马兜铃酸肾病与中草药的合理应用

2.慢性马兜铃酸肾病



慢性肾功能不全(CRF) 患者多长期服用含马兜铃酸的中成 药或较长期服用含马兜铃酸的中药煎剂，少部分由急性中 毒迁延发展所致。 临床表现为肾功能进行性减退，贫血、高血压和肾小管功 能损伤。肾小管功能损伤中，除反映近端肾小管功能损伤 的指标，如糖尿，氨基酸尿，以及尿NAG酶，尿RBP升高 外，往往还有低渗尿，肾小管性酸中毒等远端肾小管损伤 的证据。由急性中毒迁延发展所致者，进入CRF时，糖尿， 氨基酸尿，尿NAG酶，尿RBP可较前下降，不再明显升高。 超声检查双肾体积缩小。可以不对称。
4.肿瘤




泌尿系肿瘤的发生率高。国外报道40%~46%。 发病部位以输尿管或肾盂癌多见。少数为膀胱乳 头状肿瘤，肿瘤呈多灶性。 肿瘤的发生与摄入的马兜铃酸肾病的累积量相关， 其累积量超过200克者，肿瘤恶变的危险性大大增 加。 定期查尿脱落细胞、膀胱或输尿管镜及组织活检。 早期发现肿瘤。 可能发生恶变者，无残余肾功能或准备肾移植者， 可考虑切除自体肾。 马兜铃酸肾病肿瘤标志物的研究正在研究之中。
间质纤维化
肾小动脉病变 肾小球缺血性病 变
马兜铃酸肾病的诊断



服药史： 1.明确服用含马兜铃酸的草药 2.服用的药物中检测到马兜铃酸 3.患者血液中含有马兜铃酸 临床表现：1.肾功能不全。2.严重贫血。 3. 肾小管功能障碍 肾脏病理改变：1.急性：广泛或片状肾小管上皮坏死，小 管基底膜裸露及无肾小管细胞再生。 2.慢性：皮质区及皮髓交界处广泛间质纤 维化和肾小管数量减少无明显细胞浸润。 排除其他原因造成的肾小管间质疾病。药物、自身免疫疾 病、单克隆免疫球蛋白沉积病、肾缺血等。
（2）中药单味药治疗
高智等探讨百令胶囊治疗CAAN的疗效，并 用泼尼松做对照，结果发现百令胶囊能够 明显延缓CAAN患者肾功能进行性减退，而 泼尼松不能够控制CAAN患者肾功能进行性 减退。证实百令胶囊可有效改善损伤的肾 小管功能，抑制肾小管萎缩和肾间质纤维 化。
（3）中医辨证分型治疗


中医证型特点：本虚标实证。以脾虚、肾虚 为本，病变过程中多兼挟痰、瘀等实邪。 常见辨证分型： 1.脾肾气虚 2.气阴两虚 3.肾阳虚衰 4.脾虚湿困
慢性马兜铃酸肾病肾活检病理特征

无或少炎细胞浸润(寡细胞)的广泛肾间质纤维 化，以皮质和髓质交界处明显，部分病例同时 伴有肾间质血管病变和肾小球缺血性改变。
急、慢性马兜铃酸肾病的临床特征
3.小管功能障碍型马兜铃酸肾病

无论表现为ARF，还是CRF，患者均伴有明显肾 小管功能障碍，但除此之外，还有一些患者首先 以低钾性麻痹，肾小管性酸中毒和范可尼综合征 为突出表现就诊。患者除尿NAG酶和RBP明显升 高外，还可表现为糖尿，氨基酸尿，磷酸盐尿， 低尿酸血症和低磷血症。尿钾排泄增加，高氯性 代谢性碱中毒和低渗尿以及低分子蛋白尿。肾小 管损伤虽常累及远端小管，但以近端肾小管功能 障碍更为多见和更为严重。
4.慢性马兜铃酸肾病中医证候特点的研究


