第八章 生物制品简介
生物制品学课件全套PPT课件
1. 生物制品概论 1.1 生物制品学概述 1.1.3 各种生物制品的定名原则
E. 混合制剂 一种剂型的成分包括不同类制品者，于列举各制品名称后 加“混合制剂”字样。 举例：吸附百日咳菌苗、白喉、破伤风类毒素混合制剂 其它 不属于菌苗、疫苗、抗毒素、类毒素等者，可参照上述方 法定名。 志贺氏菌属诊断血清（50种）（成都生物制品研究所）
1. 生物制品概论 1.1 生物制品学概述 1.1.2 生物制品的分类
7.
诊断试剂：包括用于体外免疫实验诊断的各种诊断抗 原、诊断血清和体内诊断制品等。诊断试剂种类繁多， 可分为细菌学、病毒学、免疫学、肿瘤和临床化学以 及其他临床诊断试剂等。
1. 生物制品概论 1.1 生物制品学概述 1.1.3 各种生物制品的定名原则
1. 生物制品概论 1.2 生物制品的用途 1.2.1 预防用制品
包括细菌性疫苗、病毒性疫苗和类毒素。主要用于 相应传染源的预防接种。 全球扩大免疫规划(expanded programme on immunization, EPI) 1970s WHO 白喉、百日咳、破伤风、麻疹、脊髓灰质炎、结核病等 传染病 “接种四苗，预防六病 ” 儿童基础免疫 卡介苗、脊髓灰质炎三价疫苗、百白破混合制剂和麻疹 疫苗
1. 生物制品概论 1.1 生物制品学概述 1.1.3 各种生物制品的定名原则
诊断用品有用于体内、体外两类。用于体内者如旧结核菌 素、锡克试验毒素，不加“诊断用”字样。用于体外者， 可 加“诊断”或“诊断用”字样，并根据制品的诊断目的 （如抗 鼠疫菌噬菌体）、剂型（如冻干、诊断用血球）、种类 （如抗原、诊断血清）等定名。
1. 生物制品概论 1.1 生物制品学概述 1.1.3 各种生物制品的定名原则
C. 用法与用途 一般用法均不要标明，但作特定途径使用者则应标明 举例：冻干皮上划痕用鼠疫活菌苗 冻干皮内注射用卡介苗 预防制品均不要在基本名称前标明“预防用”，其他用途 者 则应标明。 举例：治疗用布氏菌病菌苗 预防人、畜共患疾病的同型制品，为区别于兽用者，可标 明人用。 举例：皮上划痕人用炭疽活菌苗
生物制品的基本知识
三,使用生物制品注意事项
1,药瓶上必须有完整的瓶签,并有 厂名,稀释倍数.已稀 释的药品限当日用完,为用完的应予废弃. 2,死菌苗,诊断液及血清,要求在2～15℃下保存和运送. 若在严寒季节运送,应避免冻结.须在低温保存的活菌苗或 弱毒疫苗,在运输中温度不得高于10 ℃,并防日光照射. 3,必须按厂家印发的说明书所载方法使用,不得擅自更改, 以免影响药品效果,甚至发生事故.
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11,猪传染性萎缩性鼻炎(AR) 猪AR是由支气管败血波氏杆菌和产毒素多杀性巴氏杆菌引 起的一种慢性呼吸道传染病. 其特征为:鼻炎,颜面变形,鼻甲骨下卷曲萎缩.打喷嚏, 流鼻血. 防制:可用抗生素治疗. 疫苗:A,支气管败血波氏杆菌Ⅰ项菌灭活菌苗. B,支气管败血波氏杆菌+D型产毒素多杀 性巴氏杆菌灭活二联苗. 方法:商品猪场用于母猪,小猪被动免疫.(in) 种猪场母仔猪同用.(in+滴鼻)
1.2疫苗:是用病毒或立克次氏体,接种于动物,鸡胚或组织培 养后,加以处理而制成的.可分为弱毒疫苗和死毒疫苗.
ห้องสมุดไป่ตู้
弱毒疫苗给动物接种以后,一般看不到动物有任何 发病症状,即使有反应,也甚轻微.其他有点与活 菌苗大体相同;但若保存温度不适宜,很易失效. 所以一般都制成冻干产品,并备有相应的冷藏设备. 死毒疫苗一般是用化学药品将病毒灭活,而保留其 免疫原性. 1.3类毒素:使用细菌产生的外毒素加入甲醛处理后, 使之变为无毒性但仍有免疫原性的制剂.
二,生物制品的分类
1 1,菌苗,疫苗和类毒素 2,抗病血清 3,诊断液
1.1 菌苗:按抗原菌株的处理,可区分为死菌苗和活菌苗. 死菌苗是使用具有良好免疫原性的强毒菌种,在适宜的培 养基上生长,繁殖后,利用化学和其他方法,在不破坏其 抗原的原则下,将其杀死制成的.其优点是性质稳定,安 全性高,保存期一般在1年左右.但其免疫力不及活菌苗, 免疫次数多,用量大,产生免疫力慢,免疫力时间短. 活菌苗是选用无毒或弱毒但免疫原性高的菌种,经培养, 繁殖后制成的.活菌苗株进入机体后,能继续生长繁殖, 对机体呈长时间刺激,持续产生抗体.于死菌苗相比,活 菌苗具有接种量小,接种次数少,免疫效果好,免疫期长 达(1～2)年等优点.
