自身免疫淋巴增殖异常综合征

3、ALPS相关的血小板减少对IVIG治疗不敏感， 短期内大剂量使用皮质激素可有效控制病情。自 身免疫性贫血对激素敏感。
4、对顽固的自身免疫性疾病有时需长期皮质类固醇激素治疗并联合
使用细胞毒性药物（如环磷酰胺、硫唑嘌呤、氨甲蝶呤等）。 5、霉酚酸酯（MMF）和美罗华（Rituximab，抗B细胞CD20单 克隆抗体）可用于ALPS的临床治疗。 6、对症治疗恶性肿瘤
自身抗体主要针对红细胞和血小板：Coombs阳性、抗中性粒细胞
或抗血小板抗体阳性
抗磷脂抗体、抗核抗体及类风湿因子阳性。
（二）血液学与生化检查
1、外周血象：可见不同程度溶血性贫血、血小板减少、网织红细胞增多等。淋 巴细胞绝对计数增高，可有不同程度嗜酸性粒细胞增多，中性粒细胞减少症。
2、血生化检查：脂质代谢异常,血甘油三脂增高,总胆固醇降低,HPL-C及Apo A-I 可降低。
Fas及FasL的细胞分布
Fas广泛的分布于各种类型的细胞表面， 如活化的T或B淋巴细胞、 单核细胞、成纤 维细胞、肾小球系膜细胞、内皮细胞、肝 胆细胞、 卵巢细胞及子宫内膜细胞等。 FasL主要分布于活化的T细胞表面 。
Fas蛋白由TNFRSF6基因编码，定位于10q24.1，含有9个外显子, 外
淋巴结活检
病理学特征为副皮质区DNT细胞浸润、淋巴滤泡增生、生发中心进行性转化及浆细胞增多。
诊
断
（一）诊断标准
明显的淋巴结病和肝脾肿大； 体外Fas介导的淋巴细胞凋亡缺陷或丝裂原诱导 的AICD缺陷； 外周血中DNT细胞大于1%或淋巴组织中出现 DNT细胞。
（二）辅助诊断标准
自身抗体及ALPS家族史。 基因突变分析以明确ALPS临床分型。
CVID (Common variable immunodeficiency)
Campagnoli等随诊观察发现7例（7/31）ALPS在病程(3-18年)中出现低丙种球
蛋血症，满足CVID诊断标准。CVID和ALPS的关系仍不清楚。一双胞胎姊妹，
姐姐出现ALPS和低丙种球蛋白血症，妹妹患CVID，姐妹的Fas功能均减退， 母系及母系亲属易患自身免疫性疾病，提示可能有一ALPS亚型，同时具备 CVID和ALPS的临床特征。需进一步研究检测CVID患儿Fas通道功能，澄清为 什么CVID患儿易患自身免疫反应或淋巴样组织增生。 Campagnoli, et al. Haematologica, 2006, 9:538-541
ALPS/ALD主要实验室特征小结
分 型 基因型 表现 DNT Fas-mediated apoptosis AICD(mitogen)
ALPS Ia
Fas基因杂 合型突变
儿童/中-重度，AI， lym, sple
+
+
+
ALPS Ib
Fas L基因 杂合型突变
成人/SLE
_
_
+
ALPS III
?
儿童/中度，AI，lym, sple
ALPS临床表现发生率
临床特征
淋巴细胞增生 淋巴结病 脾肿大（有或无肝肿大） 肝肿大
发生率（%）
100 87 90 45 53 44 31 8 6 5 5 9 6
自身免疫性疾病
自身免疫性溶血性贫血 自身免疫性血小板减少症 自身免疫性中性粒细胞减少症 肾小球肾炎 自身免疫性肝炎 格林-巴利综合征 葡萄膜炎、虹膜睫状体炎 恶性肿瘤 淋巴瘤（何杰金或非何杰金淋巴瘤） 癌症（甲状腺、乳房、舌部、肝脏）
有关ALPS基因突变可查询(http://www.nhgri.nih.gov/dig/gmbb/alps).
