高级病理生理学：第十章 心肌缺血预处理

心肌缺血预处理

第一节预处理的概述

一．预处理的概念

缺血是造成心肌细胞代谢障碍和功能异常的重要原因，严重时可引起细胞坏死。多年来人们一直认为，短暂缺血会引起心肌可逆性损伤，并使心肌难以承受再次缺血，反复多次的缺血发作可造成累积性心肌损伤甚至心肌梗死。1986年Murry等报道，短暂夹闭狗冠状动脉左旋支5 min，再灌注5 min，重复4次后，持续夹闭左旋支40 min，再灌注3 h，可使心肌梗死面积比单纯夹闭左旋支40 min，再灌注3 h组减少75％，而局部血流量并无明显变化，从而首次提出了缺血预处理(ischemic preconditioning，I-Pre-C)的概念：反复短暂缺血-再灌注可以激发自身的适应性反应，使心肌对随后发生的持续性缺血的耐受力提高，对随后长时间的缺血再灌注损伤产生明显保护作用的一种适应性机制。这一概念的提出不但更新了以往的认识，而且为缺血心肌的保护尤其是激发机体内源性抗损伤机制开辟了新思路，迅速成为心血管领域的一个研究热点。

二．预处理的特点

（一）有限记忆性若预处理与长时间缺血的间隔时间从10min延长至1～2个小时，心肌细胞将不再“记忆”它曾被预处理过，故保护作用将随之消失。

（二）双时相性预处理的保护作用在时间上呈现2个不连续的时相变化。

1．早期保护作用(early protection) 早期保护作用是短暂缺血后即刻出现的保护作用，又称经典保护反应，是延迟阶段保护作用的基础。它发生迅速，一般在预处理后2小时内发生，保护作用明显但持续时间较短，随再灌注时间延长而消失。一般而言，首次预处理后1-5 min即可显现保护效应，其持续时问因动物种属而异，兔30-60 min，猪、大鼠约60 min，狗90-120 min。早期保护作用的意义主要在于延迟了缺血心肌发生坏死的时间。例如，正常狗心肌缺血20 min 即可发生不可逆损伤，但经预处理后，需缺血40 min才出现坏死表现，这为挽救缺血心肌赢得了宝贵时间。

2．延迟保护作用(delayed protection) 指在预处理后24 h出现的保护作用。没有初始短暂阶段的保护作用，不可能发生延迟阶段的耐受。1992年Yamashita

等首先报道，狗经经典I-Pre-C后夹闭冠状动脉前降支90 rain，再灌注5 h，心肌保护作用在I-Pre-C后即刻出现，12 h消失，24 h重现。随后在狗、兔、鼠和猪心脏均证实I-Pre-C存在延迟保护作用，又称为第二保护窗口(second window of protection)。与早期保护作用相比，延迟保护作用的强度较弱，在狗和兔，预处理后24 h延迟保护作用降低心肌梗死范围的幅度为47％和45％，但延迟保护作用的持续时间较长，狗至少可持续48 h，10 d后完全消失，大鼠预处理后24 h 出现延迟保护作用可持续2-4 d，因而可能具有更大的实用价值。

㈢非特异性利用反复短暂的I/R激发细胞内源性自我保护机制是一种简单有效的方法，适用于整体及器官水平的研究，在心外科亦有潜在的应用前景。除短暂I/R外，尚有许多方法可以诱导I-Pre-C的保护现象，包括冠脉结扎，乏

