移植后淋巴细胞增殖性疾病
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否与病毒有关的证据;有时只表达EBNA-1(未普 遍开展) ➢ 流氏细胞分析:CD19+,CD20+,限制性轻链表达
早期病变特点
北京大学 血液病研究所
➢ 不同程度保留了受累组织的结构 ➢ PH为大量浆细胞增生,极少免疫母细胞 ➢ IM-like具有IM典型的形态学特征 ➢ 多发生在年轻人\儿童和未感染过EB的患者,多侵
6 m, EBV(-) PTLDs 至+５年不足50% ➢ T-cell PTLDs 不常见，多发生较晚
临床特点
北京大学 血液病研究所
➢ 与初次EBV感染相关的多数肿瘤发生在移植后 Βιβλιοθήκη Baidu-12个月内,多伴IM-LIKE 发热,全身或局部淋 巴腺病
➢ 而EBV血清(+)多在移植数年后出现结外肿瘤
北京大学 血液病研究所
EBV-PTLD 抗CD3抗体 T-cell 清除 ATG URD 或>=2 MMRD aGVHD:II-IV
RR 43.2 12.7 6.4
4.1 1.9
PTLD发生时间
北京大学 血液病研究所
➢ １个月内至数年 ➢ 47% <6 m, 62%<1 yr, 90%< 5 yrs. 最
晚+ 25 yrs ➢ 晚期较少EBV(+), 50% of EBV(+)在<+
PTLD分类
北京大学 血液病研究所
1.早期病变 反应性浆细胞过度增生 传染性单核细胞增多症样
2.多形性PTLD 3.单形性PTLD（据淋巴瘤类型分类） B细胞肿瘤
弥漫大B细胞淋巴瘤（免疫母细胞性、中心母细胞性 、 间变性）
Burkitt/Burkitt样淋巴瘤 浆细胞淋巴瘤 浆细胞瘤样病变 T细胞肿瘤
• 检测的49例患者，17例EBV-DNA ≥1000拷贝/ml。
• 15/17例预防，中位时间113天（41-202天）；14/15达CR， 中位有效时间8天（1-46天）；1/15无效，在2次rituximab 治疗和DLI后达CR。
• 2/17例预防前已发生PTLD，2次Rituximab治疗后达CR。
• 与历史对照组相比，PTLD明显降低（18%±9% vs. 49%±11% ），消除了PTLD死亡率（0% vs. 26%±10%）
Blood. 2002;99:4364-4369
北京大学
血液病研究所
EBV特异性CTL预防及治疗
周围T细胞淋巴瘤，无其他特征 4.霍奇金淋巴瘤(HL)和霍奇金淋巴瘤样PTLD
北京大学 血液病研究所
T-细胞肿瘤：3~12.5%
➢ 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 ➢ 肝脾- T细胞淋巴瘤 ➢ NK/T细胞淋巴瘤 ➢ T-大颗粒淋巴细胞白血病 ➢ 周围T细胞淋巴瘤
发病机制
北京大学 血液病研究所
➢ 复杂，多因素参与 ➢ EBV感染 (原发或激活)是主要的因素 ➢ 受者因素为免疫监视功能受损 ➢ 来自移植物的慢性抗原刺激也起作用 ➢ 高危因素:特殊的移植器官;种类, 免疫移植剂的
犯淋巴结或扁桃腺,很少结外，扁桃腺肿大多见 ➢ 可自然消退或随着减免疫抑制剂而消退 ➢ 也可以致命,有的进展为多形或单形PTLD
单形性B细胞 PTLD
北京大学 血液病研究所
➢ 按组织结构破坏和细胞形态足可诊断淋巴瘤,并表达B细胞 抗原,按照淋巴瘤标准分类在诊断时要显示出PTLD
➢ 结构破坏／浸润，结外瘤性生长，并变形细胞汇集 ➢ 认识到变异的细胞形态各样是很重要的，奇异或多核，浆
PTLD临床特点与普通淋巴瘤不同
➢ PTLD 临床表现各种各样 ➢ 发热,全身淋巴腺体肿大,更严重的上呼吸道
症状,包括梗阻,呼吸衰竭,数天内进展为多器 官功能衰竭 ➢ 发生在1年以后的,肿瘤多为局部和更惰性
诊断
北京大学 血液病研究所
➢ 活检病理 ➢ 免疫组化:病毒抗原,LMP-1或EBNA-2不能做为是
细胞样或浆细胞分化中 ➢ 单形性并非指细胞完全一致，而指绝大多数细胞是变异的
北京大学 血液病研究所
霍奇金淋巴瘤(HL)和霍奇 金淋巴瘤样PTLD
➢诊断依据经典的形态和免疫分型
