment Maintenance and Cleaning 205.3 校验 Calibration 215.4 计算机控制系统 Computerized Systems 216 文件和记录 DOCUMENTATION AND RECORDS 226.1 文件系统和规格 Documentation System and Specifications 226.2 设备的清洁和使用记录Equipment Cleaning and Use Record 246.3 原料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录 Records of Materials , Intermediates, API Labeling and Packaging Materials 246.4 生产工艺规程Master Production Instructions 256.5 批生产记录Batch Production Records 256.6 实验室控制记录 Laboratory Control Records 276.7 批生产记录审核 Batch Production Record Review 287 物料管理 MA TERIALS MANAGEMENT 287.1 控制通则General Controls 287.2 接收和待验 Receipt and Quarantine 297.3 进厂物料的取样和测试 Sampling and Testing of Incoming Production Materials 307.4 储存 Storage 317.5 重新评估 Re-evaluation 318 生产和中间控制 PRODUCTION AND IN-PROCESS CONTROLS 318.1 生产操作 Production Operations 318.2 时间限制 Time Limits 328.3 工序间的取样和控制 In-process Sampling and Controls 338.4 中间体或原料药的混合 Blending Batches of Intermediates or APIs 348.5 污染的控制 Contamination Control 359 原料药和中间体的包装和贴签 PACKAGING AND IDENTIFICATION LABELING OF APIs AND INTERMEDIATES 35 9.1 总则 General 359.2 包装材料 Packaging Materials 369.3 标签的发放和控制 Labeling Issuance and Control 369.4 包装和贴签操作 Packaging and Labeling Operations 3710 储存和分发 STORAGE AND DISTRIBUTION 3810.1 入库程序 Warehousing Procedures 3810.2 分发程序 Distribution Procedures 3811 实验室控制 LABORA TORY CONTROLS 3811.1 控制通则 General Controls 3911.2 中间体和原料药的测试 Testing of Intermediates and APIs 4011.3 分析程序的验证－参见12章 Validation of Analytical Procedures - See Section 12. (11.3) 4111.4 分析报告单 Certificates of Analysis 4111.5 原料药的稳定性监测 Stability Monitorint of APIs 4211.6 有效期和复验日期 Expiry and Retest Dating 4311.7 留样 Reserve/Retention Samples 4312 验证 V ALIDATION 4412.1 验证方针 Validation Policy 4412.2 验证文件 Validation Documentation 4412.3 确认 Qualification 4512.4 工艺验证的方法 Approaches to Process Validation 4512.5 工艺验证的程序 Process Validation Program 4712.7 清洗验证Cleaning V alidation 4712.8 分析方法的验证 Validation of Analytical Methods 4913 变更的控制 CHANGE CONTROL 5014 物料的拒收和再用 REJECTION AND RE-USE OF MATERIALS 5114.1 拒收 Rejection 5114.2 返工 Reprocessing 5114.3 重新加工 Reworking 5214.4 物料和溶剂的回收 Recovery of Materials and Solvents 5214.5 退货 Returns 5315 投诉和召回 COMPLAINTS AND RECALLS 5316 协议制造商(包括实验室) CONTRACT MANUFACTURES (INCLUDING LABORATORIES) 5417 代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者和重新贴签者55AGENTS,BROKERS, TRADERS,DISTRIBUTORS,REPACKERS ,AND RELABELLERS 55 17.1 适用性 Applicability 5517.2 已分发原料药的可追溯性 Traceability of Distributed APIs and Intermediates 5517.3 质量管理 Quality Management 5517.4 原料药和中间体的重新包装、重新贴签和待检 Repackaging,Relabeling,and Holding of APIs and Intermediates. 