自身免疫与自身免疫病
第十七章 自身免疫和自身免疫性疾病
第十七章自身免疫和自身免疫性疾病第一部分：学习习题一、填空题1．_______是指机体免疫系统对自身成分发生免疫应答的现象。
如果这种免疫应答对自身组织造成_______并出现_______，引起临床症状时，称为_______。
2．__________与人心肌间质、心肌和肾基底膜等有共同抗原成分。
3．大肠杆菌O14型脂多糖与人结肠粘膜有共同抗原，所以与_______有关。
4．甲状腺球蛋白、精子、神经髓鞘磷脂碱性蛋白和眼晶体蛋白都属于_________。
二、多选题[A型题]1．关于自身耐受与自身免疫和AID的叙述，下列哪项是正确的？A．淋巴细胞经克隆清除产生自身免疫B．维持导致自身耐受破坏的因素，有利于AID的防治C．自身免疫的发生是由于自身耐受的终止或破坏D．淋巴细胞逃避克隆清除形成自身耐受E．以上都不是2．下列哪些因素可改变自身组织和细胞的免疫原性？A．外伤、感染、电离辐射、药物B．外伤、异体组织移植C．外科手术、免疫接种、药物D．外伤、肿瘤、免疫接种E．肿瘤、免疫接种、感染3．风湿性心脏病的发病与哪项有关？A．隐蔽抗原的释放B．交叉抗原的存在C．免疫调节功能缺陷D．多克隆B淋巴细胞激活E．自身抗原的改变4．A群乙型溶血性链球菌感染后引起肾炎是由于A．链球菌与肾小球基膜有共同的抗原B．促进隐蔽抗原的释放C．由于免疫功能缺陷引起D．自身抗原的改变E．免疫调节功能异常5．超抗原引起自身免疫病的机制是：A．隐蔽抗原的释放B．自身抗原的改变C．交叉抗原的存在D．多克隆激活自身反应性T、B淋巴细胞E．分子模拟6．下列哪项属器官特异性自身免疫病？A．系统性红斑狼疮B．类风湿性关节炎C．中症肌无力D．胆囊炎E．支气管哮喘7．机体产生抗核抗体多见于：A．多发性骨髓瘤B．系统性红斑狼疮C．自身免疫性溶血性贫血D．甲状腺肿大E．重症肌无力8．重症肌无力的自身抗原是：A．平滑肌B．一酰胆碱受体C．胰岛素受体D．细胞核E．血小板9．自身免疫是指：A．机体免疫系统对自身抗原不答应B．机体对自身组织成分产生自身抗体和自身免疫效应淋巴细胞的现象C．机体对自身抗原产生免疫应答，导致组织损伤并引起临床症状D．对机体有害的免疫应答E．对“非已”和自身抗原是产生免疫回答10.EB病毒感染后，患者体内出现多种自身抗体是由于A．EB病毒为多克隆激活剂，多克隆激活B淋巴细胞B．Th细胞旁路激活淋巴细胞C．独特型旁路激活自身反应性T淋巴细胞D．与正常组织发生交叉反应E．病毒DNA与宿主DNA整合使自身组织改变11.属于自身免疫病的是A.爱滋病B. 白血病C.多发性骨髓瘤D.流行性乙型脑炎E.胰岛素依赖性糖尿病12.自身免疫病是由于下列哪项免疫功能损害所致？A.抗原呈递B. 免疫防御C.免疫监视D.免疫自稳E.以上都不是[B型题]A.红细胞B.变性IgGC.细胞核成分D.胃壁细胞E.促甲状腺激素（TSH）受体1．SLE的自身抗原是2．恶性贫血的自身抗原是3．类风湿性关节炎的自身抗原是4．自身免疫性溶血性贫血的自身抗原是5．Graves病的自身抗原是A.精子B.大肠杆菌O14C.类风湿因子D.EB病毒E.溶血性链球菌6．属于隐蔽抗原的是7．与肾小球基底膜成分有交叉反应的抗原是8．与溃疡性结肠炎有关的抗原是9．与类风湿性关节炎有关的抗原是[C型题]A．II型超敏反应B．III型超敏反应C．两者均是D．两者均否1．自身免疫性血小板减少性紫癜病理损伤机制是2.系统性红斑狼疮病理损伤机制是3.类风湿性关节炎病理损伤机制是[X型题]1.关于自身免疫和自身免疫病的关系，下列哪些是正确的？A．自身免疫等同于自身免疫病B．自身免疫不同于自身免疫病C．自身免疫不一定引起自身免疫病]D．自身免疫可引起自身免疫病E．自身免疫可以对机体有利，自身免疫病对机体有害2.自身免疫病主要的基本特征有：A．可检出高滴度自身抗体或自身致敏淋巴细胞B．大多为自发性C．女性发病率高于男性D．病程一般较长E．通常可彻底治愈3.自身免疫病的特点包括：A．用免疫抑制治疗有效B．血清中自身抗体水平通常降低C．病情常反复发作，慢性迁延D．一般不能复制出相似的实验动物模型E．部分自身免疫病易发生于女性4.自身免疫病的诱因是：A．各种因素引起的自身抗原的改变 B.共同抗原C.免疫佐剂D.隐蔽抗原的释放E．酗酒引起染色体异位5.自身免疫病的治疗原则是：A.免疫调节B.免疫增强治疗C.免疫抑制治疗D.抗炎治疗E．抗菌治疗6.自身免疫病的发生机制是：A.独特型旁路激活B.MHC-II类抗原表达被抑制 C．禁忌克隆突变 D.淋巴细胞多克隆活化E.自身抗原发生改变三、名词解释1．自身免疫2．