ICH 原料药开发和制造综述

应当考虑所有原则,而不是每个原则严格应用
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第五章: 起始物料与源物料选择
例4
第一步 A (B) 第四步 第二步 C 第三步 D
精制 原料药 “粗品”原料药
第六步 F
第五步 E
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第六章:控制策略
总原则 • 控制策略是一个计划的控制集合,来源于对现行产品 及工艺的理解,其确保工艺性能与产品质量 • 每一原料药制造工艺在用传统方式或强化方式(或二 者合并)开发时都有一个相关的控制策略
第七章:工艺验证/评价
• 在Q7规定的工艺验证上另外增加了验证生命周期方法 – 工艺在设定参数范围内运行,能有效地,重复制备符合预定标准及质量 属性的原料药或中间体的书面证据 – 可以整个生产从工艺设计阶段开始的数据收集和评估,建立该工艺能 持续生产合格原料药的科学证据 • 没有确定验证的批次数目 – 验证包括收集从恰当数目批次数据 • 持续工艺确证 – 提出作为传统工艺验证的替代方法 – 没用规定,仍然是一个正在进化的概念
回流时间(小时)
28/111 传统方式
第三章:制造工艺开发
物料属性及工艺参数与原料药关键质量属性相关联
0.60 0.50
在中间体F中水解杂质(%)
0.40
0.30
水分 2.0% 1.5% 1.0% 0.5%
0.20
0.10
0.00 0.0
1.0
2.0 3.0 回流时间(小时)
4.0
5.0
传统方式使用这个信息来设定时 间与水含量的目标以及最大值 (基于商业需要与耐受性)来确保 残留水解杂质小于0.30%.
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第五章: 起始物料与源物料选择
6个总原则 1. 早期步骤变更对于原料药综合潜在影响较低 2. 有足够描述,让评审人员能理解原料药中杂质在何处生成/如何生成 /为什么所建议的控制策略是合适的 3. 通常应当包括影响杂质概况步骤 4. 树状合成的每一分支都有一个或多个起始物料 5. 物质通常有确定的化学性质与结构,通常是已经分离的 6. 显著结构碎片
第三步 D
第五步 E
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第三章:制造工艺开发
物料属性及工艺参数与原料药关键质量属性相关联
0.60 0.50
在中间体F中水解杂质(%)
水分
0.40 0.30 0.20
2.0% 1.5% 1.0% 0.5%
最大时间
0.10
目标时间
0.00 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0
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第三章:制造工艺开发
物料属性及工艺参数与原料药关键质量属性相关联 • 说明 – 用传统与强化方式来决定参数范围 – 用先前的知识与化学基本原则来开发设计空间 • 例1来自实施工作组2010年培训班水解杂质研究 注意:这是一个简化的例子。每个公司及可能每一位化学家与工 程师可能有不同的方式。需要关注的是如何使用该信息,而不是 如何开发的过程。
• 干燥中间体E最大水分含量为1.0% • 设立回流时间目标为1小时 • 最大回流时间为3小时
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第三章:制造工艺开发
物料属性及工艺参数与原料药关键质量属性相关联
0.60 0.50
在中间体F中水解杂质(%)
0.40
0.30
水分 2.0% 1.5% 1.0% 0.5%
强化方式使用二级反应速率方程 来决定时间与水分含量关系
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第六章:控制策略
总原则(续) 一个控制策略可以包括,但不局限于: • 对物料属性的控制(包括原料药的原料,起始物料,中间体,试剂, 内包装材料,等) • 在制造工艺设计中隐含控制(例如,精制步骤顺序 (生物技术产 品)或添加试剂顺序(化学产品)) • 中间工艺控制包括中间工艺测试与工艺参数) • 原料药控制(例如,放行测试)
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第三章:制造工艺开发
传统方式 1. 辨识潜在关键质量属性 2. 规定制造工艺 3. 规定控制策略
强化方式 1. 系统地评价与理解物料属性/ 工艺参数与关键质量属性关 系 2. 用质量风险管理来建立恰当 控制策略,包括: • 建议设计空间 • 实时放行
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第三章:制造工艺开发
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第二章:范围
• 用来调整化学与生物原料药研发与注册文件的内容 • 本指南适用于 – 原料药 – 咨询某些药政部门后用于其它类型的产品 • 主要涉及 – 通用技术文件(ICH‐M4Q)模块3的第3.2.S.2.2到第3.2.S.2.6部 分的内容准备和组织 • 不用于 – 药品开发临床研究阶段的申报内容