生物制品
包括类毒素的发明是为了预防传染病。大多数烈性传染病已有疫苗，根据各种传染病的性质特点、传染源、 传播方式，用于预防的疫苗有以下几种：
①消灭传染病的疫苗。有些人类传染病病原体没有中间寄主，有可能用疫苗高度免疫人群，使病原体不能在 人群中传播并最终被消灭，如天花已被消灭。麻疹、脊髓灰质炎用疫苗高度免疫后，有可能被彻底消灭。
②保护群体的疫苗。如中国的乙型脑炎疫苗、乙型肝炎疫苗、流感杆菌多糖疫苗、流脑多糖疫苗、卡介苗等。 例如，以昆虫为中间寄主的传染病，往往难以消灭其传染源，但当群体达到一定免疫水平，即易感人群接种疫苗 覆盖率达到85%以上时，就能控制其流行。尽管人群中有少数人没有接种疫苗，但由于群体具备足够的免疫能力， 阻断了传染源，这些人也可受到保护。
在控制和消灭传染病方面，接种预防生物制品效果显著，在公共卫生措施方面收益最佳，这不仅是一个国家 或地区，而且是世界性的措施。世界卫生组织(WHO)1966年发表宣言，提出10年内全球消灭天花，1980年正式宣 布天花在地球上被消灭。1978年 WHO又作出扩大免疫规划(EPI），目的是对全球儿童实施免疫。EPI是用四种疫 苗预防六种疾病，即卡介苗预防结核病；麻疹活疫苗预防麻疹；脊髓灰质炎疫苗预防脊髓灰质炎；百白破三联预 防百日咳、白喉和破伤风，有计划地从儿童开始，使世界儿童都得到免疫。1981年，中国响应WHO的号召，实行 计划免疫，按要求用国产四种疫苗预防六种疾病。1988年以省为单位达到了85%的疫苗接种覆盖率。1990年以县 为单位，儿童达到85%的接种覆盖率。诊断制剂品种的增多和方法的改进，促进了试验诊断水平的提高；现已应 用到血清流行病学以及疾病的监测。中国生产血液制剂已有30多年的历史，品种在逐年增加。
③全球性而局部流行或地区性传染病用疫苗。对伤寒、霍乱、鼠疫、森林脑炎、黄热病、斑疹伤寒等疾病， 在人群中疫苗免疫有针对性，如疫区人群、常发病地区易感部分人群进行普遍接种疫苗。
生物制品概述(全套)
体内及体外诊断制品及其他活性制剂（包括毒素、抗 原、变态反应原、单克隆抗体、重组DNA产品、抗原抗体复合物、免疫调节剂、微生态制剂等）。
二、生物制品的分类
2.1 疫苗（Vaccines）
细菌类疫苗（Bacterial Vaccines）：也称菌苗，由细菌、 螺旋体或其衍生物制成，如卡介苗、伤寒Vi多糖疫苗、破伤 风疫苗（类毒素）等。 病毒类疫苗（Viral Vaccines） ：由病毒、衣原体、立克 次体或其衍生物制成，如麻疹减毒活疫苗、重组（CHO细 胞）乙型肝炎疫苗等。
异源苗是用具有共同保护性抗原的不同种微生物制备成的疫苗。如用鸽 痘病毒预防鸡痘等。
四、疫苗及疫苗制备技术
（2）灭活疫苗：病原微生物经理化方法灭活后，仍然保
持免疫原性，接种后使动物产生特异性抵抗力，这种疫苗 称为灭活疫苗（死苗）。
缺点：死苗接种后不能在动物体内繁殖，因此使用接种剂
量较大，免疫期较短，需加入适当的佐剂以增强免疫效果 延长免疫期。
细胞病变(CPE)。CPE可在光学显微镜下观察，是病
毒学检测及研究的常规手段之一。
病毒产生CPE的能力与其对动物的致病力正相关，因 此通常用CPE作为指标，来判定病毒的毒力，即计算 病毒的半数细胞感染量(TcID50)。Leabharlann 四、疫苗及疫苗制备技术
2.2 病毒与细胞相互作用的类型
空斑或蚀斑：将10倍梯度稀释的病毒样本接种吸附于
四、疫苗及疫苗制备技术
（4）生物技术疫苗
利用生物技术制备的分子水平的疫苗，包括基因工程 亚单位疫苗、合成肽疫苗、抗独特型疫苗、基因工程 活疫苗以及DNA疫苗。 基因工程亚单位疫苗 ：用DNA重组技术，将编码病原 微生物保护性抗原的基因导人受体菌(如大肠杆菌)或 细胞，使其在受体细胞中高效表达，分泌保护性抗原 肽链。提取保护性抗原肽链，加入佐剂即制成基因工 程亚单位疫苗。
生物制品学word
“不治已病而治未病”1、生物制品：是根据免疫学原理，以微生物、寄生虫及其组分或代谢产物或免疫应答产物、动物血液、生物组织为起始材料，采用生物学工艺或分离纯化技术制备，并以生物学技术和分析技术控制中间产物和成品质量而制成的，可用于相应疾病诊断、治疗或预防的生物活性制剂。
包括内容：生物制品的生物学、生物制品的工艺学。
2、生物制品学是在微生物学、免疫学和传染病学的基础上，采用生物学、生物化学及生物工程学等技术和方法，研究和制备生物制品，用以解决人、畜疾病防控的一门新兴应用科。
3、实验动物：指经人工饲育，来源清楚、对其携带的微生物实行控制，遗传背景明确，用于科学研究、教学、生产、检定以及其他科学实验的动物。
通常把实验用的动物统称为实验动物。
可分为实验动物、家畜家禽、野生动物三大类，统称为实验用动物。
4、普通动物：即I级动物，未经积极的微生物学控制，饲养在开放环境中的动物。
标准：不带有任何烈性传染病病原和人畜共患的微生物、致病性钩端螺旋体、皮霉菌及体外寄生虫等。
5、无特定病原体动物SPF：是指机体内无特定的微生物和寄生虫及其抗体存在的动物，但非特定的微生物和寄生虫是允许存在的。
无菌动物GF：即体表、体内任何部位，用现有的检测技术，查不出任何细菌、病毒和寄生虫的实验动物。
6、质量检验：生物制品质量检测包括：菌毒种鉴定、原材料检验、生产程序、半成品检验和成品检验。
抽样—无菌检验或纯粹检验---活菌计数----安全检验----效力检验---物理性状---真空度检查---残余水分测定。
新制品应经过实验室试验、田间试验、中间试生产、区域试验才能得到完整数据。
GMP是对兽医生物制品生产全过程的质量管理，涉及人员、厂房和设备、原料采购入库、检验、发料、加工、半成品检验、分包装、成品检定、产品运输、销售、用户意见及使用反应处理等在内的全过程的质量管理。
包括：人员、厂房设备和原材料(硬件) 、管理制度和要求(软件)4、疫苗：由微生物、寄生虫以及其组分或代谢产物所制成的，用于人工自动免疫的生物制品。