5617.5 稳定性 Stability 5617.6 信息的传达 Transfer of Information 5617.7 投诉和召回的处理 Handing of Complaints and Recalls 5717.8 退货的处理 Handing of Returns 5718 用细胞繁殖/发酵生产的原料药的特殊指南57SPECIFIC GUIDANCE FOR APIs MANUFACTURED BY CELL CULTURE/FERMENTATIO N 5718.1 总则 General 5718.2 细胞库的维护和记录的保存Cell Bank Maintenance and Record Keeping 6018.3 细胞繁殖/发酵 Cell Culture/Fermentation 6018.4 收取、分离和精制 Harvesting, Isolation and Purifation 6118.5 病毒的去除/灭活步骤 Viral Removal/Inactivation Steps 6219 用于临床研究的原料药 (APIS FOR USE IN CLINICAL TRIALS) 6219.1 总则 General 6219.2 质量 quality 6319.3 设备和设施 Equipment and Facilities 6319.4 原料的控制 Control of Raw Materials 6419.5 生产 Production 6419.6 验证Validation 6419.7 变更 Changes 6519.8 实验室控制 Laboratory Controls 6519.9 文件Doc。
ICH Q11指导原则解读
2016-03-30
ICH Q11
Contents
1&2 介绍&范围 3、制造工艺开发 4、制造工艺描述与过程控制 5、起始物料筛选及物料来源 6、控制策略 7、工艺验证/评价 8、CTD格式的制造工艺开发及相关信息的申报 9、生命周期管理 10&11 例证（5个）& 术语
10
3 Manufacturing process Development 制造工艺开发 例1
11
3 Manufacturing process Development 制造工艺开发 例2
12
3 Manufacturing process Development 制造工艺开发
生产工艺研发资料的递交 描述物料和工艺 参数对产品质量的 关系
成品质量的控制
1
7 Process Validation /Evaluation ——工艺验证/评价
工艺验证是工艺在已建立的参数范围内运行， 可以有效且重复生产符合预先设定规格标准 和质量特征的原料药或中间体的书面证据
（参考ICH Q7）
工艺验证包含从工艺涉及阶段贯穿生产的数
据收集和评估，建立科学的证明去证明一个 工艺能够始终如一的生产符合质量的原料药
确定关键 质控点 确定工艺
traditional
确定控制策略
2
3 Manufacturing process Development 制造工艺开发
enhanced
系统评价 年度产品回顾 持续工艺确认
物料、工艺要求 &CQA
方法：风险评估等 物料 工艺参数
3
3 Manufacturing process Development 制造工艺开发
【解读】ich q11活性原料药的开发与生产
【解读】ICH Q11—活性原料药的开发与生产编者按2016 年8月9日，为进一步规范药品生产工艺管理，保障公众用药安全，食品药品监管总局组织起草了《关于开展药品生产工艺核对工作的公告（征求意见稿）》，里面明确提及实际生产工艺与批准生产工艺不一致的：要求开展充分的研究验证，并向CFDA提交工艺补充申请—需在2017年6月30前完成。
2017年1月10日，CFDA国际交流中心举办的无菌工艺研讨会上，时任上海药品审评核查中心的副主任张华在演讲时再次指出：产品和工艺的了解是更高符合GMP 生产的基础。
小编有幸和业内同行讨论工艺开发的话题，发现生物制药业内大家对工艺开发的认识和如何在实际工艺开发工作中建立设计空间理解不同，作为工艺开发的门外汉，仅想借此文抛砖引玉让大家一起讨论我们怎么做才能让风险评估及设计空间和操作空间的理念真正落地。
工艺开发指南以百度百科为例，广义的工艺开发是指：工艺是指劳动者利用各类生产工具对各种原材料、半成品进行加工或处理，最终使之成为成品的方法与过程。
而对药物生物的工艺开发来讲，除了需要制定的药物成品的生产方法和过程，对于产品的质量也提出了更高的要求。
药物工艺开发包括什么？简单的说应该包括确定产品的关键质量属性（CQAs）从而确定工艺关键参数（CPPs）；相应的确定控制策略（Control strategy）从而保证开发的工艺可以重复的生产出稳定质量的产品。
工艺开发在生物制药上相对于化学药物有所不同，生物药品有超过10个不同生产阶段，包含18-30个单元操作，有几百个工艺参数，相当数量的关键质量属性（CQAs），在甄别关键工艺参数（CPPs）及它们与CQAs的关系上也有很大程度的复杂性和不确定性，正因为这些因素综合在一起才让科学全面的早期工艺开发在生物制药上显得尤为重要。
如何有效的确认关键质量属性并确定它们与关键工艺参数之间的关系呢？相信质量源于设计（QbD）和设计空间（Design space）的概念对国内生物制药的企业来说不陌生了，下图就简单明了的显示了质量源于设计的理念在整个药物开发周期中的不同阶段的任务和关联。
ICH Q11原料药开发和生产(化学实体和生物技术生物实体药物)(中文翻译公开征求意见稿)
ICH/Q11ICH进程第四阶段2012年5月1日根据ICH进程，本指导原则由相应的ICH专家组制定，并已提交给管理当局征询意见。
在ICH进程的第四阶段，最后的草案被推荐给欧盟、日本和美国的管理机构采纳。
Q11编码历史日期Q11本指导原则由指导委员会批准进入第二阶段，并发布以公开征求意见。
2011年5月19日目前第四阶段版本编码历史日期Q11在增本指导原则由指导委员会批准进入第四阶段，并推荐给ICH三方监管机构采纳。
2012年5月1日/ICH2012年5月1日进入ICH进程第四阶段，该指导原则被推荐给ICH三方监管机构采纳。
