肝脏损伤机制
急性肝损伤的病理生理学机制
② 激活Kupffer细胞、中性粒细胞、吞噬 细胞和单核细胞通过细胞膜上NADPH氧 化酶，释放大量氧自由基 ③ 缺血、缺氧可使细胞色素氧化酶功能失 调，使细胞内线粒体膜电势丧失，呼吸 链功能障碍电子传递链电子漏率增加， 从而促进氧自由基的产生
氧自由基对肝细胞损伤机制主要有： ①氧自由基对细胞膜双分子层磷脂结 构中的重要脂类进行氧化作用，生成 多种脂质过氧化物，超氧化物和过氧 化物促进铁蛋白释放铁，使其与过氧 化氢反应形成羟自由基，从而直接损 伤细胞
顺高浓度差进入细胞内
钙超载是肝细胞损伤关键机制之一： ① 激活Ca2+依赖蛋白酶，破坏细胞骨架与 胞膜联接的完整性 ② 激活Ca2+依赖磷脂酶C和磷脂酶A2, 使 双分子层结构紊乱破坏膜性结构 ③ 线粒体钙超载使其膜电位丧失，氧化磷 酸化脱偶联，引起严重能量代谢障碍， 并促进了氧自由基的产生，这些终致细 胞不可逆损伤
Stansby观察12例人类供肝在冷保存期间及 灌注后，短期供肝内的ET-1浓度均显著的 高于正常水平，Textor临床研究结果类似 上述结果提示，在肝脏缺血再灌注过程中， 肝窦内皮细胞合成及分泌ET的能力明显增 强。这可能是因为一方面缺氧及胞浆内 Ca2+浓度升高可促使内皮细胞产生ET，另 一方面在再灌注短期内由门静脉进入肝脏 的肠源性内毒性也可刺激内皮细胞产生ET
Kupffer细胞触发的炎症反应导致局
部组织炎症，表现为轻度的肝酶或胆红素
升高。这种肝缺血性损害常被临床忽视，
而机械通气、全静脉营养、儿茶酚胺等药
物的使用更加重休克肝损伤。肝损伤影响
危重病患者的死亡率，因此对肝损伤的早
期发现在临床上至关重要
治疗 急性肝损害肝继发于失血、大手术、 呼吸衰竭、二重感染、或休克，持续的微 循环衰竭、全身炎症反应过度激活及ICU治 疗策略的副作用均促进其发病。对其早期 认识，可降低死亡率
肝损伤时的抗氧化防御机制
一、前言肝脏是人体最大的实质性器官，执行大量的新陈代谢的功能，是药物和其他异物如杀虫剂主要的代谢器官。
这些功能的实行需要线粒体中很多的有氧代谢来提供足够量的三磷酸腺苷（ATP）。
然而，这种代谢过程可不断产生一些氧化活性物质(reactive oxygen species，ROS)。
除此之外，药物的代谢和炎症时细胞的损伤能明显地增加细胞与器官氧化应激的负担。
本篇重点讨论活性氧和过氧化硝酸盐的形成，介绍不同细胞和血管腔隙中抗氧化系统，并分析肝脏中过多的氧化应激所产生的不良后果。
二、活化氧和氮的中间产物氧分子可以通过一个电子的转移生成超氧化物(O2-)，过氧化氢(H2O2)，羟自由基(OH.),然后可以生成水。
超氧化物不稳定，可在超氧化物歧化酶的作用下快速生成过氧化氢和单价氧分子，以及另一个ROS。
然而，在一氧化氮中，超氧化物易跟一氧化氮反映，生成过（氧化）亚硝酸盐。
过（氧化）亚硝酸盐生成的比率取决于一氧化氮和超氧化物（一级动力学）的浓度，这个反应倾向于扩散控制。
在生物体内，由于二氧化碳和碳酸氢根的普遍存在，过（氧化）亚硝酸盐根二氧化碳快速反应，生成反应中间体，这些中间体是可以高效的氧化和硝化的物质。
除此之外，过（氧化）亚硝酸盐可以经过质子化生成过氧乙酸，过氧乙酸是很强的氧化剂。