生物制品的运输、保存和使用—生物制品的使用
氢氧化铝、矿物油、卡介苗
5.免疫途径
• 非注射途径
– 经口投喂；口、鼻腔喷雾；点眼；皮肤
• 注射途径
– 肌肉 – 皮下 – 皮内 – 腹膜内 – 卵内或胚胎内 – 靜脉内
6.免疫策略
• 通常注射2次，年度追加注射 • 新生幼畜通常由母畜免疫而获得母源抗
程序：成年公母猪一年一次，仔猪7-15日龄一次， 后备配种前一次。
11.猪传染性萎缩性鼻炎（AR）
猪AR是由支气管败血波氏杆菌和产毒素多杀性巴氏杆菌引 起的一种慢性呼吸道传染病。
其特征为：鼻炎、颜面变形，鼻甲骨下卷曲萎缩。打喷嚏， 流鼻血。 防制：可用抗生素治疗。
疫苗：A、支气管败血波氏杆菌Ⅰ项菌灭活菌苗。 B、支气管败血波氏杆菌＋D型产毒素多杀 性巴氏
缺点: 在体内不复制，接种剂量为刺激免疫反应的全部剂量。 通常需要2次以上注射7-14天开始产生；21天达到较高水 平。 副反应：局部和全身（过敏等）
猪场常用的灭活苗
• 口蹄疫 • 喘气病 • 大肠杆菌 • 萎缩性鼻炎 • 细小病毒 • 传染性胃肠炎/流行性腹泻 • 蓝耳病灭活苗 • 细菌性疾病灭活苗：链球菌、副猪嗜血
3.猪传染性胃肠炎
猪传染性胃肠炎（TGE） 猪流行性腹泻（PED） —— TP二联疫苗
猪传染性胃肠炎是由TGE病毒引起的猪的一种 急性胃肠道传染病。
猪流行性腹泻是由PED病毒引起的猪的一种高 度接触性肠道传染病。
该病10日令内仔猪死亡率100％，成年猪几乎 不死。
我国哈兽研成功研制的——TP二联灭活苗经后 海穴接种，灭活苗主动免疫保护率为96％、被动 免疫保护率为85.1％。
将病原体杀死或致弱=> 疫苗
生物制品
疱疹病毒 Morg n 等将新城疫病毒的F 糖蛋白基因插入HvT 的非必需基因中构建了表达新城疫病毒F糖蛋白的重组活载体 苗。
重组载体疫苗的优点： ① 载体病毒的基因组容量大容许插入多个外源基因, 可构建多 价或多联活载体苗。 ② 重组载体病毒可表达糖基化抗原, 免疫原性好, 免疫周期长 。 ③ 不仅避免动物体内母源抗体的干扰, 还可同时诱导产生体液 免疫和细胞免疫。 ④ 选做载体的病毒均是无毒株, 对人与动物安全。 ⑤插入的外源基因为保护性抗原基因, 完全去除了病原的有害 基因、不存在毒力返强的危险。 ⑥ 易于工业化生产、大幅度降低成本
（1）首先用微量移液器向反应板的第 2 孔至第 6 孔加生理盐水 25μl，第 1 孔不加。
（2）用微量移液器吸取 4 单位抗原 25μl 分别加入第 1 孔、第 2 孔中，从第 2 孔开始
吹打 8~10次混合， 后吸出 25μl 至第 3 孔，依次倍比稀释到第 5 孔，弃去 25μl。 （3）然后向各反应孔中补加 25μl 生理盐水。 （4）用微量移液器再吸取 1%红细胞悬液依次加入 1~6 孔，每孔 25μl。微量振荡器上 振荡 5~10s。 （5）室温静置 30 分钟后观察结果。 （6）结果观察：第 1、2、3 孔为完全凝集，第四孔红细胞为 50%沉淀，第五孔为对 照完全沉淀，如果出现以上结果，表明所配 4 单位抗原准确，校正成立。如图
异源疫苗 指具有共同保护性抗 原的不同病毒制成的 疫苗。
活疫苗——优点
活疫苗的优点： • 免疫效果好。接种活疫苗后，抗原在一定时间内有一定的 繁殖能力，所以活疫苗用量较少，而机体获得的免疫力比 较坚强而持久。
• 接种途径多样：滴鼻、点眼、饮水、口服和气雾。刺激机 体产生细胞免疫、体液免疫和局部黏膜免疫。
11.1生物制品概述
生物制品概述（一）生物制品生物制品（biological products）是以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为原料，应用传统技术或现代生物技术制成，用于人类疾病的预防、治疗和诊断。
人用生物制品包括：细菌类疫苗（含类毒素）、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、体内、体外诊断制品，以及其他生物活性制剂，如毒素、抗原、变态反应原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节剂及微生态制剂等。
生物制品和化学药、中药一起组成预防、治疗和诊断疾病的三大主要药物。
（二）分类生物制品包含的品种在性质与制备工艺等方面有较大的差异，一般按照其应用分为治疗类、预防类和体内诊断类三个类别，欧美等国则把其中预防用生物制品统称为疫苗（vaccine）。
治疗用生物制品包括单克隆抗体、基因治疗、体细胞治疗及其制品、DNA重组技术制备的制品等，例如白喉抗毒素、人血白蛋白、注射用重组人干扰素α1b；预防用生物制品包括DNA疫苗、结合疫苗、联合疫苗、重组疫苗等，例如伤寒疫苗、重组乙型肝炎疫苗（酵母）；诊断用生物制品包括结核菌素纯蛋白衍生物等。
生物制品也可进一步分为疫苗（含细菌类疫苗、病毒类疫苗及联合疫苗）；抗毒素及抗血清；血液制品；重组DNA制品；体内诊断制品；其他制品等六个类别。
有些专著中也将生物制品称为生物药物（biopharmaceuticals）或生化药物（biochemical drugs）。
生物药物是利用生物体、生物组织或器官等成分，综合运用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和药学的原理与方法制得的一大类药物。
但广义的生物药物包括从动物、植物、微生物等生物体提取的或半合成的或运用现代生物技术制得的天然活性物质及其类似物。
生化药物一般系指从动物、植物及微生物提取的，也可用生物-化学半合成或用现代生物技术制得的生命基本物质及其衍生物、降解物以及大分子的结构修饰物等。