1. 简介 (1)2. 范围 (2)3. 生产工艺开发 (2)3.1 总则 (2)3.1.1 与药物制剂相关的原料药质量属性 (2)3.1.2 工艺开发工具 (3)3.1.3 开发方法 (3)3.1.4 原料药的关键质量属性 (5)3.1.5 物料属性和工艺参数与原料药关键质量属性的关联 (6)3.1.6 设计空间 (8)3.2 生产工艺开发信息的递交 (9)3.2.1 工艺开发方面的总结 (10)3.2.2 原料药的关键质量属性 (10)3.2.3 生产工艺的历史 (11)3.2.4 工艺开发研究 (12)4. 生产工艺与过程控制的描述 (13)5. 起始原料和源物质的选择 (13)5.1 总则 (13)5.1.1 化学合成原料药的起始原料选择 (13)5.1.2 半合成原料药的起始原料选择 (15)5.1.3 生物技术/生物原料药的源物质和起始原料选择 (15)5.2 起始原料或源物质的信息申报 (16)5.2.1 合成原料药中起始原料的选择依据 (16)5.2.2 半合成原料药起始原料的选择依据 (17)5.2.3 生物技术/生物原料药中源物质和起始原料的条件认定 (17)6. 控制策略 (17)6.1 总则 (17)6.1.1 控制策略的开发方法 (18)6.1.2 开发控制策略方面的考虑 (19)6.2 控制策略信息的申报 (20)7. 工艺验证/评价 (21)7.1 总则 (21)7.2 生物技术/生物原料药的特定原则 (22)8. 采用通用技术文档（CTD）格式撰写的生产工艺开发及相关信息的申报 (23)8.1 质量风险管理与工艺开发 (23)8.2 关键质量属性（CQAs） (23)8.3 设计空间 (24)8.4 控制策略 (24)9. 生命周期管理 (25)10. 案例分析 (26)10.1 案例1：物料属性和工艺参数与原料药关键质量属性的关联-化学实体药物 (26)10.2 案例2：采用质量风险管理来支持工艺参数的生命周期管理 (30)10.3 案例3：生物技术原料药单元操作的设计空间体现 (32)10.4 案例4：选择合适的起始原料 (34)10.5 案例5：用于选择关键质量属性的控制因素的概述 (35)11. 术语 (40)/Q111. 简介本指导原则描述了原料药工艺开发及对工艺理解的方法，也为通用技术文档（CTD）模块3中的3.2.S.2.2部分至3.2.S.2.6部分（ICH-M4Q）应当提供哪些信息提供指导。
ICH指南指导原则Q11原料药开发和生产
2.起2始.X原XX料XX选X择原则
• API 起始原料：API starting material（ICH Q7） - 用于生产某种 API 并成为该 API 结构的重要结构组成部分的一种原料、中
间体或 API； - API起始物料可以是已上市的商品、以合同或商业协议方式购自一家或多家
供应商的产品，或是企业自己生产的物质。 - API 起始物料通常具有明确的化学性质和结构。
2.起2始.X原XX料XX选X择原则
化学合成原料药的起始原料选择原则：
• ①生产工艺长短对于原料药质量风险的影响； • ②原料药生产工艺控制的充分性； • ③影响原料药杂质谱的工艺； • ④起始物料（起点）的个数； • ⑤物质属性； • ⑥与原料药相关的结构性。
2.起2始.X原XX料XX选X择原则
虑作为合适的起始原料； • ⑥起始原料作为重要的结构片段并入原料药的结构中。
2.起2始.X原XX料XX选X择原则
半合成原料药的起始原料选择：
• 从源物质（微生物或植物）开始描述生产工艺较为合适。
• 如果能够证明合成工艺中的一个已分离的中间体符合上述化学合成原料药起始原料的选择 原则，则该分离中间体可被提议作为起始原料
①减少频繁的冗余测试并降低分 析程序的复杂性； ②不需要在整个产品生命周期中 维护和/或转移冗余分析方法； ③有利于分析生命周期内的变更 /改进； ④支持对流程的持续改进
需要通过化学合成和分析来 清除现有的和潜在的杂质
中间体和API的测试包含在验 证中，并在整个生命周期中 进行维护
潜在杂质的评估包括清除杂质的考虑 和建模
问&2答.XX5X.1X5XX
• 问&答 5.15： - ICH Q11 的生命周期章节（第 9 部分）是否能应用于起始原料的生命周期
原料药从研发到生产的4个关键阶段总结
原料药从研发到生产的4个关键阶段总结药物研发是一项投资高、风险高、周期长的工程，如化学药研发流程包括最初的实验室的先导化合物的确定、先导化合物优化、临床前动物实验以及临床试验等阶段。
药物研发的目的在于设计一个高质量的产品，以及能够持续生产出符合其预期质量水平的产品的生产工艺。
原料药是制剂中的有效成分，指的是用于生产各类制剂的原料药物，一种原料药从研发到生产总的来说需要经历实验室研究、小量试制、中试生产到工业化生产等阶段。
1、新药研发的探索阶段：实验室研究该阶段会采用反复分馏、多次重结晶、各种层析技术等一切分离纯化手段，来制备少量的样品供药理筛选，很明显这样的合成方法与工业生产的差距很大。
实验室研究阶段在化学药研发流程中比较重要，这阶段的主要任务有：（1）了解合成路线是否存在知识产权问题、生产成本能否接受；（2）合理设计化合物尽快完成该化合物的合成；（3）采取各种手段，确证化合物的化学结构；（4）测定化合物的主要物理参数；（5）对化合物的合成方法不作过多的研究，只需要了解化合物的一般性质。
2、小量试制阶段新药苗头确定后，要进行小试研究，小试阶段的主要任务是对实验室原有的合成路线和方法进行全面、系统的改革，在改革的基础上通过实验室批量合成、积累数据，提出一条基本适合中试生产的合成工艺路线。
为了研究确定一条最佳的合成工艺路线需要做到：（1）通过小试研究改掉实验室的那些不符合工业生产的合成步骤和方法；（2）在小试阶段需要探明用工业级原料和溶剂对反应有无干扰，对产品的产率和质量有无影响；通过小试研究找出适合于用工业级原料生产的最佳反应条件和处理方法，达到价廉、优质和高产；（3）通过小试找出原料和溶剂的回收套用方法，降低生产成本；（4）通过小试研究尽量去掉有毒物质和有害气体参与的合成反应，选择工艺路线时要考虑三废问题。
3、中试生产阶段根据小试实验研究工业化可行的方案，进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律，并解决实验室所不能解决或发现的问题，为工业化生产提供设计依据。
ICH指导原则Q11原料药的开发和生产(化学实体和生物技术生物实体)