自身免疫病3．隐蔽抗原4．自身耐受四、问答题1、有哪些因素能够影响自身免疫病的发生？2、自身免疫病时，导致自身组织损伤的机制是什么？第二部分: 参考答案一、填空题1.自身免疫病理损伤功能障碍自身免疫病2.A族溶血性链球菌3.溃疡性结肠炎4.隐蔽抗原二、多选题[A型题]1 C，2 A，3 B，4 A，5 D，6 C，7 B，8 C，9 B，10 A，11 E，12 D[B型题]1 C，2 D，3 B，4 A，5 E，6 A，7 E，8 B，9 C[C型题]1 A，2 C，3 B[X型题]1 BCDE，2 ABCD，3 ACE，4 ABD，5 AC，6 ACDE三、名词解释1、自身免疫：机体免疫系统对自身成分发生免疫应答的现象，为生理性免疫应答的一部分。
自身免疫和自免疫病
经CDC、ADCC破坏乙酰胆碱受体
（四）Graves 病
（毒性弥漫性甲状腺肿）
抗促甲状腺激素受体抗体（抗TSH受体抗体）
与TSH受体结合
刺激甲状腺上皮细胞分泌甲状腺素
（五）Ⅰ型糖尿病
病毒感染等因素
b细胞表达HLAⅡ类抗原，成为APC
b细胞呈递抗原
激发针对b细胞的自身免疫应答
抗TSH受体抗体
与TSH受体结合
刺激甲状腺上皮细胞分泌甲状腺素
突眼性甲状腺肿（Graves disease）
抗乙酰胆碱受体抗体
阻断乙酰胆碱受体与乙酰胆碱的结合
重症肌无力
3．自身抗体形成损伤性免疫复合物 SLE 针对自身细胞核抗原的自身抗体 自身抗体与相应抗原结合形 成的循环免疫复合物，沉积在血
疫应答的自身物质。
（二）生理性自身免疫现象
1．自身抗体
正常人可产生自身抗体
抗肌动蛋白抗体 抗肌凝蛋白抗体 抗核抗体 抗线粒体抗体 抗角蛋白抗体 抗细胞色素C抗体 抗胶原蛋白抗体 抗髓鞘碱性蛋白抗体 抗白蛋白抗体 抗铁蛋白抗体
2．独特型免疫网络
独特型（idiotype） 指一个抗体形成细胞产 生的抗体，其Ig V区特定的
机制的关键因素。ANA在其他自身免疫病也 有出Байду номын сангаас。
抗核抗体
抗dsDNA抗体 抗ssDNA抗体 抗组蛋白抗体 抗非组蛋白抗体 抗Sm抗体
抗DNA抗体
抗dsDNA抗体对SLE具有高度的特异 性，阳性率为65%。
发病机制
自身抗体 与相应自身抗原结合 沉积组织 补体系统 凝血系统 激活 纤溶系统 组 织 损 伤
（三）自身免疫病的基本特征
自身免疫和自身免疫性疾病
自身免疫和自身免疫性疾病一、概述二、临床常见的自身免疫病（一）抗体介导的自身免疫病（二）T细胞介导的自身免疫病机制：体内存在针对自身抗原的CD8+CTL和CD4+Th都可以造成细胞的损伤对应疾病：A.IDDMB.变态反应性脑脊髓膜炎C.多发性硬化D.重症肌无力记忆：IT精英，头重脚轻多难受遗传易感性改变DR3与重症肌无力、系统性红斑狼疮、胰岛素依赖糖尿病、突眼性甲状腺肿;DR4与类风湿关节炎、寻常性天疱疮、胰岛素依赖糖尿病;B27与强直性脊柱炎等表位扩展在自身免疫性疾病的发生过程中，机体自身应答性T细胞克隆识别自身抗原的隐蔽表位，如SLE，类风关，多发性硬化，IDDM等免疫调节异常Th1亢进引起IDDM，Th2引起SLE【例题】主要由自身反应性T细胞介导的自身免疫性疾病是A.链球菌感染后肾小球肾炎B.2型糖尿病C.肺出血-肾炎综合征D.血小板减少性紫癜E.多发性硬化『正确答案』E附：常见口腔自身免疫病（口腔掌握）（一）口腔天疱疮：本质口腔黏膜大疱病，损害周围存在大量嗜酸性粒细胞及脱颗粒现象，因此有可能I型变态反应参与皮损形成。
（二）口腔白塞病：以小血管炎为病理基础、反复发作和多系统损害疾病为特征的的慢性进行性黏膜病变。
四、自身免疫病的治疗（一）常规治疗激素抗炎。
（二）免疫与生物治疗（环孢素A、FK506）对多种自身免疫性疾病有明显效果。
应用细胞因子及其受体的抗体或阻断剂如应用TNF-α单克隆抗体治疗类风湿关节炎。
免疫缺陷病一、基本概念二、原发性免疫缺陷病B细胞缺陷X-性连锁低丙球血症：血清中各类Ig水平明显降低或缺失，反复化脓菌感染选择性IgA缺陷或IgA和IgG缺陷：反复化脓性细菌感染T细胞缺陷DiGeorge综合征：先天性胸腺发育不全，T细胞数目降低，B细胞数目正常。
易反复感染病毒、真菌、原虫及胞内寄生菌X-连锁重症联合免疫缺陷重症联合免疫缺陷综合征（SCID）：由于T细胞及B细胞均缺陷而导致的细胞免疫和体液免疫联合缺陷——IL-2Rγ链参与吞噬细胞缺陷慢性肉芽肿病：频发细菌、真菌感染和肉芽肿的形成补体系统缺陷C1抑制物（C1-INH）的缺陷患者易发生遗传性血管神经性水肿三、获得性免疫缺陷病（一）概念获得性免疫缺陷病是后天因素造成的、继发于某些疾病或使用药物后产生的免疫缺陷性疾病。