随着生物技术的快速发展，采用生物技术制备的生物制品越来越多，有时将这些利用基因工程等现代生物技术为手段研究和开发的生物制品称为生物技术药物（biotechnology drugs）。
生物制品学课件
2．免疫标记抗体： 是以已知的合格抗 原或采取含有该抗体的动物血清制造面 成。抗体经提纯还可以再免疫动物制成抗 体。抗体和抗体可根据使用要求提取其中 的免疫球蛋白， 以减少其非特异性，并可 标记成荧光索、同位素或酶抗体等用于诊 断传染病。如荧光抗体、金标记抗体、酶 标记抗体和放射性标记抗体等等。
3．变态反应原： 某些细胞内寄生菌如鼻疽杆菌， 结核杆菌，布氏杆菌，病毒如庖疹病毒，真 菌如流行性淋巴管炎囊球菌；寄生虫如血吸 虫等， 在传染过程中可引起以细胞免疫为主 的第Ⅳ型变态反应。 因为这种变态反应是由病原微生物或其代谢 产物在传染过程中作为变态厦所引起的一种 异常反应， 故称之为传染性变态反应。
习惯上将细菌制成的生物制品称菌 苗|以病毒， 立克次氏体、支原体、原 生虫等制成的生物制品称疫苗。现将 两种制剂统称疫苗。常用的预防用生 物制品 有以下几类：
1．灭活苗或死苗： 选用免疫原性强的细菌、病毒、支原 体， 立克次氏体、螺旋体等，经过人工大量培养，用物 理或化学方法将其杀死(灭活)后制造而成。病原体虽失去 毒力， 但仍保持其抗原性。这类疫苗的特点是， 生产周 期短， 属无毒制品，安全，容易保存。但因抗原不能在 体内繁殖， 所以使用剂量较大， 免疫期较短， 因此， 免疫效果不如弱毒活疫苗好。目前使用的灭活苗大多在制 品中加入了适当的佐剂。
但是， 由于目前的生产水平还不能 使抗原或抗体达到绝对纯化的程度， 在 使用中常常会影响诊断的准确性或者出 现误诊， 所以在使用诊断制品时应结台 其它情况综合制定， 不宜以诊断制品的 反应结果作为唯一的制定依据。
国内生产及使用的诊断用兽医 生物制品主要有以下几类：
1．各种抗原：是以经挑选鉴定合格的 微生物或其它生物材料， 经繁育、传种或 精制提纯加工处理等步骤制造而成。如布 氏杆菌试管凝集反应抗原，布氏杆菌平板 凝集反应抗原，布氏杆菌全乳环状反应抗 原， 布氏杆菌三用抗原， 布氏杆菌补体结 合反应抗原 。
《生物制品质》PPT课件
（一）GMP的基本内容
1969年，世界卫生组织宣布了《药品生 产和质量管理规范》。GMP:good manufacturing practices。1989年，我国颁布 了《兽药生产质量管理规范》，2002年3月 修订，6月实施。
GMP包括三个内容：人员，厂房设备和 管理制度和要求。
量管理规范》。
由管理机构，管理职能和管理文件，三项形成了 生物制品管理体系。
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二、菌毒种的管理
菌种、毒种和虫种分三批管理：A、原种由 研究单位和中国兽药监察所管；B、基础种 由中检所或委托单位管；C、生产种由企业 自己保管和传代，记录。
保管要做到：A、严格登记制度，由档案， 单位介绍信和公章。B、寄发菌毒种必须装 入金属筒密封邮寄。C、烈性菌毒种需专人 来领取，经农业部批准。
第八章 生物制品质量 管理和控制
一、生物制品的特殊性和重要性
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1
1. 疫苗是用于健康动物，质量有问题反而发 病。
2. 免疫血清，免疫调节剂决定治疗效果，容 易带毒扩散。
3. 诊断试剂关系到疫病正确诊断。
4. 有活性的生物制品，关系到生态环境保护 和生物安全（野毒扩散，弱毒变强毒，杂 交变强毒。
一、抽样：要有代表性。 人的生物制品是按0、4√￣n抽样，兽药是
500L以下抽5瓶，500—1000L抽10瓶，1000L 以上抽15瓶。冻干每柜抽5瓶；诊断液每批 抽5瓶。
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12
二、无菌和纯粹检验
（一）检验用的培养基：不同疫苗选不同 的培养基来培养。
（二）检验方法
1. 含防腐剂、抗生素、灭活剂的制品要稀释 10倍检验。
进口生物制品，必须有进口兽药登记许可证，注 册审批程序有：资料申请—农业部药政处预审— 评审委员会初审—中检所质量复核及临床试验— 新兽药审评委员会审议—农业部审批—颁发《进 口兽药登记许可证》。
生物制品学
1.生物制品的概念：是由微生物（细菌、噬菌体、立克次体、病毒等）或微生物代谢产物、动物毒素、人或动植物主要组织经纯化或现代生物技术加工制成的产品，用于预防、治疗和诊断疾病。
广义的生物制品还包括一些保健品，如微生态制剂。
2.生物制品学：是指研究各类生物制品的来源、结构特点、应用、生产工艺、原理、现状、存在问题与发展前景等诸方面知识的一门科学。
3、研究内容：是研究各类生物制品的结构、功能、制备工艺、开发现状与发展战略等内容。
4、研究对象：是针对多种恶性传染病的预防、诊断和多种疾病的治疗剂，以及为达到某种特殊医学目的或保健用的生物制品。
5、生物制品的作用：其主要应用在疾病的免疫预防、诊断及治疗方面：①.在免疫预防上，许多国家借助生物制品控制或消灭了很多危害严重的传染性疾病。
疫苗可用于有效防制动物和人的疫病。
如牛瘟、人的天花病。
②.在诊断上，很多国家研制成功相应疫病的血清学和分子生物学诊断试剂盒。
如猪瘟等ELISA抗体检测试剂盒在发达国家普遍使用。
我国研制的鸡副伤寒玻片凝集抗原等也已得到广泛使用。
③.在治疗上，如有些动物传染病的高免血清、痊愈血清和卵黄抗体等生物制品具有帮助动物机体杀死、抑制或消除病原体致病作用，因而成为减少经济损失的重要手段。
6、疫苗：凡接种动物后能产生自动免疫和预防疾病的一类生物制剂均称为疫苗。