GMPMay 2011EMA/CHMP/ICH/425213/2011ICH/ Committee for medicinal products for human use (CHMP)ICH guideline Q11 on development and manufacture of drug substances (chemical entitiesand biotechnological/biological entities)ICH 指导原则 Q11 原料药的开发和生产(化学实体和生物技术/生物实体)Step 3翻译/审核：谢永/ChankTransmission to CHMP May 2011 Comments Should be provided using this template. The Completed comments form7 Westferry Circus ● Canary Wharf ● London E14 4HB ● United KingdomTelephone +44 (0)20 7418 8400 Facsimile +44 (0)20 7418 8416E-mail ich@ema.europa.eu Website www.ema.europa.eu An agency of the European Union© European Medicines Agency, 2011. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.T ABLE OF CONTENTS目录1.I NTRODUCTION 介绍 (4)2.S COPE 范围 (4)3.M ANUFACTURING P ROCESS D EVELOPMENT 制造工艺开发 (5)3.1. General Principles 总则 (5)3.1.1. Drug Substance Quality Link to Drug Product将原料药质量与制剂药品联系起来 (5)3.1.2. Process Development Tools 工艺开发工具 (5)3.1.3. Approaches to Development 开发的方法 (6)3.1.4. Drug Substance Critical Quality Attributes 原料药的关键质量属性（CQA） (7)3.1.5. Linking Material Attributes and Process Parameters to Drug Substance CQAs 将物料属性和工艺参数与原料药的关键质量属性相关联 (8)3.1.6. Design Space 设计空间 (9)3.2. Submission of Manufacturing Process Development Information 制造工艺开发信息的注册递交 (10)3.2.1. Overall Process Development Summary 全面的工艺开发总结 (10)3.2.2. Drug Substance CQAs 原料药的CQAs (11)3.2.3. Manufacturing Process History 制造工艺历史 (11)3.2.4. Manufacturing Developmental Studies 制造开发研究 (12)4.D ESCRIPTION OF M ANUFACTURING P ROCESS AND P ROCESS C ONTROLS 制造工艺描述和工艺控制. 125.S ELECTION OF S TARTING M ATERIALS AND S OURCE M ATERIALS 起始物料和源物料的选择 (13)5.1. General Principles 通则 (13)5.1.1. Selection of Starting Materials for Synthetic Drug Substances 化学合成原料药的起始物料的选择 (13)5.1.2. Selection of Starting Materials for Semi-synthetic Drug Substances 半合成原料药的起始物料的选择 (14)5.1.3. Selection of Source Materials for Biotechnological/Biological Products生物产品的起始物料的选择 (15)5.2. Submission of Information for Starting Material or Source Material 起始物料或源物料的信息申报 (15)5.2.1. Justification of Starting Material Selection for Synthetic Drug Substances 合成原料药的起始物料的选择的合理解释 (15)5.2.2. Justification of Starting Material Selection for Semi-Synthetic Drug Substances 半合成原料药的起2 / 37始原料选择的合理解释 (16)5.2.3. Qualification of Source Materials for Biotechnological/Biological Products 生物产品源物料的确认 (16)6. C ONTROL S TRATEGY控制策略 (16)6.1. General Principles 通则 (16)6.1.1. Approaches to Developing a Control Strategy 开发控制策略的方法 (17)6.1.2. Considerations in Developing a Control Strategy 开发控制策略中的考虑 (17)6.2. Submission of Control Strategy Information 控制策略信息的注册申报 (18)7. P ROCESS V ALIDATION/E VALUATION工艺验证/评估 (19)7.1. General Principles 一般原则 (19)7.2. Principles Specific to Biotechnological/Biological Products 生物制品的特殊原则 (20)8. S UBMISSION OF M ANUFACTURING P ROCESS D EVELOPMENT AND R ELATED I NFORMATION I N C OMMONT ECHNICAL D OCUMENTS (CTD)F ORMAT生产工艺开发及相关信息在CTD格式的递交 (21)8.1. Quality Risk Management and Process Development 质量风险管理和工艺开发 (21)8.2. Critical Quality Attributes (CQAs) 关键质量属性（CQAs） (21)8.3. Design Space 设计空间 (21)8.4. Control Strategy 