诊断
北京大学 血液病研究所
➢ EBV-DNA拷贝高 ➢ 病毒负荷检测可以用全血\血清或血浆,细胞外
游离的DNA是否反应感染病毒的存在或只是死 细胞释放出的DNA尚不清楚 ➢ 血清EBV-DNA检测可以用来检测EBV相关肿 瘤的疗效
抗B细胞抗体
北京大学 血液病研究所
✓ CD21+CD24 BMT CR 61-75%,OS 35%,实体器官 50–58%
✓ Rituximab 用于32例实体器官移植后PTLD，有效率65%, 停药中位７个月２例复发
北京大学 血液病研究所
Rituximab-预防性治疗
• 入组条件：去T异基因移植；移植后血浆EBV-DNA≥1000拷贝 /毫升
北京大学 血液病研究所
移植后淋巴细胞增殖性疾病
北京大学人民医院血研所 黄晓军
提纲
➢发生机理:与EBV感染有关 ➢临床表现:复杂 ➢诊断:病理 免疫组化 ➢治疗:
北京大学 血液病研究所
北京大学 血液病研究所
移植后淋巴细胞增殖性疾病
➢ 不是单一疾病 ➢ 综合征:包括异常增生(炎性或反应性)和淋
巴细胞恶性增生, 可以为良性自限性也可能 为侵袭性,广泛弥散性疾病 ➢ 约 90% 为 B细胞来源 ➢ BMT多源自供者,实体器官移植多来自受者 ➢ 90% ~ 95% 包含EBV
治疗
北京大学 血液病研究所
➢ 停免疫抑制剂：BMT中效果差 ➢ 抗病毒药:抑制裂解的病毒复制,对潜伏感染无效 ➢ 阿尔法干扰素 ➢ 放疗和化疗或手术 ➢ 免疫治疗：CTL ➢ 抗CD20抗体, CD21抗体, CD24抗体, 抗il-6抗体
化疗
北京大学 血液病研究所
✓ 无最佳方案 ✓ 基于传统NHL的方案存活率低于20% ✓ CHOP, ProMACE-CytaBOM or EPOCH ， 缓解率达75% ✓ R和R－CHOP比较研究在进行中（德国，法国等，多中心）
强度和持续时间; 急性排斥的发生和严重程度
北京大学 血液病研究所
北京大学
血液病研究所
不同类型移植中PTLD的发生率
移植类型 肾 肝 心脏 心肺联合 肠 骨髓受者 T细胞清除
发生率(%) 1~ 4 2 2~ 10 5~ 9 19 1~ 2 24
北京大学 血液病研究所
BMT 患者PTLD的高危因素
早期病变特点
北京大学 血液病研究所
➢ 不同程度保留了受累组织的结构 ➢ PH为大量浆细胞增生,极少免疫母细胞 ➢ IM-like具有IM典型的形态学特征 ➢ 多发生在年轻人\儿童和未感染过EB的患者,多侵
6 m, EBV(-) PTLDs 至+５年不足50% ➢ T-cell PTLDs 不常见，多发生较晚
临床特点
北京大学 血液病研究所
➢ 与初次EBV感染相关的多数肿瘤发生在移植后 Βιβλιοθήκη Baidu-12个月内,多伴IM-LIKE 发热,全身或局部淋 巴腺病
➢ 而EBV血清(+)多在移植数年后出现结外肿瘤
北京大学 血液病研究所
EBV-PTLD 抗CD3抗体 T-cell 清除 ATG URD 或>=2 MMRD aGVHD:II-IV
RR 43.2 12.7 6.4
4.1 1.9
PTLD发生时间
北京大学 血液病研究所
➢ １个月内至数年 ➢ 47% <6 m, 62%<1 yr, 90%< 5 yrs. 最
晚+ 25 yrs ➢ 晚期较少EBV(+), 50% of EBV(+)在<+
PTLD分类
北京大学 血液病研究所
1.早期病变 反应性浆细胞过度增生 传染性单核细胞增多症样
2.多形性PTLD 3.单形性PTLD（据淋巴瘤类型分类） B细胞肿瘤
弥漫大B细胞淋巴瘤（免疫母细胞性、中心母细胞性 、 间变性）
Burkitt/Burkitt样淋巴瘤 浆细胞淋巴瘤 浆细胞瘤样病变 T细胞肿瘤
• 检测的49例患者，17例EBV-DNA ≥1000拷贝/ml。
• 15/17例预防，中位时间113天（41-202天）；14/15达CR， 中位有效时间8天（1-46天）；1/15无效，在2次rituximab 治疗和DLI后达CR。
• 2/17例预防前已发生PTLD，2次Rituximab治疗后达CR。