氧血灌流心脏，高速率起搏心脏，增加心肌耗0

2而引起瞬时缺血，腺苷受体A

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激动剂，急性容量超负荷造成的心肌短时间张力增强，细菌内毒素预处理等。例如，一定时间的缺氧/复氧预处理不但可以用于整体、器官水平的研究，还可在组织和细胞水平研究预处理的现象及其机制；快速起搏预处理因增加耗氧使心肌相对缺血可诱导预处理的保护作用，较多用于预处理抗心律失常作用的研究。当然，给予亚致损伤量的药物（如内毒素减毒衍生物、去甲肾上腺素、内皮素等）造成组织损伤，以增强机体对后续长期缺血或其他有害刺激的耐受力的方法称为药物预处理，因其方法简单易行，且便于控制剂量，故有着良好的临床应用前景。将动物置于42℃温热环境或用42℃液体灌流心脏进行温度预处理(热休克)亦可激发机体内应激蛋白的生成，减轻组织的损伤。此外，还有学者采用能量应激预处理、牵张预处理等方法，这表明启动预处理保护作用的因素是非特异性的。预处理的方法各不相同，但对心脏发挥的保护作用十分相似，主要表现在：心肌梗死面积的减少；心肌收缩、舒张功能的恢复；心律失常发生率的降低。

㈣普遍性预处理是生物界存在的一种普遍规律，具有种属、器官及预处理方法的普遍性。预处理可在多种不同种属动物中看到，但到达保护作用的阈值不同，例如狗、猪、家兔、大鼠、人等。目前已经发现，预处理保护现象不仅限于心脏，在肠道、肝、肾、脑、骨骼肌及相应组织的血管床均存在着预处理保护效应，这说明预处理是机体对较轻损伤性刺激产生的一种内源性自我保护反应，其保护作用具有器官普遍性，是广泛存在于人体和多种动物的不同器官组织的普

遍的生物学现象。此外，研究表明可以达到预处理效应的方法很多，它们均能发挥一定程度的保护作用，且可使用于不同脏器。

㈤时间特性激发I-Pre-C保护所需的I/R时间和次数因动物的种属而有差异。一般认为，一次性缺血的时间为2-5 min。低于2 min的短暂缺血所激发的I-Pre-C保护作用十分有限，超过5 min的缺血并不能增强I-Pre-C的效果，而且超过10 min的缺血已可造成兔心肌局灶性坏死，但在较大的哺乳动物如狗，亦有1次缺血15 min可以产生I-Pre-C效应的报道。短暂缺血后再灌注持续的时间也可以影响预处理的效果。通常采用的再灌注时间是5-10 min，在这个范围内激发的I-Pre-C保护作用最明显，如再灌注时间超过30 min，I-Pre-C的保护作用减弱；超过90-120 min，I-Pre-C的保护作用几乎不再出现。反复短暂I/R可在一定程度上增强I-Pre-C的保护作用，并避免因缺血时间过长对心肌造成不可逆的损伤。例如，2次2 min短暂缺血减少随后30 min持续缺血造成的心肌梗死范围的作用与1次5min缺血产生的保护作用相似，在狗最多有5 min缺血后10 rain 再灌注重复12次产生I-Pre-C保护的报道。但亦有学者认为1次适宜的激发与多次I/R产生的保护作用并无区别，盲目增加预处理次数并不一定能产生累加性保护效应，而且过多反复短暂I/R有可能因细胞膜受体的减敏(desensitization)降低或消除I-Pre-C的效果。一般而言，短暂I/R以重复2-4次较为适宜。

第二节预处理的保护作用

短暂的缺血预处理作为一种损伤性应激原能够迅速有效地调动心肌自身的适应性反应，提高心肌对后续长时间缺血的耐受性。I-Pre-C的保护作用主要涉及以下几个方面：

(一) 缩小心肌梗死的范围

降低持续性缺血造成的心肌梗死范围是I-Pre-C最经典的保护作用。尽管短暂I/R的时间与次数有所不同，I-Pre-C可使狗40-60 min缺血后心肌梗死面积减少70％-92％；兔30 min缺血后心肌梗死面积减少38％-9l％；猪60 min缺血后心肌梗死面积减少78％；离体大鼠心脏30 min缺血后心肌梗死面积减少89％。I-Pre-C显著地延迟心肌细胞坏死的作用是目前任何药物或其他措施难以比拟的。但需注意：I-Pre-C能延迟而不是防止心肌细胞坏死的发生。

(二) 减轻心律失常的发生率和严重程度

恶性心律失常如室颤等是急性心肌梗死患者的主要死亡原因之一。动物实验