控制策略 (22)9. L IFECYCLE M ANAGEMENT 生命周期管理 (22)10. Illustrative Examples 实例 (23)10.1. Example 1: Linking Material Attributes and Process Parameters to Drug Substance CQAs - ChemicalEntity 将物料属性和工艺参数与原料药的关键质量属性（CQA）相关联—化学药部分 (23)10.2. Example 2: Use of Quality Risk Management to Support Lifecycle Management of Process Parameters使用质量风险管理支持工艺参数的生命周期管理 (27)10.3. Example 3: Presentation of a Design Space for a Biotechnological Product Unit Operation 例3：生物产品单元操作设计空间的介绍 (28)10.4. Example 4: Selecting an Appropriate Starting Material 例4：选择一个恰当的起始物料 (30)10.5. Example 5: Summary of Control Elements for select CQAs 选择CQA 的控制要素的小结 (31)11.G LOSSARY术语 (35)3 / 371.I NTRODUCTION 介绍This guideline describes approaches to developing process and drug substance understanding and also provides guidance on what information should be provided in CTD sections 3.2.S.2.2 ¨C 3.2.S.2.6.It provides further clarification on the principles and concepts described in ICH guidelines on Pharmaceutical Development (Q8), Quality Risk Management (Q9) and Pharmaceutical Quality Systems (Q10) as they pertain to the development and manufacture of drug substance.此指南描述了开发原料药工艺及理解的方法，也提供了那些信息需要在CTD 章节 3.2.S.2.2 和3.2.S.2.6 中提供的指南。
ICH综述
综述1简介1.1名称ICH ( International Council for Harmonization )“人用药品注册技术要求国际协调会议”1.2成立时间ICH成立于1990年，ICH秘书处设在日内瓦IFPMA总部。
1.3发起组织欧盟、美国和日本1.4主办方欧盟、美国、日本的药品管理当局及制药企业管理机构1.5目的研究药品的开发和注册最低标准进行讨论和界定2结构框架2.1概况2.1.1主要：欧盟，European Union (EU)欧洲制药工业协会联合会，European Federation of Pharmaceutical Industries Associations(EFPIA)日本厚生省，Ministry of Health and Welfare Japan (MHW)日本制药工业协会，Japan Pharmaceutical Manufacturers Association (JPMA)美国食品与药品管理局，US Food and Drug Administration(FDA)美国药物研究和生产联合会，Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PRMA）2.1.2作为观察员世界卫生组织(World Health Organization, WHO）欧洲自由贸易区(European Free TradeArea, EFTA)加拿大卫生保健局( Canadian Health Protection Branch, CHPB）2.1.3制药工业的保护伞组织参加协调会国际制药工业协会联合会( International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Associations, IFPMA作为制药工业的保护伞组织参加协调会。
2.2组织2.2.1指导委员会(the Streering Committee, SC）指导委员会共有14名成员，六个参加单位和IFPMA各派两名代表组成。
原料药开发与制造(Q11)
Q11-生产工艺与开发-总则
5.
辨识 物料属性和工艺参数不CQAs的联系
风险评估-评估制造工序能力、特性检测能力、对质量影响的严重性
控制策略-从原料药的上游物料开始
物料或中间体的杂质不CQAs的关联-考虑工艺对该杂质及其衍生物的去除能力
杂质-原料/中间体的质量标准、下游步骤的精制能力
别制定质量标准
原料药关键质量属性（CQAs）的目录 简述制造工艺的演变阶段及控制策略的相关变化 简述识别为影响原料药CQAs的物料属性及工艺参数 简述所有设计空间的开发过程
Q11-生产工艺与开发-工艺开发信息的申报
2.
原料药的CQAs
列出CQAs
选定的理由
解释丌包括其他潜在CQAs的理由
设计空间由申请人提出，药监部门评估不批准
Q8中关于基于加强方式设计空间的要求同样适用于原 料药
Q11-生产工艺与开发-总则
6.
设计空间-为操作提供了更多的灵活性
物料属性及工艺参数对CQA的重要性和影响、设计空 间的限度取决于对工艺及产品的理解程度
开发设计空间-知识、基本原则、对工艺的经验；模型支持
Q11-生产工艺与开发-总则
4.
原料药的CQAs
定义-物理、化学、生物学或微生物学属性或性状（限 度、范围或分布）
用于指导工艺开发 随着对知识及工艺理解的增加，可以修改CQAs目录
Q11-生产工艺与开发-总则 杂质
4.
原料药的CQAs
通常包括影响鉴别、纯度、生物活性和稳定性的性质 化学实体 生物技术/生物制品 或性状
起始物料选择的原则-例4
Q11-起始物料和物料来源的筛选-总则
2.
