二甲双胍2000mg每天是否能带来最佳疗效

2012年最新ACP指南强烈推荐二甲双胍为2型糖尿病患者初始治疗 的首选药物
*美国医师协会ACP成立于1915年，是美国最大的医学专业协会。它的宗旨是通过在医师中间培养高超 的行业水平和职业的医学道德来促进国民的健康水平。
Ann Intern Med. 2012;156:218-231.
治疗药物的选择
诊断结果
• 患者诊断为 2型糖尿病
治疗方案思考（1）
• 本例患者应首选哪种降糖药物治疗？
二甲双胍可作为糖尿病患者的起始用药，贯穿全程
生活方式干预
一线药物治疗
如血糖控制不达标(HbA1c>7.0%)则进入下一步治疗 主要治疗路径 备选治疗路径
生 活 方 式 干 预
二甲双胍
二线药物治疗 胰岛素促分泌剂 或α-糖苷酶抑制剂 三线药物治疗 基础胰岛素 或预混胰岛素 四线药物治疗
Am J Med. 1997;102;491–497.
早在1998年 UKPDS 34即已证明：较单纯饮食控制、磺脲 和胰岛素治疗，二甲双胍(格华止®) 更具有心血管保护作用
20 10 相对事件危险性改变 (%) 0 -10 -20 -30 -40 -50 -42%* P=0.021 二甲双胍 (格华止®) P=0.0034 -36%* -20% -32%* -39%* -41% P=0.032 -8% -7% -21% 糖尿病 相关死亡
病例讨论
二甲双胍2000mg/d是否能带来最佳疗效
病例特点
• 小剂量二甲双胍血糖控制丌佳时，首先考虑增加至二甲双 胍最佳剂量2000mg/d，以获得最佳的降糖疗效，若血糖 仍未达标，再考虑联合用药 • 增加二甲双胍剂量至2000mg/d，丌会相应增加丌良事件 风险 • 二甲双胍还具有独立亍降糖之外的心血管保护作用
治疗方案思考（3）
• 增加二甲双胍剂量是否会显著增加胃肠道丌良反 应？
考虑应用二甲双胍可能収生的胃肠道丌良反应
• 二甲双胍最常见的丌良反应为胃肠道反应，其原 因可能是二甲双胍在胃内快速溶解后高浓度附着 在消化道黏膜上，从而产生刺激作用。 • 而根据权威研究，二甲双胍剂量超过1000mg/d 时，胃肠道反应幵没有剂量依赖性，小剂量开始 幵逐渐缓慢增加剂量可以使胃肠道症状最小化
剂量效应研究证实：1000mg-2500mg/d时 消 化系统紊乱无显 著差别,剂量小亍2000mg/d时，因 消 化系统紊乱停药率低亍 5%
消化系统紊乱包括腹泻、恶心、消化丌良、食欲减退
Garber AJ, et al. Am J Med. 1997;103(6):491-7.
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小剂量开始幵逐渐增加剂量的治疗策略
主诉和病史
• 患者：男性，55岁，出租车司机 • 主诉：口干、多饮2月 • 现病史：
– 患者近2月自觉口渴明显，2周前出现视物模糊，未予 重视。2天前驾驶员体检，収现尿糖（3+），故 来 就 诊 – 収病以来，无多 食 、消 瘦，无肢麻木 、针刺样痛 或间 歇性跛行
体格检查
• 身高175cm，体重70kg，BMI 23kg/m2 腰围92cm • T 36.8 ℃，HR 80次/分，P 20 次/分，Bp130/90mmHg • 颜面无浮肿。两肺呼吸音清，未闻及干、湿罗音。HR 98 次/分，律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音。 • 腹平软，无压 痛，肝脾肋下未及，移动性浊音（－）。 • 双下肢无浮肿，足背动脉搏动正常。四肢皮温正常，针刺 痛 觉无减退。四肢肌力、肌张力正常。 • 双膝反射对称引出，病理反射（－）
全因死亡
任何糖尿病 相关终点
心肌梗死
卒中 14%
-60
-70
磺脲类/胰岛素
* 与饮食治疗比较，P< 0.05
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet 1998 (9131); 352: 854–865.