北京中医药大学东直门医院王耀献对慢性马兜铃酸肾病中 医证候特点的研究结论： 在一般慢性肾功能不全气阴两虚基础上，阳虚与血瘀症状 出现早而且重。 慢性马兜铃酸肾病以正虚为本，不能忽视邪实尤其是瘀血 因素的存在。本病早期即有瘀血存在，最终导致肾间质纤 维化，血瘀表现更加明显，相应的活血化瘀法应该贯穿始 终，早期、持续使用活血化瘀法是本病的治疗重点。 现代研究证实炮附子可以减轻关木通的毒性，这仅仅是实 验研究，不能说明已经出现肾脏损害的患者可以大量使用。 从目前治疗看，取得临床疗效的仍然是冬虫夏草、黄芪等 温润轻补之品，补阳药物应用很少。有待进一步研究。
含有马兜铃酸的中药
中草药：关木通（马兜铃的茎藤)、广防已、细辛、马兜 铃（北马兜铃的果实）、青木香（马兜铃的根）、朱砂莲 （朱砂莲的块状根）、寻骨风（锦毛马兜铃的根或全草）、 天仙藤（马兜铃的茎）。以关木通、广防己中毒多见。 中成药： △含关木通：龙胆泻肝丸、导赤丸、妇科分清丸、排石冲 剂、 八正合剂、甘露消毒丹、耳聋丸、跌打丸等。 △含青木香：冠心苏合丸、纯阳正气丸、十香返生丸。 △含广防己：舒筋活血丸、玄珠狼疮丸。 △含马兜铃：止咳化痰丸、二十五味松石丸。
马兜铃酸肾病 与中草药的合理应用
山东中医药大学附属医院肾内科 米杰



马兜铃酸肾病的命名 含有马兜铃酸的中药 马兜铃酸肾病的发病机制和特点 马兜铃酸肾病的临床表现 马兜铃酸肾病的诊断和鉴别诊断 马兜铃酸肾病的治疗 马兜铃酸肾病的预后 中草药的合理应用
马兜铃酸肾病(AAN)的命名
（1）中药注射剂治疗



胡晓颖等用丹酚酸B)干预慢性马兜铃酸肾病大鼠， 实验研究表明，丹酚酸B对马兜铃酸肾小管间质损 害有一定的保护作用，能明显改善肾小管间质病 理损害，改善肾功能。 张东成等用肾康注射液治疗慢性马兜铃酸肾病患 者，表明肾康注射液能够改善慢性马兜铃酸肾病 肾功能状况，延缓轻中度慢性肾功能衰竭的进展。 杨晓春等用舒血宁注射液治疗慢性马兜铃酸肾病， 临床观察结果表明，舒血宁注射液治疗CAAN的 可能机制是通过抗氧化作用扩张血管，改善微循 环，调节血脂，降低血黏度等，从而对肾脏起到 一定程度保护作用。
马兜铃酸肾病的预后

预后较差。大多数患者的肾功能不可逆。 国外报告：2年肾脏生存率仅17%，明显低于其他 类型的肾小管间质疾病。 国内北大医院的资料显示：患者肾功能下降的速 度可能与累积服药的剂量有关，有一定的个体差 异。少数患者肾功能进行性恶化，在一年内进入 终末期；另有少部分急性马兜铃酸肾病及表现为 肾小管功能障碍型的患者在停药和积极治疗后肾 功能可部分恢复或保持相对稳定；绝大多数患者 均呈慢性进展过程，肾功能缓慢恶化。
※脾虚湿困

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主证：脘闷纳呆· 、腹胀便溏，恶心欲吐， 疲倦乏力，尿量减少，舌质淡胖，舌苔白 腻，脉沉滑。 治则：健脾化湿 方药：苏叶黄连汤合六君子汤加减 苏叶、黄连、党参、白术、 茯苓、陈皮、半夏、砂仁、 生姜、竹茹
辨证加减

