药品稳定性试验

附件1 制药行业的药品稳定性试验

药品的稳定性是指原料药及其制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。稳定型试验的目的是考察原料药、中间产品或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、科学依据，以保障临床用药的安全有效。并且通过持续稳定性考察可以在有效期内监控药品质量，并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。

应用范围

•研发阶段：应进行全面的稳定性实验，以得到注册所需所有数据。此数据用于证明环境因素对产品特性的影响，以确定包装、储存条件、复验周期（API 而言）和有效期。

•已上市阶段：产品上市后，应进行适当的持续稳定性考察，监控已上市药品的稳定性，以发现市售包装药品与生产相关的任何稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化）；也用于考察产品上市后因变更对产品稳定性的影响。

稳定性分类

•影响因素实验

•加速稳定性实验

•长期稳定性实验

•持续稳定性实验

稳定性试验具体内容

一、影响因素试验

影响因素试验（强化试验，stress testing）是在比加速试验更激烈的条件下进行。原料药要求进行此项试验，其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与分解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下实验。1．高温试验：供试品开口置适宜和洁净容器，60℃温度下放置10天，于第

五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验后供试

品的重量，以考察供试品风化失重的情况。若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40℃条件下同法进行试验。若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。

2．高湿度试验：供试品开口置恒湿密闭容器中，

在25℃分别于相对湿度75±5%及90±5%条件下放置10天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相

对湿度的要求，可以选择氯化钠饱和溶液（相对湿度75±1%、15.5～60℃），硝酸钾饱和溶液（相对湿度92.5%，25℃）

3．强光照射试验：供试品开口放置在光橱或其它适宜的光照仪器内，

于照度为4500±500lx的条件下放置10天（总照度量为120lx•h），于第五、十天取

样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化，有条件时还应采用紫外光照射（200whr/m2）。在筛选药物制剂的处方与工艺的设计过程中，首先应查阅原料药稳定性的有关资料，了解温度、湿度、光线对原料药稳定性的影响，根据药物的性质针对性地进行必要的影响因素试验。

二、加速试验

加速试验（accelerated testing）是在超常的条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，预测药物的稳定性，为新药申报临床研究与申报生产提供必要的资料。原料药物与药物制剂均需进行此项试验，供试品要求三批，按市售包装，在温度40±2℃，相对湿度75±5%的条件下放置六个月。所用设备应能控制温度±2℃，相对湿度±5%并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间每一个月取样一次，按稳定性重点考查项目检测，三个月资料可用于新药申报临床试验，六个月资料可用于申报生产。在上述条件下，如六个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件即在温度30±2℃，相对湿度60±5%的情况下。可用NaNO2饱和溶液（25～4 0℃、相对湿度64％～61.5％）进行加速试验，时间仍为六个月。加速试验，建议采用隔水式电热恒温培养箱（20～60℃），此种设备，箱内各部分温度应该均匀，若附加接点温度计继电器装置，温度可控制±1℃,而且适合长期使用。对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱（4～8℃）内保存使用，此类药物制剂的加速试验，可在温度25±2℃，相对湿度60±5%的条件下进行,时间为六个月。乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂，泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度30±2℃、相对湿度60±5％的条件进行试验，其它要求与上述相同。

三、长期试验

长期试验（long-term testing）是在接近药品的实际贮存条件下进行，其目的是为制定药物的有效期提供依据。原料药与药物制剂均需进行长期试验，供试品三批，市售包装，在温度25±2℃，相对湿度60±10％的条件下放置12个月。每3个月取样一次，分别于0、3、6、9、12个月，按稳定性重点考察项目进行检测。6个月的数据可用于新药申报临床研究，12个月的数据用于申报生产，12个月以后，仍需继续考

察，

分别于18、24、36个月取样进行检测。将结果与0月比较以确定药品的有效期。若未取得足够数据（如只有18个月），则应进行统计分析，以确定药品的有效期，统计分析方法见本节第五项。如三批统计分析结果差别较小则取其平均值为有效期限，若差别较大，则取其最短的为有效期，很稳定的药品，不作统计分析。对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度6±2℃的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制定在低温贮条件下的有效期。此种方式确定的药品有效期，在药品标签及说明书中均应指明在什么温度下保存，

不得使用“室温”之类的名词。对原料药进行加速试验与长期试验时所用包装可用模

拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一致。

持续稳定性考察的目的2015版GMP要求

•在有效期内监控药品质量，并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求

持续稳定性考察的范围

•适用于产品、新产品和合同加工产品的持续稳定性考察、由其他原因引起，需要进行的稳定性考察。

稳定性试验的考察项目

应选择在药品保存期内易于变化，并可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，以便客观、全面地反映药品的稳定性。根据药品特点和质量控制的要求，尽量选取能灵敏反映药品稳定性的指标。一般地，考察项目可分为物理、化学、生物学和微生物学等几个方面。

原料药及制剂稳定性重点考察项目参考表