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ICH Q11 原料药开发与制造综述
徐禾丰 奥星GMP合规性及质量管理咨询服务 药政事务咨询总监 waltonxu@sjz.austar.com.cn 139 3019 8317
内容 • 历史,内容与影响 • 如何定义起始物料 • 设计空间与要求文件 • CTD文件要求
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历史(6)
2011年6月到9月 • 公开征求意见 • 收集到1300个意见 • 意见来自ICH的3个区域 • 区域性审核意见 • 电话会议/网络会议进行沟通
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历史(7)
2012年5月 • ICH发布已经形成的ICH‐Q11 第四步文件 • ICH‐Q11进入第五步ICH三方 实施意见阶段
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Q11目录
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 简介 范围 制造工艺开发 制造工艺与工艺控制描述 起始物料和源物料筛选 控制策略 工艺验证/评价 CTD相关信息 生命周期管理 实例说明 术语
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格式: 总原则 提交什么
Q11目录
1. 2. 3. 4. 简介 范围 制造工艺开发 制造工艺与工艺控制描述
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第三章:制造工艺开发
物料属性及工艺参数与原料药关键质量属性相关联
A 第一步 (B) 第二步 C 第四步 精制 原料药 “粗品”原料药 第六步 F
水解杂质在第五步生成 •在中间体F中最大0.3%(基于后续清除能力) •基于时间,温度以及水浓度形成 • 固定温度(基于回流) • 试验(图)显示生成杂质% • 4个时间点 • 4个浓度点 27/111
物料属性及工艺参数与原料药关键质量属性相关联
传统方式 1. 物料规格标准以及工艺参 数范围基本上取决于工艺 历史与单变量试验
强化方式 1. 风险评估包括 • 制造工序能力 • 属性探测 • 对原料药影响的严重性 2. 辨识可能影响潜在关键质量属 性的工艺部分 3. 驱动工艺改进 4. 当有较多对于工艺与需要质量 之间联系的理解时,关注开发工 作
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为什么需要Q11?(3)
• 现在原料药CTD文件制作中的问题 – 三个ICH地区在通用技术文件的工艺开发与制造技 术信息方面差异 • 不同地区所望结果不同 • 递交的详细程度域具体期望
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ICH‐Q11主要解决
• 建立一个新三方关于原料药技术指南 – 化学实体 – 生物技术/生物实体 • 协调描述与说明开发与制造工艺(CTD第S2.2–S2.6节) 科学与技术原则 • 提供恰当制药开发(Q8),质量风险管理(Q9)以及制药 质量体系(Q10)中的原则与概念例子
历史(1)
ICH‐Q11行动计划 • 2008年3月形成 • 2008年4月11日ICH指导委员会批 准 • 主要说明 – 现有问题 – 总的工作策划 – 时间表
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历史(2)
ICH‐Q11最终概念文件 • 2008年4月形成 • 2008年4月11日ICH指导委员会 批准 • 主要说明 – 文件目的 – 即将解决的问题 – 关注要点
在中间体E中的水分含量(%)
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第四章:制造描述
• 原料药制造工艺的描述代表申请人的承诺 • 足够描述制造工艺与工艺控制的信息 – 流程图 – 按时间循序的工艺描述 – 中间工艺控制 – 规模因素(当工艺取决于规模) – 应当作为艺描述的一部分来描述制造工艺中的任何设 计空间
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历史(3)
第一步(2008年4月到2011年4月) • 专家工作组会议 – 面对面会议 – 电话/网络会议 • 形成许多草案(10个左右) • 草案0到草案4(2008年6月到2010年11月) • 文件中应用例子
在这个期间,专家工作组主要来协调文件,达成一致
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历史(4)
第二步(2011年5月) • 几次修订 • 电话会议 • 最终达成一致
2011年5月,签发形成的 ICH-Q11第二步文件