（三）鉴别诊断
感染相关性淋巴细胞增生性疾病: 传 染导单核细胞增多症、亚急性坏死性 淋巴结炎、 免疫性淋巴细胞增生性疾病：免疫母 细胞性淋巴结病 噬血细胞综合征 肿瘤：淋巴瘤
鉴别诊断
实 验 室 检 查
（一）免疫学检查
1、DNT 细胞（TCR α/β+CD4-CD8- T细胞）增 多
外周血CD3+ T淋巴细胞数量明显超过CD4+ T淋巴细胞和
CD8+ T淋巴细胞总和，提示存在CD4-CD8-双阴性T细胞亚群。
ALPS患儿DNT细胞常高于5-20%，正常低于1%。
（一）免疫学检查
自身免疫性淋巴细胞增生综合征
自身免疫性淋巴细胞增生综合征（autoimmune
lymphoproliferative syndrome, ALPS）
是淋巴细胞表面受体Fas及其配体 （Fas Ligand, FasL）或其它Fas途径相关基因介导的遗传性凋亡缺陷。 其临床特征为淋巴结病、 脾肿大、恶性肿瘤、 自身免疫性 疾病等。
分子遗传学基础及发病机制
ALPS基因型与临床表型的关系
ALPS亚型
0 Ⅰa
基 因 型
Fas基因纯合型突变 Fas基因杂合型突变
发病年龄/临床表现及严重程度
产前/重度 儿童/中-重度，AI,lym,sple
Ⅰb
Ⅱa Ⅱb
FasL基因杂合型突变
Caspase 10基因突变 Caspase 8 基因突变
ALPS
ALPS的遗传学特征
大多数ALPS家系呈常染色体显性遗传，少数呈常染色体 隐性遗传。 编码Fas的基因存在60种以上的突变， 包括编码区或剪 接位点内的替换、插入、小片段缺失等多种类型。 大多数突变集中在编码死亡结构域的外显子9。
ALPSBaidu Nhomakorabea临床特征
流行病学
ALPS发病无种族及性别差异，可见于任何年龄，多数患者2年内即可出现临 床症状。
成人/SLE
儿童/中度，AI,lym,sple 儿童/中度,免疫缺陷*, lym, sple
Ⅲ
？
儿童/中度，AI, lym, sple
AI：自身免疫性疾病； SLE：系统性红斑狼疮; lym:淋巴结病; sple:脾肿大; * Clnn HJ, et al. Pleiotropic defects in lymphocyte activation caused by caspase-8 mutation lead to humman immunodeficiency. Nature 2002; 419:395-399
与Fas结合的FADD可再与Caspase 10和Caspase8结合，启动Caspase蛋 白水解级联反应，导致染色体DNA的降解和细胞凋亡。 Capase(cysteinyl-aspartate proteinases)
ALPS的分子生物学机制（一）
外界 刺激
细 胞 膜
静息T细胞
T细胞活化、增生
（二）淋巴细胞增生表现
绝大多数ALPS病人会发生淋巴结肿大和脾肿大。约
45%的ALPS病人会出现肝肿大。 淋巴结病通常发生
在颈部和腋下，亦可发生于身体其它任何部位。ALPS 患者淋巴结肿大发生在童年期，进入青少年期和成人 期后可渐消退。
（三）恶 性 肿 瘤
绝大多数ALPS患者最终会发展成淋巴瘤。 ALPS患者发展成非何杰金或何杰金淋巴瘤的 危险度要比普通人群分别高出14倍和51倍。
显子1和外显子2编码引导Fas蛋白到细胞表面的信号序列， 最终被 剪除；外显子3、4、5编码成熟型Fas蛋白中富含半胱氨酸的胞外段 （CRDs）；外显子6编码其跨膜区； 外显子7-9编码Fas蛋白的胞内 段，其中外显子9编码与FADD相结合的死亡结构域。
Fas介导的凋亡途径
三聚体型的Fas和FasL结合，导致FADD结合到Fas胞内段死亡结构域。
+
_
+
ALD
?
儿童/中度，AI，lym, sple
_
+
+
治
疗
1 、仅表现为单纯淋巴结病和脾肿大的患儿慎用
免疫抑制剂治疗，因为大多数淋巴细胞增生的病
人预后良好，在10～20岁时可部分或完全消退。
2、脾功能亢进在ALPS中较为多见，常并发自身 免疫性血细胞减少等疾病，出现顽固的血小板减 少和严重的溶血性贫血，可考虑行脾切除术。
2、淋巴细胞亚群和细胞因子改变：
CD57+/HLA-DR+/CD8+ T 淋巴细胞增多； CD4+/CD25+ T 淋巴细胞减少； CD5+ B 淋巴细胞增多。 细胞因子检测：可见IL-4、IL-5和IL-10增 高，IL-12、IFN-γ下降 。
（一）免疫学检查
3、血清抗体检测
血清IgG、IgA和IgM升高。
T细胞表面高表达 Fas分子, 与FasL结合
Fas与FasL结合的复合 物,启动细胞凋亡途径
T细胞发生凋亡
免疫自稳
ALPS的分子生物学机制（二）
外界 刺激
细 胞 膜
静息T细胞
T细胞活化、增生
突变型FasL与Fas结合 异常
或
突变型Fas不能与FADD结 合,导致细胞凋亡障碍
T淋巴细胞无限制扩增，诱 发自身免疫性疾病或肿瘤
临床特征
主要表现为肝、脾、淋巴结肿大， 自身免
疫性疾病和恶性肿瘤。
（一）自身免疫性疾病
ALPS自身免疫反应的主要靶细胞是血细胞。 多数ALPS患者可分别出现自身免疫性溶血 性贫血、自身免疫性血小板减少症及自身 免疫性中性粒细胞减少症。
少数病例可并发自身免疫性肝炎、格林巴 利综合征、虹膜睫状体炎及血管炎等自身 免疫性疾病。
鉴别诊断
Dianzani autoimmune lymphoproliferative diseae (DALD)
DALD是自身免疫性淋巴细胞增生性疾病的一种，具有ALPS的临床表
现，无DNT细胞，致病基因尚未确定。作者将其命名为autoimmune
lymphoproliferative disease (ALD).