慢性马兜铃酸肾病最基本的病变主要在肾 小管及肾间质，肾间质纤维化是导致肾功 能衰竭的关键环节，而肾间质纤维化的特 征与中医的“痰”“瘀”致病特点相似， 祛瘀化痰、软坚散结之品在各型中均可配 伍使用。 如：鳖甲、王不留行、姜黄、川芎等。
急性马兜铃酸肾病肾活检病理特征


急性肾小管坏死，严重者有肾小管基膜裸露，肾 间质少或无炎细胞浸润。肾小管上皮细胞可见刷 状缘脱落，上皮细胞浊肿，颗粒变性及坏死脱落， 严重者有肾小管基膜裸露。部分病例可见肾小管 上皮细胞胞浆内碱性物质。肾间质增宽，可伴有 肾间质水肿和小动脉内细胞肿胀。偶见少量淋巴 细胞、单核细胞和嗜酸细胞浸润。 除非原有肾小球疾病，一般肾小球无明显病变 但特别需要注意的是，原有肾炎病史者，可同时 伴有肾小球病变的临床病理改变
• 1996年以来，波兰、英国、美国、加拿大、澳大 利亚、法国、日本、台湾等国家和地区也先后报 告了不少类似病例。 • 1999年后，我国学者陆续报告了马兜铃类植物药 所致的各种肾病病例，并多次报告马兜铃酸对肾 小管上皮细胞毒性作用等研究结果，提出马兜铃 酸可能是引起“中草药肾病”的主要毒性物质， 建议将其命名为“马兜铃酸肾病”(AAN)。 • “马兜铃酸风波” • 关木通中毒性肾病
1.急性马兜铃酸肾病 2.慢性马兜铃酸肾病 3.小管功能障碍型马兜铃酸肾病 4.肿瘤
1.急性马兜铃酸肾病




患者单次或在短期内服用大量含马兜铃酸的药物。 临床多表现为非少尿性ARF，同时伴有大剂量药物对消化 道或造血系统的中毒症状，如恶心，呕吐，肝功能损害， 甚至贫血和血小板减少等。除非有肾炎病史，一般无高血 压。 尿检显示少有蛋白尿及镜下血尿。临床上，肾小管功能损 伤明显，尤其肾性糖尿往往是临床诊断的重要线索。肾小 管功能损伤明显，特别是近端肾小管损害突出，表现为糖 尿，氨基酸尿，低渗尿，以及尿NAG酶，尿视黄醇结合蛋 白(RBP)明显升高，和肾小管性酸中毒，低尿酸血症和低 磷血症也较为常见。 超声检查双肾体积大小正常或增大。

马兜铃酸肾病的发病机制
马兜铃酸肾病的发病特点

停药后很长时间仍可引起肾损害。
而且迁延不愈终至慢性间质纤维化和肾功 能衰竭。


具有小管间质疾病的共性。肾间质纤维化、 肾小管变性萎缩、肾小球缺血皱缩、硬化。 其所致慢性肾小管-间质病变始终无明显淋 巴细胞和单核细胞浸润，呈寡细胞性改变。
马兜铃酸肾病的临床表现
马兜铃酸肾病的治疗

目标：
急性：促进肾小管上皮细胞修复，阻止 肾小管间质病变向慢性化发展。
慢性：抑制肾小管间质纤维化的进展，延 缓慢性肾衰的发展。
• 目前西医治疗尚无成熟方案。 比利时学者对12例血肌酐为(247.53±17.68) μmol/L的ＣＨＮ患者，给予泼尼松龙1mg.d， 以0.15mg/(kg· d)为维持量，观察1年，结果 治疗组6个月及12个月后血肌酐明显低于未 行治疗的对照组。 1年后治疗组12人中仅2 人需透析治疗，而对照组23人中的16人需进 行透析。类固醇激素对本病具有一定疗效， 不过仍需更多临床试验验证。
※脾肾气虚