免疫疾病和自身免疫的机制和诊断
免疫疾病和自身免疫的机制和诊断免疫系统是人体自我保护和抵抗外来病原体的重要组成部分。
然而，当免疫系统出现异常，即可导致免疫疾病的发生。
免疫疾病是指机体免疫系统出现亢进或异常反应，误认正常组织或细胞为异物，从而攻击自身组织或细胞，导致组织或器官的损伤和疾病的发展。
自身免疫是指机体免疫系统的特异性免疫反应误认自身抗原为异物，导致自身组织或细胞的损伤。
本文将探讨免疫疾病和自身免疫的机制和诊断。
一、免疫疾病和自身免疫的机制在正常情况下，机体免疫系统能够识别并攻击入侵的异物，如细菌、病毒和真菌等，从而保护身体免受外部威胁。
然而，当免疫系统出现异常，即可导致免疫疾病的发生。
各种免疫疾病的机制千差万别，但其病理基础均为免疫系统的失调。
自身免疫是指机体免疫系统的特异性免疫反应误认自身抗原为异物，导致自身组织或细胞的损伤。
自身免疫机制的具体过程仍不完全清楚，但其本质是由体内抗原和免疫系统之间出现错误的互动所导致的。
传统上认为自身免疫主要是由遗传因素和环境因素共同作用的产物，但是对于大多数自身免疫性疾病，只有个别基因与其相关。
这表明环境因素在自身免疫机制中扮演着关键的角色。
二、免疫疾病和自身免疫的诊断免疫疾病和自身免疫的诊断可以通过病史、体检、实验室检查和组织学检查等手段进行。
1. 病史和体检在询问病史和进行体检时，医生应特别注意患者的身体症状和病史。
典型的自身免疫疾病患者经常出现多系统受累，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和硬皮病等。
2. 实验室检查实验室检查是诊断免疫疾病和自身免疫的主要手段之一。
常用的实验室检查包括：（1）免疫球蛋白检测。
该检测用于诊断免疫缺陷病和某些自身免疫疾病，如风湿因子、抗核抗体等。
（2）免疫荧光。
该检测用于诊断自身免疫疾病和感染性疾病。
（3）细胞因子和炎性因子检测。
该检测用于诊断炎症性和自身免疫疾病。
（4）特异性T和B淋巴细胞测定。
该检测用于诊断免疫缺陷病。
（5）免疫组化、免疫电泳、免疫沉淀等。
自身抗体与自身免疫疾病的关系
自身抗体与自身免疫疾病的关系引言自身免疫疾病是一类由于机体免疫系统异常攻击自己正常组织和器官而引起的疾病。
在这类疾病中，自身抗体起着关键作用。
他们不仅可以作为诊断标志物，还可以通过参与免疫反应导致组织损害。
本文将探讨自身抗体与自身免疫疾病之间的关系以及可能的发展方向。
一、自身抗体的产生和功能1. 自身抗体产生机制：自身抗体通常由B淋巴细胞产生，其生成分两步：第一步是B细胞通过表达随机再组合的重链和轻链基因来产生大量具有不同特异性的B细胞受体（BCR）。
第二步是这些B细胞受体遇到其共刺激分子后，经过选择性扩增并进一步成熟生成抗体，并释放到血液循环中。
2. 自身抗体功能：正常情况下，抗体起着保卫机体免受感染侵袭的作用。
它们通过中和病原体、激活免疫系统和调控细胞活动等方式来实现免疫保护。
二、自身抗体与自身免疫疾病之间的关系1. 自身抗体的诊断指标：自身免疫疾病的诊断通常依赖于检测患者血液中存在的特定自身抗体。
例如，在类风湿性关节炎中，类风湿因子（RF）是一个重要的诊断标志物。
2. 自身抗体与组织损伤：在某些情况下，自身抗体可以攻击正常组织并造成组织损伤。
例如，在系统性红斑狼疮（SLE）中，自身抗体反对自己的核分子，导致多种器官受损。
3. 遗传和环境因素：遗传和环境因素都可以影响自身抗体的生成和功能。
基因突变可能会导致B细胞受体结构异常，从而增加产生自身抗体的风险。
此外，环境因素如感染、药物等也可能引发或加剧自身免疫反应。
三、可能的发展方向1. 治疗策略的创新：当前，治疗自身免疫疾病的方法主要包括抑制免疫反应、减轻组织损伤和控制疾病进展。
未来的发展方向可能包括使用基因编辑技术调节自身抗体生成，或开发针对特定自身抗体的新型药物。
2. 基因和蛋白质水平的调查：现在，科学家们已经发现许多自身免疫疾病与特定基因突变相关。
通过进一步了解这些基因及其与自身抗体之间的关系，我们可以揭示自身免疫过程中更深层次的机制，并为新药物设计提供依据。
自身免疫性疾病
一、自身免疫和自身免疫病
(1)自身免疫 自身免疫(autoimmunity)是指机体免疫系统对自身成分
发生免疫应答，产生自身抗体或自身反应性T淋巴细胞的 正常生理现象。
在维持免疫系统自稳状态中发挥作用。
（2）自身免疫病(autoimmune disease，AID)。
若自身耐受机制遭破坏，自身免疫应答的质或/和量发生 异常，则自身抗体和自身反应性淋巴细胞可攻击并破坏自身正 常的组织细胞，机体出现病理改变和相应临床表现。