过氧化氢可以与过渡态金属发生氧化还原反应，生成羟基（芬顿反应）。
然而，如果吞噬细胞释放髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO)，次氯酸就会产生，次氯酸也是一种强力氧化剂。
除了一些被发现的活性中间体，一些次要的自由基也可以形成，如烷基、过氧自由基和烷氧自由基。
一般而言，在反应中，次要的自由基反应活性低且有更多的选择性。
在机体中，这些活性氧和氮的形成和浓度的稳定取决于很多因素，包括：前体的形成率，解毒反应，酸碱度和过渡金属的可利用性。
三、细胞内和血管中氧化剂的来源1．线粒体所有的肝细胞和脉管产生的主要的初始氧化活性物质就是超氧化物和过氧化氢。
肝细胞损伤的免疫学机制
肝细胞损伤的免疫学机制1. 前言肝细胞是人体最重要的内脏器官之一，它在人体生命过程中扮演着非常重要的角色。
肝细胞受到各种因素的影响，比如病毒感染、药物和毒物作用、自身免疫等，导致肝细胞的损伤和死亡。
肝细胞损伤的免疫学机制是一个深入的领域，本文将探讨这一话题。
2. 肝细胞免疫系统肝脏是一个免疫器官，它对于外来病原体具有非常强的免疫反应。
肝细胞表面的细胞膜受体和细胞因子参与了肝细胞和非特异性免疫细胞的相互作用。
这些免疫细胞包括：自然杀伤细胞（NK细胞）、自然杀伤T细胞（NKT细胞）、疏髓样细胞（dendritic cells），以及各种淋巴细胞如T细胞和B细胞。
3. 肝细胞受到病毒感染的免疫学机制病毒感染是导致肝细胞损伤和肝炎的主要原因之一。
当肝细胞感染病毒时，会引发多种免疫反应，包括细胞因子释放和细胞毒性T淋氨酸（CTL）细胞的激活。
这种免疫反应使得肝细胞受到直接或间接的伤害，导致肝细胞死亡。
4. 肝细胞免疫系统对抗细胞毒性T细胞的机制肝细胞免疫系统可以识别细胞毒性T细胞并在一定程度上挽救肝细胞损伤。
肝细胞表面的MHC-I分子可以识别到CTL上的CD8分子，从而激活CTL。
激活的CTL释放细胞毒素进入肝细胞，导致肝细胞死亡。
然而，肝细胞表面的「类MHC-I-like」CD1d分子和表面上的免疫球蛋白类A（IgA）等免疫分子可以识别并作用于NKT细胞和其他免疫细胞，从而抑制CTL的激活，保护肝细胞，减轻肝细胞死亡。
5. 自身免疫对肝细胞的影响自身免疫是一种因身体免疫系统出现异常而导致对自身健康组织的攻击性反应。
自身免疫性肝炎是一种重要的自身免疫病，多发于女性。
这种病是由于免疫系统错误地将肝细胞视为外来物质而进行攻击，导致肝细胞损伤和死亡。
这种疾病可以通过控制免疫反应来治疗，例如使用免疫抑制剂和抗体等药物。
6. 结论总之，肝细胞损伤的免疫学机制是一个复杂的过程，涉及多种免疫因素的交互作用。
了解这些机制有助于预防和治疗肝病。
胆道手术后肝损伤机制及保肝药-参考篇
构建精准医疗体系
结合人工智能和大数据技术，构建基于患者 个体差异的精准医疗体系，提高术后肝损伤 的诊疗效果。
未来发展方向
加强多学科交叉合作
整合医学、生物学、药学等多学科资源，开展跨学科合作研究，推 动术后肝损伤领域的全面发展。
胆道手术后肝损伤 机制及保肝药-参考 篇
目 录
• 胆道手术后肝损伤概述 • 胆道手术后肝损伤的预防与治疗 • 保肝药的分类与作用机制 • 保肝药的合理选用与注意事项 • 临床研究与展望