7、疫苗的种类(按疫苗抗原种类、数量、来源可分为)：a.弱毒疫苗 b.重组活疫苗 c.基因工程活载体疫苗 d.病毒抗体复合物疫苗 e.灭活疫苗 f.亚单位疫苗g.基因工程亚单位疫苗h.抗独特型疫苗i.基因疫苗又称DNA疫苗'或核酸疫苗j.单(价)疫苗k.多价疫苗l.混合疫苗m.同源疫苗n.异源疫苗8、重组活疫苗: 通过基因工程技术，将病原微生物致病性基因进行修饰，突变或缺失，从而获得弱毒株制成的疫苗。
9、基因工程亚单位疫苗: 将病原体免疫保护基因克隆于原核或真核表达系统，实现体外高效表达，获得重组免疫保护蛋白所制造的一类疫苗。
生物制品概论
基因缺失活疫苗：定向缺失与毒力有关的基 因，使丧失毒力而保留免疫原性，可制成基 因缺失活疫苗，如缺失了霍乱毒素A 基因的 霍乱活疫苗。
核酸疫苗：将目的基因和载体质粒重组后直 接用于免疫接种即核酸疫苗。
基因重配疫苗：采用基因重配技术可以制成 减毒（或弱毒）活疫苗，如流感、轮状病毒 活疫苗。
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冷适主株
野生型病毒
6 : 2 重配物
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参照保护性抗原决定簇的氨基酸序列，人 工合成与其相同的肽段，以此肽段作为抗原可 制成合成肽疫苗。
抗独特型抗体是针对抗体可变区的抗体， 可模拟抗原表位的构象起到替代抗原作用，亦 可发展为疫苗。
25
不同年龄组人群可使用的疫苗
2019年儿童疫苗规划顾问组会议提出 了在未来10-15年不同年龄组人群可使用的 疫苗，如下表。
疫苗的发展历程见表1
12
表1 我国疫苗发展历程
年代
活疫苗
20世纪 50年代
60年代
70年代
卡介苗 黄热病疫苗 鼠疫疫苗 布病疫苗 炭疽疫苗
脊灰炎疫苗 流感疫苗 麻疹疫苗 痘苗（细胞）
腮腺炎疫苗（鸡胚）
80-90 年代
21世纪
甲型肝炎疫苗 乙型脑炎疫苗 腮腺炎疫苗（细胞） 风疹疫苗 轮状病毒疫苗
麻、风、腮联合疫苗
霍乱毒素b/菌体疫苗
灭活疫苗
百白破联合疫苗 乙脑疫苗（鼠脑） 斑疹伤寒疫苗 森林脑炎疫苗 钩端螺旋体疫苗 乙脑疫苗（细胞）
狂犬病疫苗（细胞） 出血热疫苗 乙脑疫苗（纯化） 狂犬病疫苗（纯化） 甲型肝炎疫苗 流感疫苗（纯化）
亚单位疫苗
基因工程疫苗
流脑多糖疫苗
乙型肝炎疫苗（血源） 伤寒Vi多糖疫苗 百日咳疫苗（无细胞）
生物制品资料
第一章1.生物制品学的发展史可划分为经典生物技术阶段、近代生物技术阶段、现代生物技术阶段。
生物制品的概念采用现代生物学技术手段来人为地创造一些条件，借用某种微生物、植物或动物体或利用生物体的某一组成部分来生产某些初级代谢产物或次级代谢产物，制成诊断、治疗、预防疾病或达到某种特殊医学目的的医学用品。
生物制品学的概念指研究各类生物制品的来源、结构特点、应用、生产工艺、原理、现状，存在问题与发展前景等诸方面知识的一门科学。
细胞工程的概念指以细胞为基本单位，在体外条件下进行培养、繁殖或人为地使细胞某些生物学特征按人们的意愿发生改变，从而达到改良生物品种或创造新品种，加速繁育动、植物体个体或获得某种有用的活性物质或生物制品的过程。
基因工程的概念指把细胞中的DNA分离出来，在体外进行切割，拼接和重新组合后，引入到适当的细胞中进行复制和表达。
生物制品的分类（按来源分类，按使用对象分类）按来源分：1.人源生物制品：如血液、尿液成分2.动物源生物制品：如干扰素3.植物源生物制品：如植物激素、紫杉醇4.微生物源生物制品：如胰岛素按使用对象分类：1.用于人的生物制品2.用于家畜的生物制品3.用于家禽的生物制品4.用于作物的生物制品生物制品的生产特点有哪些？1.起步晚，发展速度快，前景美好。
2.有巨大的科研价值，重大的经济效益和巨大的社会效益。
3.研发的产品面广，具有高速的成长性和广阔的发展空间。
我国生物制品产业发展的总思路和总目标是什么？总思路：首先，我国的生物医药或生物制品产业要保持以每年26%的速度增长。
第二，要突出自我创新。
第三，是要突出我国的核心竞争力，让新药更多、大药更大，平台能够国际化，能够被美国FDA或OECD认可，要突破关键技术。
培育大型企业。
总目标：第一阶段，到2015年，该战略新兴产业形成健康发展、协调推进的基本格局，产业创新能力大幅提升，增加值占国内生产总值的比重从2010年的约4%力争达到8%左右。
《生物制品学习资料》PPT课件
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3.2.2 人工免疫
人工免疫 人为的给机体输入抗原以调动机体的免疫系统，
或直接输入免疫血清，使获得某种特殊抵抗力，用以预 防或治疗某些疾病者，称人工免疫。
人工主动免疫(artificial active immunization)：是指给机 体接种抗原性物质如疫苗，类毒素等，刺激机体免疫系 统产生特异性免疫力的方法。
❖ 包括各种疫苗、抗血清、抗毒素、类毒素、免疫调节剂、 诊断试剂等。
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1.2 从疫苗生产看生物制品的发展
❖ 12世纪，中国开始用人痘接种预防天花，从症状轻微的天花 病人身上人工接染到健康儿童，使其通过产生轻微症状的感 染获得免疫力，避免天花引起的严重疾病甚至死亡。
❖ 1721年，人痘接种法传入英国，英国医生琴纳注意到感染过
物制品；另一方面也可利用对微生物不利的因素使其发生变 异或杀灭之，以更好地为制造生物制品服务。 ❖ 常用的几个概念：
消毒；灭菌；无菌；防腐。
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3.2 免疫学基础
3.2.1 机体的抗感染免疫
❖ 1)先天性免疫（非特异性免疫）
包括：
①体表屏障，如皮肤粘膜屏障；