• 与历史对照组相比，PTLD明显降低（18%±9% vs. 49%±11% ），消除了PTLD死亡率（0% vs. 26%±10%）
Blood. 2002;99:4364-4369
北京大学
血液病研究所
EBV特异性CTL预防及治疗
周围T细胞淋巴瘤，无其他特征 4.霍奇金淋巴瘤(HL)和霍奇金淋巴瘤样PTLD
北京大学 血液病研究所
T-细胞肿瘤：3~12.5%
➢ 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 ➢ 肝脾- T细胞淋巴瘤 ➢ NK/T细胞淋巴瘤 ➢ T-大颗粒淋巴细胞白血病 ➢ 周围T细胞淋巴瘤
发病机制
北京大学 血液病研究所
➢ 复杂，多因素参与 ➢ EBV感染 (原发或激活)是主要的因素 ➢ 受者因素为免疫监视功能受损 ➢ 来自移植物的慢性抗原刺激也起作用 ➢ 高危因素:特殊的移植器官;种类, 免疫移植剂的
犯淋巴结或扁桃腺,很少结外，扁桃腺肿大多见 ➢ 可自然消退或随着减免疫抑制剂而消退 ➢ 也可以致命,有的进展为多形或单形PTLD
单形性B细胞 PTLD
北京大学 血液病研究所
➢ 按组织结构破坏和细胞形态足可诊断淋巴瘤,并表达B细胞 抗原,按照淋巴瘤标准分类在诊断时要显示出PTLD
➢ 结构破坏／浸润，结外瘤性生长，并变形细胞汇集 ➢ 认识到变异的细胞形态各样是很重要的，奇异或多核，浆
PTLD临床特点与普通淋巴瘤不同
➢ PTLD 临床表现各种各样 ➢ 发热,全身淋巴腺体肿大,更严重的上呼吸道
症状,包括梗阻,呼吸衰竭,数天内进展为多器 官功能衰竭 ➢ 发生在1年以后的,肿瘤多为局部和更惰性
诊断
北京大学 血液病研究所
➢ 活检病理 ➢ 免疫组化:病毒抗原,LMP-1或EBNA-2不能做为是
细胞样或浆细胞分化中 ➢ 单形性并非指细胞完全一致，而指绝大多数细胞是变异的
北京大学 血液病研究所
霍奇金淋巴瘤(HL)和霍奇 金淋巴瘤样PTLD
➢诊断依据经典的形态和免疫分型
诊断
北京大学 血液病研究所
➢ EBV-DNA拷贝高 ➢ 病毒负荷检测可以用全血\血清或血浆,细胞外
游离的DNA是否反应感染病毒的存在或只是死 细胞释放出的DNA尚不清楚 ➢ 血清EBV-DNA检测可以用来检测EBV相关肿 瘤的疗效
抗B细胞抗体
北京大学 血液病研究所
✓ CD21+CD24 BMT CR 61-75%,OS 35%,实体器官 50–58%
✓ Rituximab 用于32例实体器官移植后PTLD，有效率65%, 停药中位７个月２例复发
北京大学 血液病研究所
Rituximab-预防性治疗
• 入组条件：去T异基因移植；移植后血浆EBV-DNA≥1000拷贝 /毫升
北京大学 血液病研究所
移植后淋巴细胞增殖性疾病
北京大学人民医院血研所 黄晓军
提纲
➢发生机理:与EBV感染有关 ➢临床表现:复杂 ➢诊断:病理 免疫组化 ➢治疗:
北京大学 血液病研究所
北京大学 血液病研究所
移植后淋巴细胞增殖性疾病
➢ 不是单一疾病 ➢ 综合征:包括异常增生(炎性或反应性)和淋
巴细胞恶性增生, 可以为良性自限性也可能 为侵袭性,广泛弥散性疾病 ➢ 约 90% 为 B细胞来源 ➢ BMT多源自供者,实体器官移植多来自受者 ➢ 90% ~ 95% 包含EBV
治疗
北京大学 血液病研究所
➢ 停免疫抑制剂：BMT中效果差 ➢ 抗病毒药:抑制裂解的病毒复制,对潜伏感染无效 ➢ 阿尔法干扰素 ➢ 放疗和化疗或手术 ➢ 免疫治疗：CTL ➢ 抗CD20抗体, CD21抗体, CD24抗体, 抗il-6抗体
化疗
北京大学 血液病研究所
✓ 无最佳方案 ✓ 基于传统NHL的方案存活率低于20% ✓ CHOP, ProMACE-CytaBOM or EPOCH ， 缓解率达75% ✓ R和R－CHOP比较研究在进行中（德国，法国等，多中心）
强度和持续时间; 急性排斥的发生和严重程度
北京大学 血液病研究所
北京大学
血液病研究所
不同类型移植中PTLD的发生率
移植类型 肾 肝 心脏 心肺联合 肠 骨髓受者 T细胞清除
发生率(%) 1~ 4 2 2~ 10 5~ 9 19 1~ 2 24
北京大学 血液病研究所
BMT 患者PTLD的高危因素