01
CATALOGUE
胆道手术后肝损伤概述
定义与分类
定义
胆道手术后肝损伤是指由于手术操作 、缺血、感染等因素导致的肝功能异 常和肝脏病理改变。
解毒保肝药通过增强肝脏解毒功能，降低有毒物质的毒性作 用。
详细描述
解毒类保肝药主要通过增强肝脏的解毒功能，促进有毒物质 的代谢和排泄，降低有毒物质对肝细胞的毒性作用，从而起 到保护肝脏的作用。这类药物常用于治疗药物性肝炎、酒精 性肝炎等由有毒物质引起的肝脏损伤。
抗氧化类保肝药
总结词
抗氧化保肝药通过清除自由基，减少氧化应激对肝细胞的损伤。
禁忌症
某些保肝药可能不适用于特定的人群或疾病，如孕妇、哺乳期妇女、肝肾功能不 全等，应避免使用或需特别注意。
05
CATALOGUE
临床研究与展望
临床研究进展
胆道手术后肝损伤的病理生理机制研究
01
深入探讨了术后肝损伤的病因、发病机制和病理过程
，为预防和治疗提供了理论依据。
保肝药的临床应用研究
02 系统评价了各类保肝药的疗效和安全性，为临床合理
肝脏损伤机制的研究进展
肝脏损伤机制的研究进展1. 概述肝脏是人体最大的内脏器官，具有多种生理功能，如合成、代谢、解毒、贮藏等。
由于一些内外因素的影响，肝脏损伤已成为现代社会中不可忽视的问题。
因此，对肝脏损伤的机制进行深入研究已成为学术研究的热点之一。
本文将从以下几个方面分析肝脏损伤的机制研究进展。
2. 肝毒物的损伤机制肝毒物是指那些对肝细胞有一定毒性的化学物质，可导致肝细胞损伤和病变。
肝毒物的损伤机制主要表现在以下几个方面：（1）代谢途径：肝脏主要负责体内绝大部分药物的代谢和解毒，因此容易受到药物的毒性损伤。
以丙戊酸为例，它的代谢产物可通过诱导加速肝细胞线粒体的呼吸氧化代谢，导致肝细胞过度代谢而受损。
（2）氧化应激：肝脏具有代谢和解毒功能，这些功能都需要氧化酶参与，因此易发生氧化应激。
众所周知，氧化应激可导致细胞膜的脂质过氧化、细胞内酶的失活、DNA的断裂等细胞损伤。
（3）细胞膜的损伤：细胞膜是维持细胞结构和功能完整的物质基础。
肝毒物诱导的细胞膜损伤可导致细胞内外物质交换和细胞信号的传递失调。
3. 免疫损伤机制肝脏是免疫细胞的主要功能器官，也是免疫反应的主要场所，因此免疫反应可导致肝脏细胞受损。
免疫反应引起的肝脏损伤机制主要包括以下几个方面：（1）细胞因子介导的肝脏损伤：细胞因子介导了肝脏炎症反应的发生，如IL-1、IL-6、TNF-α等细胞因子均会引起肝细胞受损。
（2）自身反应：自身反应是指人体免疫系统对自身抗原发生过度反应，导致自身组织和细胞受损。
肝脏自身反应可表现为自身免疫性肝炎和原发性胆汁性肝炎等。
（3）免疫抑制：在严重感染或糖皮质激素等药物的作用下，免疫系统的抑制导致人体对病原体的清除能力降低，容易发生继发性感染，从而对肝脏造成损害。
4. 酒精损伤机制酒精是一种常见的致损毒物。
酒精诱导的肝脏损伤机制主要包括以下几个方面：（1）代谢途径：酒精代谢过程中需要乙醛脱氢酶的协同作用，酒精摄入量过大时容易形成乙醛蓄积，从而导致乙醛蓄积引起的肝细胞损伤。
药物性肝损伤的机制与防治策略
药物性肝损伤的机制与防治策略药物性肝损伤是指由于药物或药物代谢产物对肝脏造成损害而引起的一种临床疾病。