②血脑屏障，防御病原微生物及其毒性产物 从血流侵入脑组织；
③细胞吞噬作用；
④正常体液和组织中的抗菌物质。
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2)特异性免疫： 个体在生命过程中接受抗原刺激后主动产生或
被动获得的。又称获得性免疫。
包括自动免疫和被动免疫。
自动免疫
特异性免
疫
被动免疫
自 然 自 动 免 疫：患 传 染 病，隐 性 感 染 人 工 自 动 免 疫：接 种 疫 苗，类 毒 素 自 然 被 动 免 疫：经 胎 盘，初 乳 人 工 被 动 免 疫：注射抗毒素，丙种球蛋白，细胞因子
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定名原则: 制造方法一般不要标明。但由于制品制
造方法上改变，为区别过去惯用名称或两 种制造方法同时存在，则应在基本名称前 标明，如吸附霍乱菌苗、吸附精制破伤风 类毒素； 剂型为液体者，液体二字不要标明，其 它剂型则应标明，如百日咳菌苗、冻干麻 疹活疫菌。
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• 菌苗、疫苗分“灭活”及“活”的两种， 灭活菌苗、灭活疫苗除惯用的如卡介苗外。
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1．灭活苗或死苗： 选用免疫原性强的细菌、病毒、支原 体， 立克次氏体、螺旋体等，经过人工大量培养，用物 理或化学方法将其杀死(灭活)后制造而成。病原体虽失去 毒力， 但仍保持其抗原性。这类疫苗的特点是， 生产周 期短， 属无毒制品，安全，容易保存。但因抗原不能在 体内繁殖， 所以使用剂量较大， 免疫期较短， 因此， 免疫效果不如弱毒活疫苗好。目前使用的灭活苗大多在制 品中加入了适当的佐剂。
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5.亚单位疫苗 用化学试剂裂解病毒，提取其有效抗原 成分，使其保存免疫原性而大大降低其副 作用。
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3．类毒素 细菌的外毒素经 0．3一o．4％甲醒处理后，使 其毒性消失，而仍保留其免疫 原性．也可加入适量的磷酸铝 或氢氧化铝而成为吸附精制类 毒素。如葡萄球菌、霍乱、白 喉、破伤风和肉毒毒素等类毒 素。
力产生快。目前使用的弱毒活疫苗 多为冻干苗， 即在液体苗中加入适
当的保护剂，按照特定的冻干曲线 采用冷冻真空干燥的方法冻干而成。
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• 这类疫苗的特点是体积小，容易保存， 便于运输，有效期较长，但需低温保存。 如麻疹弱毒冻干苗，脊髓灰质炎弱毒冻 干苗，卡介苗等等。
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3．类毒素：
• 是将细菌产生的外毒素，经甲醛溶液处 理后， 使其毒性消失， 而保留其免疫原 性而造成的生物制品。在类毒素中加入 适量的磷酸铝或氢氧化铝胶等， 即成吸 附精制类毒素，注射后能在体内缓慢吸 收， 可长久刺激机体产生高滴度抗体， 能增强免疫效果。如破伤风明矾类毒素 等
生物制品
1、生物制品：指采用现代生物技术手段人为地创造一些条件，借用某些微生物、植物或动物体来产生某些初级代谢产物或次级代谢产物或生物体的某一组成部分制成作为诊断或治疗或预防疾病或达到某种特殊医学目的的医药用品。
2、生物制品学：指研究各类生物制品的来源、结构特点、应用、生产工艺、原理、现状、存在的问题与发展前景等诸方面知识的一门科学。
3、核酸疫苗：指将一种病原微生物的免疫原基因，经质粒载体DNA通过肌肉注射等途径接种给人或动物，能在动物体细胞中经转录、翻译合成抗原物质，刺激被免疫动物产生保护性免疫应答。
4、遗传重组疫苗：指使用经遗传重组方法获得的重组微生物制成的疫苗。
5、抗独特型抗体疫苗：指使用与特定抗原的免疫原性相近的抗抗体作抗原制成的疫苗。
6、治疗性疫苗：指在已感染病原生物或患某些疾病的机体中，通过诱生机体的特异性或非特异性免疫应答，以达到治疗或防止疾病恶化的天然、人工修饰合成或用基因重组技术表达的产品或生物制品。
7、改型抗体：又称人源化抗体，尽管绝大多数HAMA反应是针对C区的，但有些单克隆抗体如OKT3用于人体时，其HAMA反应则主要是针对V区的，如果再把嵌合抗体的鼠FR区替换成人FR区，则可能减少单克隆抗体的免疫原性。
8、双特异性抗体：天然的抗体分子为双价单特异性，如果对天然的抗体分子进行改造，把其他的效应物质如毒素、酶、细胞因子、受体分子通过一定方法与两种杂交抗体Fab片段或V区（VH与VL）连接起来，使之即可与靶细胞结合，又可介导其他一些效应功能，从而最大限度地杀伤靶细胞。
这种具有双特异性的抗体分子就称为双特异性抗体或双功能抗体。
9、血液制品：由健康人的血浆或特异免疫人血浆分离、提纯或由重组DNA技术制成的血浆蛋白组分或血细胞组分制品，如人血白蛋白、人免疫球蛋白、人凝血因子、红细胞浓缩物等，用于诊断，治疗或被动免疫预防。
10、基因工程疫苗：也称遗传工程疫苗，指使用重组DNA技术克隆并表达保护性抗原基因，利用表达的抗原产物，或重组体本身制成的疫苗。
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（一） 生物制品的基本概念