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历史(5)
第三步(2011年5月) • ICH发布已经形成的ICH‐Q11第二 步文件 • ICH‐Q11进入第三步征求意见阶段 – 2011年6月到9月,征求公众意见 – 2012年第一季度,处理有关意见
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第六章:控制策略
传统方式 1. 设立点并设立运行范围来 确保一致性 2. 更强调对原料药的关键质 量属性评估
强化方式 1. 更综合地辨识变异的来源 2. 更有意义与更有效地控制 3. 随对工艺理解的增加替代工 艺 4. 可以提供在工艺参数运行范 围方面的灵活性
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文件亮点(1)
• 规范了原料药用传统方式与强化方式开发 • 规范了在原料药注册CTD格式文件中的一些相关要求 • 规范了原料药起始物料与生物制品原料药的源物料 选择的基本原则
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文件亮点(2)
• 参考ICH先前发布指南文件 – ICH‐Q8(药物开发) – ICH‐Q9(质量风险管理) – ICH‐Q10(制药质量体系) • CTD中需要的资料 – 原料药部分中:第3.2.S.2.2节“制造过程与工艺控制描述”到第 3.2.S.2.6节“制造工艺开发” – 制剂部分第3.2.P.2.1节“制剂产品处方”所需要的原料药信息
• 从患者角度出发 • 风险管理应用 • 设计空间概念 • 生命周期管理
药品开发 技术转移 商业制造 产品退市
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结构与基本内容
• 第四步文件中对很多的段落进行了小修改 • 第3.1.6节“设计空间”部分则做了大幅度的修改 • 文件共分11章 – 5个虚拟应用例子放在了第十章 • 大部分章节的第一部分都是一个“基本原则”节 – 描述本章的实施目的与目标
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强调的技术要素
• 制造原料药的起始物料与源物料 • 辨识/说明关键/重要选择及接受标准 – 制造步骤 – 工艺控制 – 工艺参数 – 分析方法 • 减少或去除杂质及产品相关物质过程能力 • 评价工艺耐受性 • 用来评估与验证小试模型适合性 • 关键中间体的辨识与控制
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ICH‐Q11的理念
8.0 7.0
0.20
0.10
6.0
回流时间(小时)
0.00 0.0
1.0Biblioteka Baidu
2.0 3.0 回流时间(小时)
4.0
5.0
5.0
生成0.30%水平水解杂 质条件 高于该线运行将产生大 于0.30%的水解杂质
4.0
线下是建议的设计空间
3.0
2.0
1.0
传统方式 经过证实的可接受范围
0.0 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0
5. 起始物料和源物料筛选 重要的是 : 6. 控制策略 Q11 作为一个 “整体”来阅读 7. 工艺验证/评价 8. CTD相关信息 而不是脱离文件环境单独使用 9. 10. 11. 生命周期管理 实例说明 术语
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第一章:简介
• 简要说明了ICH‐Q11目的以及用途 – 原料药的工艺开发及理解的方法 – 通用技术文件(CTD)模块3中第3.2.S.2.2到第3.2.S.2.6节 (ICH‐M4Q)中应当提供的信息 – 专注于原料药相关的开发和制造方面 • 降低杂质步骤设计 • 进一步澄清ICH‐Q8,Q9,Q10中关于原料药开发和制造的原 则及概念
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为什么需要Q11?(1)
• ICH‐Q8,Q9,Q10指南中概念不分原料药与制剂 • 但是: – 原料药与制剂工艺完全不相同 – 需要用ICH‐Q11来澄清ICH‐Q8,Q9,Q10在中的概念 在原料药应用 – 提供原料药应用的例子
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为什么需要Q11?(2)
• 不同期望与解释影响: – 企业 • 专门资源来了解/确定不同国家/地区药政期望 • 专门资源来制作区域特定数据包 – 审核/评审 • 人员可能在寻找希望的资料上花费资源
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ICH‐Q11没有解决的事情
• • • • • • • • • 规定或澄清药政灵活性 规定关键性(例如,关键工艺参数) 按照步骤数规定起始物料 澄清在CTD中对制造过程的描述 澄清持续工艺确证 制剂药品制造工艺开发信息(由ICH ‐Q8(R2)涵盖) 设施与设备的确认及GMP其它活动(由ICH‐Q7涵盖) 供应链问题 不是一个“如何开发”的手册