直接压片辅料技术参数在简单直压处方布洛芬的比较研究
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
使用布洛芬直接压片处方比较 23 种粘合剂/稀释剂的优劣。辅料包括很多传 统的辅料和三种新的混合处理的辅料。一个理想的布洛芬直接压片处方由以下指 标来衡量：物料的流动性和密度、片剂的硬度、脆碎度、崩解时间和药物的溶出。 方法与材料：
比较了 23 中辅料。这些辅料的化学组成有磷酸二钙（DCP）、磷酸三钙（TCP）、 微晶纤维素（MCC）、粉状纤维素、乳糖、和三种共处理物料包括纤维素和乳糖 的共处理品、MCC 和乳糖的共处理品、微粉硅胶（CSD）和 MCC 的共处理品。
含有 200mg的布洛芬活性成分的处方，变换不同的直压粉末，处方如下：布 洛芬-50.0%；直压辅料—33.75%；崩解剂（羧甲基淀粉钠Explotab®）—15.0%； 抗粘剂（滑石粉）—1.0%；润滑剂（硬脂酸镁）—0.25%。混合物过筛（0.8mm 的筛）、混合（V形混合桶，10 分钟），然后压片（Korsch press, 13mm的冲， 400mg， 如果可能，使片剂硬度在 40-60 之间）。测混合物的性质如下：堆密度（AD）、 紧密度（CD）、Haussner指数（HI）、Carr 指数（CI）、流动性和休止角。测片剂 的性质如下：流变性、可压性、片重、硬度均一度、脆碎度、崩解时间和溶出速 度。所使用的方法为欧洲药典、美国药典或文献中的方法。 结果和讨论：
47.43(SD1.57) 0.47
4.70(SD0.06) 40
2
SMCC
商业效益 • 通过直接压片工艺，PROSOLV SMCC 能够使布洛芬片剂有最好的流变学、物
理和机械性能。 • 减少在生产和分装过程中活性成分的损失。 关于实验中的问题 • 使用 15%的羧甲基淀粉钠 Explotab，用量非常大，通常的使用量是 5%。 • 堆密度大，但是 rank order 好，肯能和方法有关。 • 表 2 所列出的是吡罗昔康处方而非布洛芬处方的流动性. 正确的布洛芬处方
在布洛芬直接压片处方中，堆密度低于 0.5g/ml 的粘合剂/稀释剂在处方中的 堆密度增加。堆密度高于 0.5g/ml 的辅料在处方中的堆密度减少。见表 1。 使用很多粘合剂/稀释剂的布洛芬处方的流动性测不出。磷酸二钙、Microcelac®和 PROSOLV®将自身的良好的流动性传递给了整个处方。流动性指数见表 2。使用
第四中也是性能最好的一组粘合剂/稀释剂有很好的流变性，能够把自身的 良好的流动性传递给处方，因此片重的标准偏差（SD）值低于 5.0。该组包括 A-Tab®，Di-Tab®，Avicel®PH200，Cellacose®，Emcocel®，Microellac®和PROSOLV® SMCCTM 。 然 而 有 些 辅 料 在 直 压 处 方 中 还 是 表 现 出 一 些 缺 陷 。 使 用 A-Tab® 和 Tri-Tab®的处方片重差异小，但是脆碎度高（分别为 1.14 和 1.18），由于堆密度 大，得到的片剂厚度薄（约 4.0mm），崩解时间（45 秒）和溶出时间（2 分钟） 中等。该组中使用Cellacose®和Microellac®（共处理乳糖）得到的片重差异小， 硬度和脆碎度小（<0.60%），片厚 4.5mm，但是崩解时间长（180 秒），溶出速度 为 3 分钟。Avicel®PH200 由于粒径大（0.180mm）而有较好的流变性，由于有较 好的塑性形变，可压性也好，所以使用该辅料所得到的片剂片重差异小，，硬度 高（接近 60N），脆碎度低（<0.70%）。片厚 4.63mm，象所有的MCC产品一样崩 解快（30 秒），溶出速度快（1-2 分钟）。
TCP
1 0.598 0.538 0.649 0.609 0.708 0.677 0.859
4.13(SD0.03) 45
2
D-Tab
28.24 14.45 398.84(SD4.35) 56.25(0.71) 1.18
4.00(SD0.00) 55
2
Emcocel N/M