（3） 共同抗原引发的交叉反应:
1. A型乙型溶血性链球菌 vs 人心肌Ag 12型链球菌 vs 肾小球基底膜
2. 病毒氨基酸序列和人的多肽序列相同
交叉抗原：
病毒抗原
自ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ抗原
相似抗原决定簇
损
伤
感染
激活自身应答
（4） 表位扩展(epitope spreading )
优势表位(dominant epitope) 初始接触免疫细胞时刺激免疫应答的表位
隐蔽表位(cryptic epitope) 后续免疫应答中刺激免疫应答的表位
（二）、免疫系统方面的因素
（1） 多克隆刺激剂的旁路活化：
微生物或其产物非特异性直接诱导B细胞产生 自身抗体
（2） MHC-II类抗原的异常表达 ：
IFN-g、IL-1、IL-2
（3） 免疫忽视的打破： （4） 调节性T细胞功能的异常：
DEPARTMENT OF IMMUNOLOGY
本章小结
1.掌握自身免疫与自身免疫病的概念 2.熟悉自身免疫病的特征及分类 3.熟悉自身免疫病的发生的相关因素 4.了解自身免疫病的免疫损伤机制 5.了解常见自身免疫病及其治疗原则
医学免疫学：自身免疫疾病
肺出血肾炎综合症（Goodpasture’s syndrome）
抗基底膜IV型胶原的自身抗体(IgG)， 肾小球基底膜受损－肾炎 40％肺出血（与吸烟有关）
10
自身抗体引起的自身免疫性疾病
（四）自身成分-自身抗体免疫复合物引起的AID 典型疾病：系统性红斑狼疮（SLE）
5
第一节 概 述
二、自身免疫病的分类：
桥本甲状腺炎
原发性 AID
器官 特异性
突眼性甲状腺肿（Graves病） 胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）
全身性
SLE （系统性红斑狼疮）
继发性 AID
药物 狼疮样反应 外伤 交感性眼炎
病毒感染 心肌炎
6
第二十章 自身免疫病（AID）
概述（自身免疫和自身免疫病） 自身免疫病的免疫损伤机制及典型疾病
15
第三节、自身免疫病的发病的相关因素
三、微生物感染 分子模拟：由异嗜性抗原介导。
如:链球菌与风湿性心脏病的发生。 大肠杆菌菌体蛋白与抗精子抗体性不育发生。 多克隆刺激剂的旁路活化： 四、表位扩展 (p205)
16
第三节、自身免疫病的发病的相关因素
五、免疫忽视（的破坏） 六、 遗传
HLA B27阳性者受志贺氏菌感染后--易 患强直性脊柱炎。可能原因：细菌固氮 酶188--193位aa与B27的72--77位序列相 似，为异嗜性抗原。 七、 性别
如：CsA、糖皮质激素、环磷酰胺 3、应用细胞因子抗体 4、应用细胞因子受体阻断剂 5、口服自身抗原，诱导自身耐受。
19
第四节、自身免疫病的治疗原则
二、治疗： 1、预防和控制病原体的感染。 2、使用免疫抑制剂。
如：CsA、糖皮质激素、环磷酰胺 3、应用细胞因子抗体 4、应用细胞因子受体阻断剂 4、口服自身抗原，诱导自身耐受。
自身免疫与自身免疫病-PPT课件
•
•
•
•
（2）血清中有高滴度自身抗体或针对自身抗原的致敏
淋巴细胞。
•
（ 3 ）大多数自身免疫病的病因不明，临床上称为
“原发性”、“自发性”或“特发性”，少数可能有
明确的诱因。
•
（ 4 ）病程慢性迁延，反复发作，病情的严重程度与 自身免疫反应的强度呈正相关。 （ 5 ）受损部位有淋巴细胞、浆细胞和单核巨噬细胞 浸润，常见嗜酸性粒细胞增多。 （ 6 ）免疫抑制剂治疗或手术摘除淋巴组织可能有一 定疗效。 （ 7 ）可复制出自身免疫病的动物模型，将患病动物 的血清或致敏淋巴细胞转移给正常动物，可引起后者
某些条件下能促进免疫应答。
•
（6）遗传因素的作用 自身免疫与遗传因素有密切的关系，实验动物自 身免疫病的发生率或诱发率与动物种类和品系有 关，NZB小鼠就是天然的自身免疫病高发品系。
•
•
（7）神经内分泌系统的影响
神经、内分泌和免疫三个系统之间可通过相同
•
的多肽类激素和共有的受体相互作用，形成一
个完整的调节环路，以维持内环境的稳定。神 经内分泌系统不但调控正常的免疫反应，在自 身免疫反应中也起到重要的作用。
•
•
（3）交叉抗原的作用 某些外来抗原与机体组织成分有相同的抗原决定簇，
•
由这些外来抗原刺激机体所产生的抗体和致敏淋巴细
胞，既可针对外来抗原，又可针对与外来抗原有相同 决定簇的自身组织，发生交叉免疫反应。
•
机体对自身成分已产生耐受性，何以对相同的外来抗原
却发生免疫反应呢?