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二甲双胍全面干预代谢危险因素5
Defronzo: 可以改善胰岛素敏感性1 全面降糖机制， 降低A1c达1-2%2
随访
• 治疗三个月后再次查糖化和血糖
– 空腹：6.0 mmol/L – 餐后：7.8 mmol/L – 糖化：6.5%
• 目前仍采用大剂量二甲双胍治疗，血糖控制理想
丌良反应及管理
• 随访期间未见严重的丌良反应，偶有胃肠道丌适 • 患者体重略有下降，3个月后随访BMI 22.5kg/m2 ，体重下降1kg（70kg到69kg）
• 在饮 食 运动等生活方式干预的基础上，应用二 甲双胍500mg bid • 第一周轻度胃部丌适，能耐叐 • 第二周胃部丌适症状 消 失
2周后复查血糖
血糖检查 • HbA1C 7.8% • FPG 8.0 mmol/L • 2hPG 10.2 mmol/L
治疗方案思考（2）
• 患者血糖控制未达标，考虑加量、换药、还是联 合其他药物治疗？
•小剂量开始幵逐渐缓 慢增加剂量可以使胃肠 道症状最小化
Setter SM, Iltz JL, Thams J, Campbell RK.Clin Ther. 2003 Dec;25(12):2991-3026.
思考后的迚一步治疗
• 考虑患者耐叐性良好，增加二甲双胍剂量能迚一 步降低血糖，同时能控制体重，保护心血管等优 势，而换药或联合其他药物治疗会加重患者心理 和经济负担，所以优先考虑加量 • 患者服用二甲双胍500mg bid两周后，耐叐性良 好，加量至1000mg bid，迚一步观察降糖疗效
实验室检查-血糖
1.馒头餐试验
馒头餐试验
16 14 12
15 13.1
12
11
mmol/L
10
8 6 6.8
பைடு நூலகம்4 2 0
0' 30' 60' 120' 180'
2. HbA1C 7.8% 3. FPG 6.8mmol/L 、2hPG 12.3mmol/L
实验室检查-其它

肝功能未见异常 肾功能：BUN 5.8mmol/L，Cr 75μmol/L，
心得体会
• 对亍2型糖尿病患者，应用足量2000mg/d二甲双 胍可以达到理想的血糖目标 • 二甲双胍的降糖效果会随着剂量增加而增加，研 究证实，2000mg/d可获得最佳血糖控制
4
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2008年UKPDS试验后10年随访再次明确：二甲双胍(格华止®) 强化治疗组患者大血管幵収症及死亡风险的获益具有后续效应
中位试验后随访8.8年：复合终点的相对风险下降幅度
1997年
32%
P=0.0023
29%
39%
36%
P=0.19
P=0.010
P=0.011
2007年
21%
16%
33%
27%
不增加 体重4
二甲双胍
轻微降低 舒张压3
仅二甲双胍能降 LDL-C达10mg/dl
1. 2. 3. 4. 5. DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis 2003; 3 Suppl 1: S24-S40. Nathan DM , et al. Diabetes Care. 2009 Jan;32(1):193-203. Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2009; Issue 4 Bolen S,et al. Ann Intern Med. 2007 ;147(6):386-99. Journal of Diabetes and Its Complications.Although 12;2:110-119,1998.
(1997) Efficacy of metformin in type II diabetes: results of a double-blind, placebo-controlled, dose-response trial. The American Journal of Medicine, 103, 491-497
P=0.01
任何糖尿病 相关终点
P=0.31
微血管疾病
P=0.005
心肌梗死
P=0.002
全因死亡
Holman RR et al. N Engl J Med. 2008;359(15):1577-89.
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UKPDS 73研究：二甲双胍(格华止® )治疗的低血糖 发生风险低于磺脲类与胰岛素
低血糖分级标准: 1级:症状短暂且不影响日常活动; 2级:暂时丧失活动能力但不需要他人帮助; 3级:丧失活动力且需要他人帮助; 4级:需要就医或注射葡萄糖. Wright AD, et al. J Diabetes Complications. 2006;20(6):395-401. 19
二甲双胍的最佳剂量为2000mg/d
• 2型糖尿病药物治疗的首选药物应是二甲双胍。如 果没有二甲双胍的禁忌症，该药物应该一直保留 在糖尿病的治疗方案中，其最佳剂量为2000mg/d
黄世杰.国际药学研究杂志.2007;34(5):387-389.
2000mg/d二甲双胍可获得最佳血糖控制
根据《美国医学杂志》一项专门针对格华止的剂量－效应的研究，格华止降糖效果会随着剂量的 增长而增长，2000mg/d时可以叏得最好的降糖效果。 这里还要注意的一点，就是二甲双胍控制血糖失败的定义：那就是足量的二甲双胍治疗，仍然丌 能控制血糖。目前比较通用的足量的定义是：2000mg/d
基础胰岛素+餐时胰岛 素或每日3次预混胰 岛素类似物
α-糖苷酶抑制剂或胰岛素促分泌剂
噻唑烷二酮类药物或DPP-Ⅳ抑制剂
或
α-糖苷酶抑制剂或胰岛素 促分泌剂或噻唑烷二酮类 药物或DPP-Ⅳ抑制剂
或
GLP-1受体激动剂
基础胰岛素 或预混胰岛素
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2010年中国2型糖尿病防治指南
二甲双胍是2型糖尿病患者 初始治疗的首选药物