N/M
412.00(3.40)
55.54(1.54) 0.93
4.94(SD0.08) 36
1.16
90M
PROSOLV 12.67 14.28 36.03(SD3.50)
Emcompress® Flow-Lac®100 Microcelac®100 Pharmatose® DCL11 Pharmatose® DCL15 Pharmatose® DCL21 Tablettose® DCL21 Tri-Tab®
DCP Lactose MCC/ Lactose Lactose Lactose Lactose Lactose
各DC布洛芬处方的休止角可以分为两个水平：大于和小于 30°。只有使用 PROSOLV®SMCCTM90 和另外平均粒径大于 100 微米的的辅料DC处方的休止角 是小于 30°。见表 3。
直压后的片剂的药学技术参数的实验结果见表 4。 各辅料对 200mg布洛芬片剂的影响可以分为四类。第一类由Emcompress®和 Tri-Tab®组成。虽然这两种辅料自身有很好的流动性，并且能够把良好的流动性 传递给整个DC处方，但是不能得到理想的片剂。Carr 指数表明它们的可压性很 差。对于Emcompress®来说，在DC处方中可压性差可能是由于压片过程中因为破 碎而有结块的倾向、粒径较大和堆密度大所导致的。要得到片剂，辅料须要经过 塑性形变，即使处方中有大量具有塑性形变功能的布洛芬。对于Tri-Tab®来说， 不是一个很好的用于直接压片的粘合剂/稀释剂，因为虽然具有一定的塑性形变 能力，任然需要很大的压力才能成型。粒径大（0.350mm）也是一个原因。 第二类由流动性差的粘合剂/稀释剂组成。结果，压片时需要手工填充，即使能 够成型，在连续压片的过程中也不能保证流动性的一致性，导致片重差异增大。 这类辅料包括Avicel®PH101, PH102, PH301, PH302, MCCTai®, Emcoce®l50M, Vivapu®101 和 102。这些物料由于在结合的时候能产生塑性形变而有很好的可压 性，但是不能保证片重的均一性。流动性差是由于，至少是由于粒径小 （<0.100mm）和堆密度小而导致的。Avicel®PH302 比较特殊，由于其粒径大于 0.100mm，堆密度比其它粘合剂/稀释剂大。然而，仍然没有传递自身的流动性到 整个处方，达不到片中均一性的目的。使用该组辅料所直接压片得到的片剂确实 是有很好的硬度（接近 60N），脆碎度小为 0.52-0.89%，厚度为 4.50-4.60mm，崩
200mg的布洛芬片。 表 1 各粘合剂/稀释剂以及各直压处方混合物的堆密度（g/ml）
粘合剂/稀释剂 商品名
物料分类
单独的辅料
布洛芬处方
Avicel®PH101 Avicel®PH102 Avicel®PH200 Avicel®PH301 Avicel®PH302 Cellacose®80
MCC MCC MCC MCC MCC
Cell./Lactose
0.357 0.389 0.319 0.455 0.448 0.418
0.555 0.505 0.531 0.544 0.48 0.545
Ming Tai M-101
MCC
Elcema®G250
DCP
Elcema®50M
MCC
Elcema®90M
MCC
PROSOLV®SMCCTwk.baidu.com90 MCC/CSD
PROSOLV®SMCCTM的处方的流动性与使用Di-Tab®的相似，是使用其它共处理的 粘合剂/稀释剂，Microcelac®的两倍。直压布洛芬处方的流动性往往比单独的粘 合剂/稀释剂的流动性差。而使用PROSOLV®SMCCTM和Tri-Tab®的布洛芬处方的 流动性比单独的辅料的流动好。
使用不同辅料的所有布洛芬处方的物理性质的实验数据见表 3。所有处方的 HI指数均小于 1.25。然而在这些处方中，HI指数在 1.2-1.25 之间的代表流动性差。 PROSOLV®SMCCTM90 的HI指数最高，并且能够将自身的流动性传递给整个处 方，使直压处方的HI指数达到 1.20.