ICH Q11 Step3 原料药的开发和生产-化学实体和生
7 Westferry Circus ● Canary Wharf ● London E14 4HB ● United KingdomTelephone +44 (020 7418 8400 Facsimile +44 (020 7418 8416E-mail ich@ema.europa.eu Website An agency of the European UnionT ABLE OF CONTENTS目录1. I NTRODUCTION 介绍 (4)2. S COPE 范围 ........................................................................................................................................... .. (4)3. M ANUFACTURING P ROCESS D EVELOPMENT 制造工艺开发 ........................................................................5 3.1. General Principles 总则 (5)3.1.1. Drug Substance Quality Link to Drug Product将原料药质量与制剂药品联系起来 ......................... 5 3.1.2. Process Development Tools 工艺开发工具 ........................................................................................... 5 3.1.3. Approaches to Development 开发的方法 . (6)3.1.4. Drug Substance Critical Quality Attributes 原料药的关键质量属性(CQA ..................................7 3.1.5. Linking Material Attributes and Process Parameters to Drug Substance CQAs 将物料属性和工艺参数与原料药的关键质量属性相关联 ...............................................................................................................8 3.1.6. Design Space 设计空间 .........................................................................................................................9 3.2. Submission of Manufacturing Process Development Information 制造工艺开发信息的注册递交 ......... 10 3.2.1. Overall Process Development Summary 全面的工艺开发总结 .........................................................10 3.2.2. Drug Substance CQAs 原料药的CQAs.............................................................................................. 11 3.2.3. Manufacturing Process History 制造工艺历史 . (11)3.2.4. Manufacturing Developmental Studies 制造开发研究 (12)4. D ESCRIPTION OF M ANUFACTURING P ROCESS AND P ROCESS C ONTROLS 制造工艺描述和工艺控制 (13)5. S ELECTION OF S TARTING M ATERIALS AND S OURCE M ATERIALS 起始物料和源物料的选择 ................14 5.1. General Principles 通则 (14)5.1.1. Selection of Starting Materials for Synthetic Drug Substances 化学合成原料药的起始物料的选择 ........................................................................................................................................... ..............................14 5.1.2. Selection of Starting Materials for Semi-synthetic Drug Substances 半合成原料药的起始物料的选择 ........................................................................................................................................... ..........................15 5.1.3. Selection of Source Materials for Biotechnological/BiologicalProducts生物产品的起始物料的选择 ........................................................................................................................................... ..............................15 5.2. Submission of Information for Starting Material or Source Material 起始物料或源物料的信息申报 ....15 5.2.1. Justification of Starting Material Selection for Synthetic Drug Substances 合成原料药的起始物料的选择的合理解释 ........................................................................................................................................... ..16 5.2.2. Justification of Starting Material Selection for Semi-Synthetic Drug Substances 半合成原料药的起始原料选择的合理解释 (17)5.2.3. Qualification of Source Materials for Biotechnological/Biological Products 生物产品源物料的确认 ........................................................................................................................................... ..............................17 6. CONTROL S TRATEGY 控制策略 ...................................................................................................................18 6.1. General Principles 