生物制品（ 生物制品（biological products）是指用微生物 ）是指用微生物 (包括细菌、噬菌体、立克次体、病毒等 、微生 包括细菌、 包括细菌 噬菌体、立克次体、病毒等)、 物代谢产物、动物毒素、 物代谢产物、动物毒素、人或动物的血液或组织 经加工制成，作为预防 治疗、诊断特定传染 预防、 等经加工制成，作为预防、治疗、诊断特定传染 病或其他有关疾病的免疫制剂。 病或其他有关疾病的免疫制剂。 文献中的疫苗（ 文献中的疫苗（vaccine）和免疫血清 ）和免疫血清(serum)： ： 指菌苗、疫苗及各种免疫血清， 指菌苗、疫苗及各种免疫血清，为生物制品的主 要品种。 要品种。
第五章 动物细胞制药
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第五章 动物细胞制药
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2 治疗类制品 抗血清与抗毒素 治疗类制品—
抗细菌和病毒的称抗血清； 抗细菌和病毒的称抗血清；抗蛇毒和其他毒 液的称抗毒血清，抗微生物的毒素称抗毒素。 液的称抗毒血清，抗微生物的毒素称抗毒素。 用特定抗原免疫马、牛或羊，经采血、 用特定抗原免疫马、牛或羊，经采血、分离 血浆或血清，而后精制而成。 血浆或血清，而后精制而成。
第五章 动物细胞制药
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预防类制品
第五章 动物细胞制药
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疫苗分类
减毒活疫苗； 减毒活疫苗； 灭活的死疫苗； 灭活的死疫苗； 组分疫苗（亚单位疫苗）：如流感疫苗； ）：如流感疫苗 组分疫苗（亚单位疫苗）：如流感疫苗； 基因工程疫苗：如乙肝疫苗； 基因工程疫苗：如乙肝疫苗； 多糖疫苗； 多糖疫苗； 合成肽疫苗； 合成肽疫苗； 抗独特型抗体（ 抗独特型抗体（AId）疫苗； ）疫苗； 核酸疫苗。 核酸疫苗。
第八章 生物制品简介
生物制品的概念及分类； 生物制品的概念及分类； 生物制品的生产： 生物制品的生产：
几类生物制品生产的一般方法； 几类生物制品生产的一般方法； 生产举例。 生产举例。
第一节 生物制品的概念及分类
生物制品的基本概念； 生物制品的基本概念； 生物制品的分类。 生物制品的分类。
第五章 动物细胞制药
第五章 动物细胞制药
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凡具有抗原性、 凡具有抗原性、接种于机体可产生特异的自 动免疫力， 动免疫力，可抵御感染病的发生或流行的一 种生物制品，总称为疫苗。 种生物制品，总称为疫苗。以往把以细菌制 备的制剂称为“菌苗” 备的制剂称为“菌苗”；把病毒及立克次体 制备的制剂称为“疫苗” 制备的制剂称为“疫苗”；以细菌代谢产物 ――毒素制备的制剂称为“类毒素”。但随 毒素制备的制剂称为“ 毒素制备的制剂称为 类毒素” 着科学的发展，难以以抗原类别命名。 着科学的发展，难以以抗原类别命名。
第五章 动物细胞制药
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（二） 生物制品的分类
生物制品
菌苗： 菌苗：由有关细菌、螺旋体制成
噬菌体： 噬菌体：由特定宿主菌的噬菌体制 成
疫苗： 疫苗：由有关立克次体、病毒制成
抗血清与抗毒素： 抗血清与抗毒素：经持定免抗原疫 动物后，采血分离血浆或血清制成
类毒素： 类毒素：由有关细菌产生的外毒素 经脱毒后制成
第五章 动物细胞制药
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第五章 动物细胞制药
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乙肝疫苗的生产
乙肝疫苗基因结构图（课本 乙肝疫苗基因结构图（课本P134图3－18）； 图 － ）； 血源疫苗（第一代）； 血源疫苗（第一代）； 基因工程疫苗； 基因工程疫苗； 人工合成多肽疫苗： 人工合成多肽疫苗：
免疫原性较弱； 免疫原性较弱； 可靠性有待进一步证实，成本，技术； 可靠性有待进一步证实，成本，技术； 优点：原材料来源，纯净性，安全性。 优点：原材料来源，纯净性，安全性。
第五章 动物细胞制药
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基因工程乙肝疫苗的生产
宿主细胞：酵母； 细胞(长春 宿主细胞：酵母；CHO细胞 长春，武汉 ； 细胞 长春，武汉)；
第五章 动物细胞制药
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禽流感疫苗的生产方法
禽流感： 禽流感： 不用细胞用鸡胚（即鸡蛋孵到11天），只 不用细胞用鸡胚（即鸡蛋孵到 天），只 用几个厂家的。禽流感的苗属于死苗， 用几个厂家的。禽流感的苗属于死苗，或 弱毒苗（活苗）。 弱毒苗（活苗）。 种子与前面不一样，培养基较复杂（牛奶， 种子与前面不一样，培养基较复杂（牛奶， 豆芽汤，鸡胚） 豆芽汤，鸡胚） 真空下低温形成冻干苗。 真空下低温形成冻干苗。
第五章 动物细胞制药
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血液制品
第五章 动物细胞制药
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噬菌体：用于裂解宿主菌、 噬菌体：用于裂解宿主菌、以治疗由宿主菌 所引起的疾病，如痢疾杆菌噬菌体。 所引起的疾病，如痢疾杆菌噬菌体。
第五章 动物细胞制药
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第五章 动物细胞制药