直接压片辅料技术参数在简单直压处方布洛芬的比较研究
巴塞罗那大学药剂技术单位药学院等人 布洛芬由于其流动性差、熔点低，是代表高剂量、难于直接压片的典型的模 型药。 主要技术申报 •PROSOLV SMCCTM传递给不适合直接压片的高剂量活性成分良好的流动性。 •PROSOLV SMCCTM能够保持片重差异小，硬度大。 •PROSOLV SMCCTM能够减少片剂的脆碎度。 •PROSOLV SMCCTM能够加快片剂的崩解时间。
解时间为 20-55 秒钟，溶出时间为 1-3 分钟。 第三类粘合剂/稀释剂自身有很好的流动性，但是不能将自身良好的流动性
传递给整个DC布洛芬处方，因此，压片时，填充量不均匀。片重差异大。该组 的辅料包括粉状纤维素、乳糖，包括Elcema®G250, Flow-Lac®, Pharmatose®DCL11, DCL11, DCL11 和 Tablettose ® 。 对 于 乳 糖 ， 流 动 性 好 的 原 因 是 由 于 粒 径 大 （>0.1mm），堆密度比所有的MCC纤维素都大。所得到的片剂硬度大（50-60N）， 脆碎度大于 1%，厚度为 4.30-4.40mm，崩解时间长（40-180 秒），溶出时间为 2-3 分钟。可以发现该组中的辅料与MCC类的纤维素不同，没有自身崩解的作用。 使用Elcema®的处方片重差异大，硬度低（40N），这是因为其颗粒之间的聚集差 所导致的。然而，脆碎度（0.85%）、片剂厚度（4.98mm）、崩解时间（20 秒）、 溶出时间（1 分钟）等指标都很好。
流动性见表 3.
直接压片辅料技术参数在简单直压处方布洛芬的比较研究 巴塞罗那大学药剂技术单位药学院等人
引言： 直接压片（DC）由于其相对简单，成本低，因此成为生产药品固体制剂比
较青睐的剂型。然而，很多药物由于流动性、可压性差，易引起成分之间的分层， 导致直接压片很困难。布洛芬因其熔点低、内在流动性差成为直接压片工艺的一 个挑战。因此，使用布洛芬在一个高剂量 200mg 的处方中比较研究各种直接压 片粘合剂/稀释剂的优劣。 目的：
纤维素和磷酸氢钙辅料的比较
粘合剂
粘 合 剂 处 方 流 平均片重（mg） 平均硬度（N） 平 均 脆 平 均 厚 度 平 均 崩 平均溶出
流 速 速（g/s）
碎 度 （mm）
解时间 时 间
（g/s）
（%）
（sec） （min）
A-Tab
30.3
22.12 396.53(SD0.27) 50.76(SD0.27) 1.14
Vivapur® 101
MCC
Vivapur® 102
MCC
A-Tab®
DCP
Di-Tab®
DCP
0.353 0.41 0.379 0.362 0.404 0.374 0.372 0.746 0.809
0.495 0.581 0.485 0.476 0.515 0.49 0.505 0.675 0.675
该组最后一种粘合剂/稀释剂PROSOLV® SMCCTM即使粒径只有 0.090mm， 有很好的流变性。，堆密度相对较小。经过硅化共处理后，这种物料的流动性大
大提高了。使用PROSOLV® SMCCTM得到的片剂片重差异小（S.D.3.5），硬度接 近 50N，脆碎度为 0.47%，片剂厚度为 4.70mm，崩解时间为 40 秒钟，溶出时间 为 2 分钟。
结论：
通过 200mg 的布洛芬直压处方研究了 23 种粘合剂/稀释剂，可以得出以下结
论：
1 堆密度小于 0.5g/ml 的辅料能够增加混合物料的密度，成型性好。 2 推荐使用 Carr 指数大于 15%的辅料来提高可压性。 3 使用 PROSOLV® SMCCTM能够得到拥有最好的流变性、物理机械性质的
Emcocel®90M，虽然粒径接近 0.100mm，堆密度也较低，仍然有较好的流动 性。当该产品用于布洛芬处方中时，能吧自身良好的流动性传递给直压处方中， 使片重差异小（S.D.3.4），硬度大（接近 60N）,脆碎度低（<1%），厚度为 4.65mm， 崩解速度快（36 秒钟），溶出速度快（1.16 分钟）。