通则 (18)6.1.1. Approaches to Developing a Control Strategy 开发控制策略的方法 ................................................18 6.1.2. Considerations in Developing a Control Strategy 开发控制策略中的考虑 (19)6.2. Submission of Control Strategy Information 控制策略信息的注册申报 (19)7. PROCESS V ALIDATION /EV ALUATION 工艺验证 /评估 .................................................................................21 7.1. General Principles 一般原则 (21)7.2. Principles Specific to Biotechnological/Biological Products 生物制品的特殊原则 (21)8. SUBMISSION OF M ANUFACTURING P ROCESS D EVELOPMENT AND R ELATED I NFORMATION I N C OMMON T ECHNICAL D OCUMENTS (CTDF ORMAT 生产工艺开发及相关信息在 CTD 格式的递交 (23)8.1. Quality Risk Management and Process Development 质量风险管理和工艺开发 .....................................23 8.2. Critical Quality Attributes (CQAs 关键质量属性(CQAs .....................................................................23 8.3. Design Space 设计空间 (23)8.4. Control Strategy 控制策略 (24)9. LIFECYCLE M ANAGEMENT 生命周期管理 .................................................................................................25 10. Illustrative Examples 实例 (27)10.1. Example 1: Linking Material Attributes and Process Parameters to Drug Substance CQAs -Chemical Entity 将物料属性和工艺参数与原料药的关键质量属性(CQA 相关联—化学药部分 (27)10.2. Example 2: Use of Quality Risk Management to Support Lifecycle Management of Process Parameters使用质量风险管理支持工艺参数的生命周期管理 (31)10.3. Example 3: Presentation of a Design Space for a Biotechnological Product Unit Operation 例 3:生物产品单元操作设计空间的介绍 (33)10.4. Example 4: Selecting an Appropriate Starting Material 例 4:选择一个恰当的起始物料 ....................35 10.5. Example 5: Summary of Control Elements for select CQAs 选择 CQA 的控制要素的小结 .................36 11. G LOSSARY 术语 ...........................................................................................................................................401. I NTRODUCTION 介绍This guideline describes approaches to developing process and drug substance understanding and also provides guidance on what information should be provided in CTD sections 3.2.S.2.2 ¨C 3.2.S.2.6. It provides further clarification on the principles and concepts described in ICH guidelines on Pharmaceutical Development (Q8, Quality Risk Management (Q9 and Pharmaceutical Quality Systems (Q10 as they pertain to the development and manufacture of drug substance.此指南描述了开发原料药工艺及理解的方法, 也提供了那些信息需要在 CTD 章节 3.2.S.2.2和 3.2.S.2.6中提供的指南。
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历史(1)
ICH‐Q11行动计划 • 2008年3月形成 • 2008年4月11日ICH指导委员会批 准 • 主要说明 – 现有问题 – 总的工作策划 – 时间表
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2015-09-01
历史(2)
ICH‐Q11最终概念文件 • 2008年4月形成 • 2008年4月11日ICH指导委员会 批准 • 主要说明 – 文件目的 – 即将解决的问题 – 关注要点
回流时间(小时)
28/111 传统方式
第三章:制造工艺开发
物料属性及工艺参数与原料药关键质量属性相关联
0.60 0.50
在中间体F中水解杂质(%)
0.40
0.30
水分 2.0% 1.5% 1.0% 0.5%
0.20
0.10
0.00 0.0
1.0
2.0 3.0 回流时间(小时)
4.0
5.0
传统方式使用这个信息来设定时 间与水含量的目标以及最大值 (基于商业需要与耐受性)来确保 残留水解杂质小于0.30%.
在中间体E中的水分含量(%)
30/111
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第四章:制造描述
• 原料药制造工艺的描述代表申请人的承诺 • 足够描述制造工艺与工艺控制的信息 – 流程图 – 按时间循序的工艺描述 – 中间工艺控制 – 规模因素(当工艺取决于规模) – 应当作为艺描述的一部分来描述制造工艺中的任何设 计空间
13/111
ICH‐Q11没有解决的事情
• • • • • • • • • 规定或澄清药政灵活性 规定关键性(例如,关键工艺参数) 按照步骤数规定起始物料 澄清在CTD中对制造过程的描述 澄清持续工艺确证 制剂药品制造工艺开发信息(由ICH ‐Q8(R2)涵盖) 设施与设备的确认及GMP其它活动(由ICH‐Q7涵盖) 供应链问题 不是一个“如何开发”的手册
22/111
第二章:范围
• 用来调整化学与生物原料药研发与注册文件的内容 • 本指南适用于 – 原料药 – 咨询某些药政部门后用于其它类型的产品 • 主要涉及 – 通用技术文件(ICH‐M4Q)模块3的第3.2.S.2.2到第3.2.S.2.6部 分的内容准备和组织 • 不用于 – 药品开发临床研究阶段的申报内容
• 从患者角度出发 • 风险管理应用 • 设计空间概念 • 生命周期管理
药品开发 技术转移 商业制造 产品退市
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结构与基本内容
• 第四步文件中对很多的段落进行了小修改 • 第3.1.6节“设计空间”部分则做了大幅度的修改 • 文件共分11章 – 5个虚拟应用例子放在了第十章 • 大部分章节的第一部分都是一个“基本原则”节 – 描述本章的实施目的与目标