•
这是由于交叉抗原可通过活化T细胞旁路而诱发自身免 疫反应。即正常机体内的B细胞有着对自身抗原起反应 潜能，但由于相应的TH细胞处于耐受状态，故不能产生 相应的抗体。外来交叉抗原与自身抗原虽然有相同的抗 原决定簇，但可能有不同的抗原载体，这种载体可使另 一类型的TH细胞活化，进而辅助B细胞产生针对相同抗
自身免疫和自身免疫病
IDDM7
IDDM8 IDDM11 IDDM12 IDDM13
2q31
6q27 14q24.3-q31 2q33 7q34 7q
D2S152
D6S281 D14S67 CTLA-4 ICFBP-2、-5 GCK（葡糖激酶）
（2）凋亡与1型糖尿病 IFN-g IL-1
b细胞表达Fas CTL表面的FasL与之结合 b细胞凋亡 持续破坏b细胞
甲状腺刺激抗体 （TSAb） 甲状腺生长抗体 （TGAb）
甲状腺生长阻断抗体 （TGBAb）
2）抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）
高滴度TgAb见于桥本甲状腺炎
3）抗甲状腺微粒体/过氧化物酶抗体（TMAb/TPOAb） TMAb/TPOAb与甲状腺上皮细胞上的TPO结合
ADCC、CDC、调理吞噬
甲状腺素合成减少 破坏甲状腺滤泡细胞
3．临床症状 （1）一般表现 多数病初无症状 最常见的早期症状是乏力及颈部不适感 （2）甲状腺肿大 是HT最突出的临床表现 （3）甲状腺功能 甲亢或甲减
4．免疫学诊断
（1）TgAb、TMAb/TPO-Ab 高滴度的血清TgAb、TMAb/TPO-Ab可基本确诊为HT （2）TRAb 包括TSAb、TGBAb，HT患者可增高 （3）甲状腺素检测 （4）甲状腺吸131I 率检测 （5）血清TSH检测
硫脲类药物：丙硫氧嘧啶（PTU）、甲硫氧嘧啶。
咪唑类：甲巯咪唑（MMI）、卡比马唑。
PTU和MMI较常用。 （2）手术治疗 甲状腺次全切除 其机制可能是TSAb主要由浸润于甲状腺的B细胞产
生，切除大部分甲状腺组织，即去除了TSAb的发源地。
（3）放射性131I治疗
131I
被甲状腺摄取，131I 释放的b射线破坏甲状腺组织。
医学免疫学 第二十一章 自身免疫性疾病
1、SLE
SLE 患者血清中存在多种自身抗体，自身抗体和抗 原形成免疫复合物，沉积于组织器官血管壁上，激活 补体系统，由此产生血管炎。引起多器官、多系统病 变。
主要免疫学特征
1．抗核抗体(ANA)阳性，较为特异的抗核抗体为抗dsDNA 2．出现多种其它自身抗体，如抗磷脂抗体、抗Sm抗体等 3．IC和补体沿肾小球基底膜、表皮和真皮交界处沉积 4．病情活动期，血清补体水平下降
终止感染
自身免疫或自身免疫病
一、 概述
（一）自身免疫和自身免疫性疾病 1. 自身免疫（autoimmune ）机体免疫系统对自身抗原 成分发生免疫应答，形成特异性自身抗体或致敏淋巴细 胞。
生理和病理生理学意义：清除衰变的自身成分。 2. 自身免疫性疾病（ autoimmune disease） 自身免疫反 应达到一定强度，导致组织损伤和器官功能障碍引发临 床症状的疾病状态。
自身抗体和相应抗原结合形成的免疫复合物，沉 积在’肾小球、关节和其他器官的小血管壁，激活补
体，引起炎症，进而造成组织细胞的损伤。 如：
系统性红斑狼疮 (systemic lupus erythematosus,SLE) 、
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis RA) 、 免疫复合物型肾小球肾炎等。
2、 类风湿性关节炎（RA）
RA是滑膜关节的慢性炎症
一、 主要免疫学特征
1．血清和滑液中存在类风湿因子（RF）、抗核周因子、抗角 质蛋白抗体等阳性。
2、增生的滑膜组织中，大量T淋巴细胞浸润、如CD4细胞、 CD8细胞、浆细胞。
3．单核巨噬细胞的不断浸润，炎症急性期，中性粒细胞多见。 4．增生的滑膜细胞和新生增多的微血管长入软骨、骨组织
2）继发性AID
自身免疫和自身免疫疾病
第一节 概述
一．自身免疫和自身免疫性疾病的概念
自身免疫—指机体免疫系统对自身成分发生免疫应 答的现象。
自身免疫性疾病—指因机体免疫系统对自身成分发 生免疫应答而导致的疾病状态。