比较了 23 中辅料。这些辅料的化学组成有磷酸二钙（DCP）、磷酸三钙（TCP）、 微晶纤维素（MCC）、粉状纤维素、乳糖、和三种共处理物料包括纤维素和乳糖 的共处理品、MCC 和乳糖的共处理品、微粉硅胶（CSD）和 MCC 的共处理品。
含有 200mg的布洛芬活性成分的处方，变换不同的直压粉末，处方如下：布 洛芬-50.0%；直压辅料—33.75%；崩解剂（羧甲基淀粉钠Explotab®）—15.0%； 抗粘剂（滑石粉）—1.0%；润滑剂（硬脂酸镁）—0.25%。混合物过筛（0.8mm 的筛）、混合（V形混合桶，10 分钟），然后压片（Korsch press, 13mm的冲， 400mg， 如果可能，使片剂硬度在 40-60 之间）。测混合物的性质如下：堆密度（AD）、 紧密度（CD）、Haussner指数（HI）、Carr 指数（CI）、流动性和休止角。测片剂 的性质如下：流变性、可压性、片重、硬度均一度、脆碎度、崩解时间和溶出速 度。所使用的方法为欧洲药典、美国药典或文献中的方法。 结果和讨论：
47.43(SD1.57) 0.47
4.70(SD0.06) 40
2
SMCC
商业效益 • 通过直接压片工艺，PROSOLV SMCC 能够使布洛芬片剂有最好的流变学、物
理和机械性能。 • 减少在生产和分装过程中活性成分的损失。 关于实验中的问题 • 使用 15%的羧甲基淀粉钠 Explotab，用量非常大，通常的使用量是 5%。 • 堆密度大，但是 rank order 好，肯能和方法有关。 • 表 2 所列出的是吡罗昔康处方而非布洛芬处方的流动性. 正确的布洛芬处方
在布洛芬直接压片处方中，堆密度低于 0.5g/ml 的粘合剂/稀释剂在处方中的 堆密度增加。堆密度高于 0.5g/ml 的辅料在处方中的堆密度减少。见表 1。 使用很多粘合剂/稀释剂的布洛芬处方的流动性测不出。磷酸二钙、Microcelac®和 PROSOLV®将自身的良好的流动性传递给了整个处方。流动性指数见表 2。使用
第四中也是性能最好的一组粘合剂/稀释剂有很好的流变性，能够把自身的 良好的流动性传递给处方，因此片重的标准偏差（SD）值低于 5.0。该组包括 A-Tab®，Di-Tab®，Avicel®PH200，Cellacose®，Emcocel®，Microellac®和PROSOLV® SMCCTM 。 然 而 有 些 辅 料 在 直 压 处 方 中 还 是 表 现 出 一 些 缺 陷 。 使 用 A-Tab® 和 Tri-Tab®的处方片重差异小，但是脆碎度高（分别为 1.14 和 1.18），由于堆密度 大，得到的片剂厚度薄（约 4.0mm），崩解时间（45 秒）和溶出时间（2 分钟） 中等。该组中使用Cellacose®和Microellac®（共处理乳糖）得到的片重差异小， 硬度和脆碎度小（<0.60%），片厚 4.5mm，但是崩解时间长（180 秒），溶出速度 为 3 分钟。Avicel®PH200 由于粒径大（0.180mm）而有较好的流变性，由于有较 好的塑性形变，可压性也好，所以使用该辅料所得到的片剂片重差异小，，硬度 高（接近 60N），脆碎度低（<0.70%）。片厚 4.63mm，象所有的MCC产品一样崩 解快（30 秒），溶出速度快（1-2 分钟）。
TCP
1 0.598 0.538 0.649 0.609 0.708 0.677 0.859
4.13(SD0.03) 45
2
D-Tab
28.24 14.45 398.84(SD4.35) 56.25(0.71) 1.18
4.00(SD0.00) 55
2
Emcocel N/M
N/M
412.00(3.40)
55.54(1.54) 0.93
4.94(SD0.08) 36
1.16
90M