主证：面色萎黄或苍白无华，神疲乏力， 倦怠嗜睡，表情淡漠，食少纳呆，腰膝酸 软，畏寒肢冷，小便清长，夜尿量增多形 体瘦弱，舌质淡红，舌苔薄白，脉沉细。 治则：健脾益肾 方药：六君子汤合金匮肾气丸 党参、白术、茯苓、陈皮、砂仁、 山药、熟地、山萸肉、丹皮、 肉桂、附子、炒杜仲
※气阴两虚



主证：面色无华，短气乏力，自汗或盗汗， 形体消瘦，口舌干燥，夜尿增多，或尿量 减少，五心烦热，舌红少苔，脉细数。 治则：益气养阴 方药：参芪地黄汤加减 人参、黄芪、生地、山药、 山萸肉、丹皮、茯苓、麦冬、石斛
※肾阳虚衰



主证：夜尿增多，小便清长、畏寒肢冷、 腰膝酸软，神疲乏力。舌质淡红，舌苔薄 白，脉沉细无力。 治则：温肾助阳 右归丸加减 附子、肉桂、熟地、山药、 山萸肉、菟丝子、鹿茸、仙灵脾 冬虫夏草、炒杜仲、党参、白术



中日友好医院对各型各型马兜铃酸肾病试用过类 固醇激素，虽为非对照性试验，且观察时间尚短， 但是试验结果仍有一定提示意义，且在继续观察 之中。类固醇激素治疗的适应症及具体用药方案 (始量多少、如何减量、维持多久)目前尚无定论， 仍需摸索。 2006年厦门全国会议上陈文、谌贻璞认为：肾小 管功能障碍型马兜铃酸肾病，确诊后均应给予泼 尼松治疗，并建议小剂量维持半年~1年。 北大医学出版社《内科学》：马兜铃酸肾病一经 确诊，立即停服致病药物，肾功能损害较轻者(血 清肌酐≤265ummol /L时)可以试用泼尼松治疗。
• 1964年，我国吴松寒首次报告了2例病人因服用大 剂量木通导致急性肾功能衰竭。此后又陆续有相 关的个例报道，但均无临床、病理分析，故未引 起相应重视。 • 1993年比利时学者首先报道9例服用减肥药所致肾 功能衰竭，并称此种肾病为“中草药肾 病”(CHN)。该减肥药中有中药防己、厚朴，但 误将马兜铃属的广防己，替代了原药中粉防己。 此后比利时报告该“减肥药”共引起“CHN”105 例，其中48例发生了肾功能衰竭，有18例合并泌 尿系统恶性肿瘤。
马兜铃酸肾病的鉴别诊断

急性马兜铃酸肾病与中毒性肾小管坏死相鉴别 1.服药史或毒物接触史。 2.肾脏病理：肾小管基底膜裸露而无细胞再生。

慢性马兜铃酸肾病与重金属中毒、药物、感染、 自身免疫疾病、单克隆免疫球蛋白沉积病相鉴别 肾脏病理：大量炎细胞浸润，甚至嗜酸性粒细胞、 中性粒细胞浸润，病变主要分布在皮髓交界及髓 质区
对症治疗:


纠正水、电解质及酸碱平衡紊乱 控制高血压及肾性贫血 纠正钙磷代谢紊乱、预防肾性骨病。 进入终末期肾衰竭，予以透析或肾移植。
1.慢性马兜铃酸肾病的中医治疗
（1）中药注射剂治疗慢性马兜铃酸肾病 （2）中药单味药治疗 （3）中医辨证分型治疗 （4）慢性马兜铃酸肾病中医证候特点的研究
药物剂型剂量对临床表现的影响
含木通煎剂
起病 贫血 高血压 肾脏体积 肾脏病理——肾 小管间质
缓慢(2~6个月) 非常缓慢, 伴贫血 不常见 正常或缩小 病变呈灶性分布 (弥漫) 呈灶性分布 少见 轻
含木通中成药
隐匿 (6~36)个月 重度贫血 较常见 明显缩小 广泛分布(皮质、髓质,皮髓 交界区) 弥漫，广泛分布 常见 明显