二．自身免疫性疾病的基本特征
1. 患者血液中可测到高效价的自身抗体
和（或）自身应答性T淋巴细胞；
1. 第三节 自身免疫性疾病的致病相关 因素
2. 自身抗原的出现
四．隐蔽抗原的释放
五．自身抗原发生改变
三．分子模拟
4. 决定基扩展
四．免疫调节异常
1. 多克隆刺激剂的旁路活化 2. 辅助刺激因子表达异常 3. Th1和Th2细胞功能失衡
五．Fas/FasL表达异常
六．遗传因素
01
第四节 自身 免疫性疾病的 治疗原则
典型疾病：系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎 （RA）等。
第二节 自身免疫性疾病的免疫损伤
机制及典型疾病
自身免疫性疾病由自身抗体和（或）自身应答性T 淋巴细胞介导的对自身抗原发生的免疫应答引起， 其发病机制相似于 II、III、IV型超敏反应。
由II型超敏 反应引起的 自身免疫病
一．抗血细胞表面抗原的抗体引起的自 身免疫性疾病：自身免疫性溶血性贫 血
2. 自身抗体和（或）自身应答性T淋巴细胞作用于表达自身抗原的组 织细胞，造成其损伤或功能障碍；
3. 在动物实验可复制出与自身免疫性疾病相似的动物模型，用患者的 血清或
致敏的淋巴细胞可使疾病被动转移，
○ 某些自身抗体可通过胎盘引起新生 ○ 儿自身免疫性疾病；
病情的转归与自身免疫应答强度相
○ 关；
反复发作和慢性迁延；
有遗传倾向；
自身免疫和自身免疫病
• Th1细胞和Th2细胞功能失衡,应答产生的细 胞因子可能与自身免疫病理有关。例如,类 风湿性关节炎的关节滑膜T细胞可自发性产 生大量TNF-α和GM-CSF,继而强烈激活Mφ, 导致慢性炎症,从而参与持续性自身免疫应 答
(三)多克隆T、B细胞活化
• 自身反应性淋巴细胞逃避“克隆丢失” 胸腺（骨髓）功能障碍 或 微环境改变
二、个体自身免疫相关的遗传因素
• 个体遗传背景从二方面影响其对AID易患性：
①机体针对特定（自身）抗原能否产生应答及应答的 强度受遗传控制，尤以MHC的作用最为重要，此外， 自身反应特异性TCR和BCR表达也与遗传背景有关
②许多免疫分子参与免疫应答、免疫耐受、免疫细胞 凋亡或炎症反应，若编码这些分子的基因出现异常， 可影响自身耐受的维持，表现为对AID易感性。
• 器官特异性:糖尿病﹑多发性硬化症
• 器官非特异性:系统性红斑狼疮、
类风湿性关节炎
（四）自身免疫病的特征
• 多数自身免疫病的病因不清,女性表现出高 度易感性,有遗传倾向。
• 患者体内可检出高效价自身抗体和/或自身 反应性T细胞,应用患者血清或淋巴细胞可使 疾病被动转移。
• 疾病常有重叠性，患者可出现多种自身免疫 病的特征,病情反复发作和慢性迁延,患者体 内尽管存在高水平自身抗体，但对外源性抗 原的免疫应答降低。
三 其他因素
• 年龄和性别 自身免疫病很少发生在儿童, 大多数发生在成年人,在年老的人和动物体 内自身抗体更普遍,妇女比男人发生自身免 疫病的危险更高。
U3 自身免疫病的发病机制
• 自身免疫病的发病机制主要在于 “自身耐 受的破坏”，机体产生自身抗体和（或） 致敏淋巴细胞，损伤表达相应自身抗原的 靶器官组织， 概 述
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甲状腺激素不受调节 过度产生
（3）抗体中和作用
✓ 抗体与体内有重要生理活性的抗原物质或受体 结 合，使其灭活和丧失功能，从而出现相应病症。 ✓ 临床已经证实的有：重症肌无力症患者出现的抗乙 酰胆碱受体抗体；I型糖尿病抗胰岛素受体的抗体使 相应细胞受体的生物效应丧失……
抑制性自身抗体（重症肌无力）
生物学意义：赋予成熟T细胞具有MHC限制性。
阴性选择
经历阳性选择的SP细胞在胸腺的皮髓质交界处及髓质区还 须经历阴性选择：凡是能识别自身抗原-MHC复合物、且具有高 亲和力的SP细胞发生凋亡遭克隆清除，其实质是清除自身反应 性T细胞，此过程称为胸腺的阴性选择，也是T细胞获得中枢耐 受的主要机制。
生物学意义：赋予成熟T细胞具有自身免疫耐受的特性。
（1）抗体介导的细胞毒作用
➢ CDC ➢ ADCC ➢ M吞噬 ➢ 嗜中性粒细胞的破坏作用