PROSOLV 12.67 14.28 36.03(SD3.50)
Emcompress® Flow-Lac®100 Microcelac®100 Pharmatose® DCL11 Pharmatose® DCL15 Pharmatose® DCL21 Tablettose® DCL21 Tri-Tab®
DCP Lactose MCC/ Lactose Lactose Lactose Lactose Lactose
各DC布洛芬处方的休止角可以分为两个水平：大于和小于 30°。只有使用 PROSOLV®SMCCTM90 和另外平均粒径大于 100 微米的的辅料DC处方的休止角 是小于 30°。见表 3。
直压后的片剂的药学技术参数的实验结果见表 4。 各辅料对 200mg布洛芬片剂的影响可以分为四类。第一类由Emcompress®和 Tri-Tab®组成。虽然这两种辅料自身有很好的流动性，并且能够把良好的流动性 传递给整个DC处方，但是不能得到理想的片剂。Carr 指数表明它们的可压性很 差。对于Emcompress®来说，在DC处方中可压性差可能是由于压片过程中因为破 碎而有结块的倾向、粒径较大和堆密度大所导致的。要得到片剂，辅料须要经过 塑性形变，即使处方中有大量具有塑性形变功能的布洛芬。对于Tri-Tab®来说， 不是一个很好的用于直接压片的粘合剂/稀释剂，因为虽然具有一定的塑性形变 能力，任然需要很大的压力才能成型。粒径大（0.350mm）也是一个原因。 第二类由流动性差的粘合剂/稀释剂组成。结果，压片时需要手工填充，即使能 够成型，在连续压片的过程中也不能保证流动性的一致性，导致片重差异增大。 这类辅料包括Avicel®PH101, PH102, PH301, PH302, MCCTai®, Emcoce®l50M, Vivapu®101 和 102。这些物料由于在结合的时候能产生塑性形变而有很好的可压 性，但是不能保证片重的均一性。流动性差是由于，至少是由于粒径小 （<0.100mm）和堆密度小而导致的。Avicel®PH302 比较特殊，由于其粒径大于 0.100mm，堆密度比其它粘合剂/稀释剂大。然而，仍然没有传递自身的流动性到 整个处方，达不到片中均一性的目的。使用该组辅料所直接压片得到的片剂确实 是有很好的硬度（接近 60N），脆碎度小为 0.52-0.89%，厚度为 4.50-4.60mm，崩
200mg的布洛芬片。 表 1 各粘合剂/稀释剂以及各直压处方混合物的堆密度（g/ml）
粘合剂/稀释剂 商品名
物料分类
单独的辅料
布洛芬处方
Avicel®PH101 Avicel®PH102 Avicel®PH200 Avicel®PH301 Avicel®PH302 Cellacose®80
MCC MCC MCC MCC MCC
Cell./Lactose
0.357 0.389 0.319 0.455 0.448 0.418
0.555 0.505 0.531 0.544 0.48 0.545
Ming Tai M-101
MCC
Elcema®G250
DCP
Elcema®50M
MCC
Elcema®90M
MCC
PROSOLV®SMCCTwk.baidu.com90 MCC/CSD
PROSOLV®SMCCTM的处方的流动性与使用Di-Tab®的相似，是使用其它共处理的 粘合剂/稀释剂，Microcelac®的两倍。直压布洛芬处方的流动性往往比单独的粘 合剂/稀释剂的流动性差。而使用PROSOLV®SMCCTM和Tri-Tab®的布洛芬处方的 流动性比单独的辅料的流动好。
使用不同辅料的所有布洛芬处方的物理性质的实验数据见表 3。所有处方的 HI指数均小于 1.25。然而在这些处方中，HI指数在 1.2-1.25 之间的代表流动性差。 PROSOLV®SMCCTM90 的HI指数最高，并且能够将自身的流动性传递给整个处 方，使直压处方的HI指数达到 1.20.