2015-09-01
ICH Q11 原料药开发与制造综述
徐禾丰 奥星GMP合规性及质量管理咨询服务 药政事务咨询总监 waltonxu@ 139 3019 8317
内容 • 历史,内容与影响 • 如何定义起始物料 • 设计空间与要求文件 • CTD文件要求
2/111
4/111
历史(3)
第一步(2008年4月到2011年4月) • 专家工作组会议 – 面对面会议 – 电话/网络会议 • 形成许多草案(10个左右) • 草案0到草案4(2008年6月到2010年11月) • 文件中应用例子
在这个期间,专家工作组主要来协调文件,达成一致
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历史(4)
第二步(2011年5月) • 几次修订 • 电话会议 • 最终达成一致
历史(6)
2011年6月到9月 • 公开征求意见 • 收集到1300个意见 • 意见来自ICH的3个区域 • 区域性审核意见 • 电话会议/网络会议进行沟通
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历史(7)
2012年5月 • ICH发布已经形成的ICH‐Q11 第四步文件 • ICH‐Q11进入第五步ICH三方 实施意见阶段
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为什么需要Q11?(1)
• ICH‐Q8,Q9,Q10指南中概念不分原料药与制剂 • 但是: – 原料药与制剂工艺完全不相同 – 需要用ICH‐Q11来澄清ICH‐Q8,Q9,Q10在中的概念 在原料药应用 – 提供原料药应用的例子
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为什么需要Q11?(2)
• 不同期望与解释影响: – 企业 • 专门资源来了解/确定不同国家/地区药政期望 • 专门资源来制作区域特定数据包 – 审核/评审 • 人员可能在寻找希望的资料上花费资源
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Q11目录
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 简介 范围 制造工艺开发 制造工艺与工艺控制描述 起始物料和源物料筛选 控制策略 工艺验证/评价 CTD相关信息 生命周期管理 实例说明 术语
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格式: 总原则 提交什么
Q11目录
1. 2. 3. 4. 简介 范围 制造工艺开发 制造工艺与工艺控制描述
14/111
文件亮点(1)
• 规范了原料药用传统方式与强化方式开发 • 规范了在原料药注册CTD格式文件中的一些相关要求 • 规范了原料药起始物料与生物制品原料药的源物料 选择的基本原则
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文件亮点(2)
• 参考ICH先前发布指南文件 – ICH‐Q8(药物开发) – ICH‐Q9(质量风险管理) – ICH‐Q10(制药质量体系) • CTD中需要的资料 – 原料药部分中:第3.2.S.2.2节“制造过程与工艺控制描述”到第 3.2.S.2.6节“制造工艺开发” – 制剂部分第3.2.P.2.1节“制剂产品处方”所需要的原料药信息
8.0 7.0
0.20
0.10
6.0
回流时间(小时)
0.00 0.0
1.0
2.0 3.0 回流时间(小时)
Hale Waihona Puke 4.05.05.0
生成0.30%水平水解杂 质条件 高于该线运行将产生大 于0.30%的水解杂质
4.0
线下是建议的设计空间
3.0
2.0
1.0
传统方式 经过证实的可接受范围
0.0 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0
25/111
第三章:制造工艺开发
物料属性及工艺参数与原料药关键质量属性相关联 • 说明 – 用传统与强化方式来决定参数范围 – 用先前的知识与化学基本原则来开发设计空间 • 例1来自实施工作组2010年培训班水解杂质研究 注意:这是一个简化的例子。每个公司及可能每一位化学家与工 程师可能有不同的方式。需要关注的是如何使用该信息,而不是 如何开发的过程。
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为什么需要Q11?(3)
• 现在原料药CTD文件制作中的问题 – 三个ICH地区在通用技术文件的工艺开发与制造技 术信息方面差异 • 不同地区所望结果不同 • 递交的详细程度域具体期望
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ICH‐Q11主要解决
• 建立一个新三方关于原料药技术指南 – 化学实体 – 生物技术/生物实体 • 协调描述与说明开发与制造工艺(CTD第S2.2–S2.6节) 科学与技术原则 • 提供恰当制药开发(Q8),质量风险管理(Q9)以及制药 质量体系(Q10)中的原则与概念例子
应当考虑所有原则,而不是每个原则严格应用
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第五章: 起始物料与源物料选择
例4
第一步 A (B) 第四步 第二步 C 第三步 D
精制 原料药 “粗品”原料药
第六步 F
第五步 E
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第六章:控制策略
总原则 • 控制策略是一个计划的控制集合,来源于对现行产品 及工艺的理解,其确保工艺性能与产品质量 • 每一原料药制造工艺在用传统方式或强化方式(或二 者合并)开发时都有一个相关的控制策略
物料属性及工艺参数与原料药关键质量属性相关联
传统方式 1. 物料规格标准以及工艺参 数范围基本上取决于工艺 历史与单变量试验
强化方式 1. 风险评估包括 • 制造工序能力 • 属性探测 • 对原料药影响的严重性 2. 辨识可能影响潜在关键质量属 性的工艺部分 3. 驱动工艺改进 4. 当有较多对于工艺与需要质量 之间联系的理解时,关注开发工 作
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第六章:控制策略
传统方式 1. 设立点并设立运行范围来 确保一致性 2. 更强调对原料药的关键质 量属性评估
强化方式 1. 更综合地辨识变异的来源 2. 更有意义与更有效地控制 3. 随对工艺理解的增加替代工 艺 4. 可以提供在工艺参数运行范 围方面的灵活性
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第三章:制造工艺开发
物料属性及工艺参数与原料药关键质量属性相关联
A 第一步 (B) 第二步 C 第四步 精制 原料药 “粗品”原料药 第六步 F
水解杂质在第五步生成 •在中间体F中最大0.3%(基于后续清除能力) •基于时间,温度以及水浓度形成 • 固定温度(基于回流) • 试验(图)显示生成杂质% • 4个时间点 • 4个浓度点 27/111
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第六章:控制策略
总原则(续) 一个控制策略可以包括,但不局限于: • 对物料属性的控制(包括原料药的原料,起始物料,中间体,试剂, 内包装材料,等) • 在制造工艺设计中隐含控制(例如,精制步骤顺序 (生物技术产 品)或添加试剂顺序(化学产品)) • 中间工艺控制包括中间工艺测试与工艺参数) • 原料药控制(例如,放行测试)
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强调的技术要素
• 制造原料药的起始物料与源物料 • 辨识/说明关键/重要选择及接受标准 – 制造步骤 – 工艺控制 – 工艺参数 – 分析方法 • 减少或去除杂质及产品相关物质过程能力 • 评价工艺耐受性 • 用来评估与验证小试模型适合性 • 关键中间体的辨识与控制