（2）抗体刺激靶细胞 抗体与细胞表面受体结合，过度刺激器官功能。
刺激性自身抗体（ Graves 病）
正常情况
垂体
Graves 病人
甲状腺 滤泡
甲状腺刺 激素受体
甲状腺 激素
甲状腺刺激 素受体抗体
甲状腺激素调节性产生
图17-1 类风湿关节炎的大鼠模型
右图为经胶原蛋白免疫成功诱导关节炎的Lewis大鼠足、踝部关节，左图为对照。
2、特点
（1）表现形式复杂多样。 （2）患者血液中可测得高效价自身抗体或（和）自身组织成分 起反应的致敏T、B淋巴细胞； （3）女性较男性发病为多； （4）自身免疫病于老年人中较为普遍，但多初发于育龄阶段； （5）反复发作和慢性迁延趋势； （6）疾病的发生有一定的遗传倾向； （7）有各种不同的诱因，如微生物感染或精神因素等。
（1）证实体内存在自身抗体或自身反应性T细胞； （2）找到自身抗原和自身抗体或淋巴细胞浸润组织的病理学证据； （3）用该自身抗原免疫动物能够诱发类似的自身免疫反应及相关疾病； （4）在动物实验中可复制出相似的病理模型，并能通过病理动物的血清 或淋巴细胞使疾病被动转移。 （5）病情程度及转归与自身免疫应答强度密切相关，并可被免疫抑制剂 抑制。
脑、睾丸、眼睛和子宫等在个体发育中，因免疫隔离部位 抗原通常不进入中枢淋巴器官，针对这些抗原的特异性T、B细 胞未经阴性选择清除。当手术、外伤、感染等因素使这些抗原 释放时，诱发自身免疫应答，导致自身免疫性疾病。
精子、眼内容物、神经髓鞘磷脂碱性蛋白 交感性眼炎、自身免疫性睾丸炎
图 自身免疫性交感性眼炎的发生
分子模拟 （或交叉抗原）
微生物抗原
自身抗原
损
相似决定基（或交叉抗原）
伤
感染
激活自身免疫应答
溶血性链球菌 肾小球基底膜、心肌内膜 急性肾小球肾炎、风湿性心脏病
柯萨奇病毒 胰岛细胞 糖尿病
（ I 型糖尿病中GAD抗原与柯萨奇病毒非结构蛋白有 同源性分子模拟可能是引起 IDDM的病因。）
3、T-B细胞之间的旁路活化
表17-1 常见自身免疫性疾病及分类
系统性自身免疫病 类风湿关节炎 系统性红斑狼疮 硬皮病 类风湿关节炎
器官特异性自身免疫病 血液系统 溶血性贫血 恶性贫血 自身免疫性血小板减少 消化道 炎症性肠病 自身免疫性肝病 内分泌腺 I型糖尿病 Graves'病 桥本氏甲状腺炎
干燥综合征 强直性脊柱炎 抗磷脂综合征 韦格纳肉芽肿
5、中枢耐受不全及免疫调节紊乱
高亲合力 中亲合力 低亲合力
识别非己抗原的 T细胞克隆
识别自身抗原的 T细胞克隆
胸腺
阴性选择 去除能识别 自身抗原的 高亲合力
T 细胞
有潜在致病能力的 自身反应T细胞
外周
调节机制 选择性抑制 针对任何抗 原的中等亲 合力T细胞
Jiang et al. 2005 J. Clin. Invest. 115:302 Jiang & Chess 2006 N Engl J Med. 354:1166
自身免疫与自身免疫病
自身免疫 1. 在基免本疫概耐受念状态下，一定量的自身反应性T细胞和自身抗
体普遍存在于所有个体的外周免疫系统中，有利于协助清 除衰老变性的自身成分，对维持免疫系统的自身稳定具有 重要的生理意义。 机体对自身成分发生免疫应答的现象，正常情况下不对机 体产生伤害。
➢ 正常生理活动 ➢ 生理意义 ➢ 本质：免疫应答
图 激活诱导的细胞死亡（AICD）
活化T、NK细胞表达FasL，与自身和周围活化淋巴细胞的Fas结合致其 凋亡，特异性负反馈调节，维持免疫自稳。
正常小鼠
去除CD25+细胞的 CD4 T细胞悬液
T细胞缺陷小鼠
自身免疫病 甲状腺,胃,唾液腺, 朗格汉斯岛, 肾上腺,卵巢,睾丸
图17-6 Treg细胞维持免疫耐受的实验证据
IgG DNA, 核蛋白, 血液有形成分的抗原, 凝血因子, IgG
3、病理性自身抗体造成机体组织病理损伤的机制
（1）抗体介导的细胞毒作用。 （2）抗体刺激靶细胞。 （3）抗体中和作用。 （4）与抗原形成免疫复合物后的损伤作用。 （5）通过补体系统活化炎症链锁反应，干扰可溶性 分子或免疫细胞的生理功能。
神经系统 多发性硬化 重症肌无力 格林-巴利综合征
肾脏 IgA肾病 原发肾病综合征
皮肤 银屑病 寻常型天疱疮 白癜风
表 17-2 自身免疫病按照受累系统的分类
受累系统
自身免疫病举例