直接压片辅料技术参数在简单直压处方布洛芬的比较研究
巴塞罗那大学药剂技术单位药学院等人 布洛芬由于其流动性差、熔点低，是代表高剂量、难于直接压片的典型的模 型药。 主要技术申报 •PROSOLV SMCCTM传递给不适合直接压片的高剂量活性成分良好的流动性。 •PROSOLV SMCCTM能够保持片重差异小，硬度大。 •PROSOLV SMCCTM能够减少片剂的脆碎度。 •PROSOLV SMCCTM能够加快片剂的崩解时间。
解时间为 20-55 秒钟，溶出时间为 1-3 分钟。 第三类粘合剂/稀释剂自身有很好的流动性，但是不能将自身良好的流动性
传递给整个DC布洛芬处方，因此，压片时，填充量不均匀。片重差异大。该组 的辅料包括粉状纤维素、乳糖，包括Elcema®G250, Flow-Lac®, Pharmatose®DCL11, DCL11, DCL11 和 Tablettose ® 。 对 于 乳 糖 ， 流 动 性 好 的 原 因 是 由 于 粒 径 大 （>0.1mm），堆密度比所有的MCC纤维素都大。所得到的片剂硬度大（50-60N）， 脆碎度大于 1%，厚度为 4.30-4.40mm，崩解时间长（40-180 秒），溶出时间为 2-3 分钟。可以发现该组中的辅料与MCC类的纤维素不同，没有自身崩解的作用。 使用Elcema®的处方片重差异大，硬度低（40N），这是因为其颗粒之间的聚集差 所导致的。然而，脆碎度（0.85%）、片剂厚度（4.98mm）、崩解时间（20 秒）、 溶出时间（1 分钟）等指标都很好。
流动性见表 3.
直接压片辅料技术参数在简单直压处方布洛芬的比较研究 巴塞罗那大学药剂技术单位药学院等人
引言： 直接压片（DC）由于其相对简单，成本低，因此成为生产药品固体制剂比
较青睐的剂型。然而，很多药物由于流动性、可压性差，易引起成分之间的分层， 导致直接压片很困难。布洛芬因其熔点低、内在流动性差成为直接压片工艺的一 个挑战。因此，使用布洛芬在一个高剂量 200mg 的处方中比较研究各种直接压 片粘合剂/稀释剂的优劣。 目的：
纤维素和磷酸氢钙辅料的比较
粘合剂
粘 合 剂 处 方 流 平均片重（mg） 平均硬度（N） 平 均 脆 平 均 厚 度 平 均 崩 平均溶出
流 速 速（g/s）
碎 度 （mm）
解时间 时 间
（g/s）
（%）
（sec） （min）
A-Tab
30.3
22.12 396.53(SD0.27) 50.76(SD0.27) 1.14
Vivapur® 101
MCC
Vivapur® 102
MCC
A-Tab®
DCP
Di-Tab®
DCP
0.353 0.41 0.379 0.362 0.404 0.374 0.372 0.746 0.809
0.495 0.581 0.485 0.476 0.515 0.49 0.505 0.675 0.675
该组最后一种粘合剂/稀释剂PROSOLV® SMCCTM即使粒径只有 0.090mm， 有很好的流变性。，堆密度相对较小。经过硅化共处理后，这种物料的流动性大
大提高了。使用PROSOLV® SMCCTM得到的片剂片重差异小（S.D.3.5），硬度接 近 50N，脆碎度为 0.47%，片剂厚度为 4.70mm，崩解时间为 40 秒钟，溶出时间 为 2 分钟。
结论：
通过 200mg 的布洛芬直压处方研究了 23 种粘合剂/稀释剂，可以得出以下结
论：
1 堆密度小于 0.5g/ml 的辅料能够增加混合物料的密度，成型性好。 2 推荐使用 Carr 指数大于 15%的辅料来提高可压性。 3 使用 PROSOLV® SMCCTM能够得到拥有最好的流变性、物理机械性质的
Emcocel®90M，虽然粒径接近 0.100mm，堆密度也较低，仍然有较好的流动 性。当该产品用于布洛芬处方中时，能吧自身良好的流动性传递给直压处方中， 使片重差异小（S.D.3.4），硬度大（接近 60N）,脆碎度低（<1%），厚度为 4.65mm， 崩解速度快（36 秒钟），溶出速度快（1.16 分钟）。