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鸡胚孵化（前孵） 接种――后孵（3－ 后孵（ － 鸡胚孵化（前孵）――接种 接种 后孵 4天或 几天）――解剖（取毒液）——浓 天或30几天 解剖（ 天或 几天） 解剖 取毒液） 浓 灭活——乳化（佐剂）――分装 乳化（ 分装— 缩――灭活 灭活 乳化 佐剂） 分装 —检测 检测――出厂销售。 出厂销售。 检测 出厂销售
第五章 动物细胞制药
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按国际惯用名称，凡是将病原微生物 如细菌 如细菌、 按国际惯用名称，凡是将病原微生物(如细菌、 立克次体、病毒等)及其代谢产物 及其代谢产物， 立克次体、病毒等 及其代谢产物，经过人工 减毒、 减毒、灭活或利用基因工程等方法等制成的 用于预防传染病的自动免疫制剂，称为“ 用于预防传染病的自动免疫制剂，称为“疫 苗”。
含HBsAg 基因 的质粒
CHO
连续灌 流培养 离心后， 上清液
阴离子交换 柱层析
疏水层析 凝胶过滤
第五章 动物细胞制药
脱盐 纯品
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口蹄疫疫苗的生产流程
口蹄疫毒株（在某地采或买） 口蹄疫毒株（在某地采或买）——体外细胞 体外细胞 培养（ 细胞） 让病毒在细胞体内大 培养（BHK21细胞）—让病毒在细胞体内大 细胞 量繁殖—抗原达到一定浓度后灭活（杀死毒 量繁殖 抗原达到一定浓度后灭活（ 抗原达到一定浓度后灭活 ）［灭活剂有化学的 用甲醛， 灭活剂有化学的（ 力）［灭活剂有化学的（用甲醛，BEI）物理 ） 的和生物的］，使其失去毒性—灭活合格后 ］，使其失去毒性 灭活合剂，乳化，生成W/O型液体（一年 加白油佐剂，乳化，生成 型液体（ 型液体 针即可） 打2、3针即可） 、 针即可
混合制剂： 混合制剂：由两种以上菌苗或疫苗 或类毒素混合制成
血液制品：由人或动物的血液分离 血液制品： 提取制成
诊断用品：用于检测相应抗原、抗 诊断用品： 体或机体免疫状态的制品
生物 制品
预防 类
治疗 类
诊断 类
菌苗
疫苗
类毒 素
混合 制剂
抗血 清与 抗毒 素
血液 制品
噬菌 体
体内 诊断 用品
体外 诊断 用品
第五章 动物细胞制药
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第五章 动物细胞制药
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第五章 动物细胞制药
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第五章 动物细胞制药
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第五章 动物细胞制药
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类毒素：常用的有白喉、破伤风、 类毒素：常用的有白喉、破伤风、肉毒类毒 素等 ； 混合制剂 ：
3 诊断类制品
体内诊断用品：用于皮内接种， 体内诊断用品：用于皮内接种，以判断个体 对病原的易感性或免疫状态。 对病原的易感性或免疫状态。
第五章 动物细胞制药
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第二节 生物制品的生产
一般生产过程； 一般生产过程； 乙型肝炎疫苗的生产； 乙型肝炎疫苗的生产； 口蹄疫和禽流感疫苗生产简介。 口蹄疫和禽流感疫苗生产简介。
第五章 动物细胞制药
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甲醛灭活（甲醛含量小于等于千分之二）：灭活时 甲醛灭活（甲醛含量小于等于千分之二）：灭活时 ）： 小时， 间24－48小时，灭火是否彻底的检验：培养基上检 － 小时 灭火是否彻底的检验： 动物上检验； 验，动物上检验； 分装：加佐剂（氢氧化铝胶，起缓释作用） 分装：加佐剂（氢氧化铝胶，起缓释作用）通过硫 酸铝钾与碳酸钠反应生成氢氧化铝， 酸铝钾与碳酸钠反应生成氢氧化铝，一般需要氢氧 化铝20％，然后灌装； ％，然后灌装 化铝 ％，然后灌装； 冻干过程：升华。 冻干过程：升华。国际上水分要求小于等于百分之 一点五，国内小于等于4％； 一点五，国内小于等于 ％； 测定最小免疫量的方法：注射羊――产生抗体 产生抗体―― 测定最小免疫量的方法：注射羊 产生抗体 采集血清――等量毒素中和抗体 等量毒素中和抗体――用等量毒素注 采集血清 等量毒素中和抗体 用等量毒素注 射小白鼠，若小白鼠不死亡，说明合适，否则失败。 射小白鼠，若小白鼠不死亡，说明合适，否则失败。
第五章 动物细胞制药
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具体生产口蹄疫的方法
调种子――配液 配液――消化（使细胞分化）， 消化（ 调种子 配液 消化 使细胞分化）， 消化的目的散开细胞－－ －－72h细胞传代 细胞传代――病 消化的目的散开细胞－－ 细胞传代 病 毒培养区（毒区） 接毒（ 毒培养区（毒区）――接毒（16h－18h） 接毒 － ） ――收获原溶细胞 ％或瓶壁细胞－－ 下 收获原溶细胞75％或瓶壁细胞－－ －－pH下 收获原溶细胞 冷库冻（ 降――冷库冻（释毒，10－12h）――混合 冷库冻 释毒， － ） 混合 ――2级解毒 级解毒――纯化（离心浓缩）――解毒 纯化（ 级解毒 纯化 离心浓缩） 解毒 等过程用火焰灭菌――灭能 灭能――乳化（匀浆 乳化（ 等过程用火焰灭菌 灭能 乳化 搅拌机）。 机，搅拌机）。