结缔组织疾病 类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，皮肌炎，硬皮病 神经肌肉疾病 多发性硬化症，重症肌无力，脱髓鞘疾病 内分泌性疾病 原发性肾上腺皮质萎缩，慢性甲状腺炎，青少年型糖尿病 消化系统疾病 慢性非特异性溃疡性结肠炎，慢性活动性肝炎，恶性贫血，
二、内分泌因素和环境因素
1、内分泌因素
➢ 自身免疫病的发生往往与内分泌功能紊乱密切相关。 ➢ 性别倾向：强直性脊柱炎：男性好发；SLE：女性好发。
2、环境因素
寒冷、潮湿、日晒、疲劳、吸烟及精神刺激均可能与 自身免疫病的发生有关。
自身免疫病与性激素的相关性
疾病
强直性脊柱炎 急性前葡萄膜炎 多发性硬化症 Graves病 重症肌无力 SLE I 型糖尿病 类风关 桥本氏甲状腺炎
➢ SLE肾损伤的主要机制是免疫复合物沉积于肾小球，活化 补体链锁反应。
二、自身反应性T细胞与自身免疫病
T细胞在胸腺内的阳性选择和阴性选择
双阴性阶段 双阳性阶段 单阳性阶段
阳性选择
在胸腺皮质中，CD4+CD8+双阳性T细胞，其TCR能与胸腺 基质细胞表面的MHC I/II类分子-抗原肽结合，且具有适当亲和 力的DP细胞分化为单阳性（SP）T细胞，其中与I类分子结合的 DP细胞分化为CD8+T细胞（SP）；与II类分子结合的DP细胞分 化为CD4+T细胞（SP）；不能与MHC-抗原肽结合或亲和力过 高的DP细胞则发生凋亡，发生克隆清除。此过程称为胸腺的阳 性选择。
突眼性 甲状腺肿
Reiter 综合征
风湿热
系统性 红斑狼疮
类风湿性 关节炎
重症肌无力 胰岛素依赖
糖尿病
硬皮病
多发性 硬化症
图17-2 人体常见的自身免疫病
二、自身免疫病的分类
器官特异性：病变局限于某一特定器官， 由对器官特异性抗原的免疫应答引起。
器官非特异性：又称全身性或系统性， 病变多见于多种器官和组织。
自身抗原
甲状腺球蛋白 甲状腺细胞表面TSH受体 肾上腺细胞胞浆（17/21-hydroxylase） 精子 胰岛细胞胞浆及胞膜胰岛素，GAD及ICA512 胰岛素受体 乙酰胆碱受体 神经末梢钙（Ca2+）通道，脑 肺、肾小球基底膜IV型胶原 红细胞膜蛋白 血小板膜蛋白（如gpllb/llla） 线粒体（焦葡萄酸盐脱氢酶） 直肠“脂蛋白”，直肠上皮细胞表面蛋白 SS-A（Ro），SS-B (La) 导管/线粒体/细胞核/甲状腺
2、病理性自身抗体
病理性自身抗体是受抗原刺激生成的，多为IgG，特异 性强，与自身抗原结合的亲合力高，引起自身免疫病。
表17-3 自身免疫病与自身抗原举例
疾病名称
慢性甲状腺炎 甲状腺毒症 原发性肾上腺皮质萎缩 部分男性不育 青少年型胰岛素依赖型糖尿病 胰岛素抵抗型糖尿病 重症肌无力症 多发性硬化症 肺肾综合征 自身溶血性贫血 特发性血小板紫癜 原发性胆汁硬化 溃疡性结肠炎 干燥综合征 类风湿性关节炎 系统性红斑狼疮
生物、物理、化学等因素导致自身抗原的改变
肺炎支原体感染
红细胞抗原改变 产生 抗红细胞抗体
多种药物 青霉素、头孢菌素
溶血性贫血 吸附到红细胞表面 产生抗体
药物相关的溶血性贫血
2、微生物感染激活自身反应性淋巴细胞
微生物中的某些蛋白质成分或糖链结构可作为抗原 或超抗原介导自身免疫反应，导致自身免疫病的发生。
A
自身抗原
自身抗原
B
TCR
sAg
B
Th
MHC II
CD40 CD40L
辅助
修饰物
TCR
B
Th
MHC II
CD40 CD40L
辅助
图17-4 T-B细胞之间旁路激活的两种可能途径
A、超抗原能同时与B细胞表面的MHC II类分子及TCR 链结合（Th-B）。 B、有机或无机化学物质能够 “修饰” MHC分子使其获得新的抗原性。
➢ 自身抗原特异性T细胞长期潜伏在健康个体体内，在一定 条件下可以激活自身反应性T细胞。
➢ 自身反应性T细胞的活化是自身免疫病产生的必要条件， 实验证据表明致敏T淋巴细胞直接参与自身免疫病。
➢ 自身反应性T淋巴细胞在体内受到一系列负调机制的控制。
➢ 自身免疫应答的持续发展并最终导致组织损伤有赖于多个 因素的参与。
萎缩性胃炎 泌尿系统疾病 自身免疫性肾小球肾炎，肺肾出血综合征 血液系统疾病 自身免疫性溶血性贫血，特发性血小板减少性紫癜，特发