目前，越来越多的药物被发现对肝脏具有潜在的毒性，造成肝损伤的情况也在不断增加。
药物性肝损伤在临床上表现为肝功能异常、黄疸、肝细胞坏死等症状，甚至可导致肝功能衰竭、肝硬化甚至死亡。
因此，对药物性肝损伤的机制和防治策略进行深入研究具有重要意义。
一、药物性肝损伤的机制1. 肝脏药物代谢肝脏是药物代谢的主要器官，药物在体内经过肝脏的代谢转化后才能够被排出体外。
大部分药物在肝脏中由细胞色素P450酶系统代谢，但部分药物在代谢过程中会产生活性代谢产物，这些代谢产物对肝脏细胞产生损害，引发肝损伤。
2. 免疫介导的药物性肝损伤某些药物可以通过免疫介导机制引起肝脏损伤，包括对抗生素、解热镇痛药、抗结核药等。
这些药物在体内通过激活免疫系统，导致免疫细胞在肝脏中产生炎症反应，最终导致肝脏损伤。
3. 药物本身的毒性有些药物本身具有一定的毒性，当超过一定剂量的情况下，会直接对肝细胞产生损害，导致药物性肝损伤。
如布洛芬、对乙酰氨基酚等。
4. 肝脏再灌注损伤在高血压、肝脏手术、肝硬化等情况下使用某些药物时，可能会导致肝脏再灌注损伤。
这些药物可能会导致肝脏缺氧、氧自由基产生增加，从而损害肝脏细胞。
5. 药物互相作用有些药物在体内会相互作用，导致药物浓度升高，增加对肝脏的毒性。
因此，在合理用药时，需注意避免药物之间的互相作用，以减少肝脏损伤的风险。
二、药物性肝损伤的防治策略1. 合理用药在用药过程中，应根据患者的肝功能、疾病情况等合理选择药物，避免对肝脏产生严重的毒性。
对于肝脏有损伤风险的患者，应特别注意选择不会加重肝脏负担的药物。
2. 定期监测肝功能对于使用具有潜在肝毒性药物的患者，应定期监测肝功能指标，一旦发现异常应及时调整用药方案。
在患者出现肝损伤迹象时，应停止使用可能导致肝损伤的药物，避免进一步加重肝脏负担。
3. 加强监测和报告医疗机构及药品生产商应加强对药物性肝损伤的监测和报告工作，及时发现肝损伤风险并采取相应措施。
肝损害的几大因素分析
肝损伤因素二：药物性肝炎
（2）增强免疫能力作用：何首乌减缓内分泌腺退化，增强免疫功能，促进腹 腔巨噬细胞的吞噬功能，使非特异性免疫器官重量及正常白细胞总数有效提 高，激活淋巴干细胞，提高体内抗氧化酶活性。免疫功能的衰退与机体的老
化密切相关，促进胸腺细胞增生，保护胸腺组织，清除氧自由基，抑制脂质
过氧化，延迟随衰老出现的胸腺退化，提高DNA 修复能力，促进细胞分裂、 增殖。
辅酶Ⅰ转变我还原型辅酶Ⅰ（NADH），过多的NADH课刺激脂质合成。
肝损伤因素三：酒精性肝病
周围组织的脂肪分解增加，使得到达肝脏的游离脂肪酸增加。 线粒体的脂肪酸氧化减少，可使脂肪酸蓄积。 乙醛与微管蛋白形成的加和物可损害微管的功能，引起肝脏蛋白输出下降， 并可破坏肝细胞包膜及细胞骨架。
以上作用使肝细胞的脂肪代谢紊乱，造成脂肪蓄积。 此外，酒精对肝脏还有直接或间接的损伤作用。酒精可直接作用于细胞的 微管和线粒体，影响膜的流动性和功能；酒精在肝细胞内受细胞微粒体氧化 系统作用产生自由基，可损伤生物膜；乙醇或乙醛可能引起肝细胞蛋白的结 构改变，形成新的抗体导致免疫反应；长期饮酒可诱导细胞色素氧化酶的功 能增加，增加肝脏将其他药物转化为毒性代谢产物的能力；嗜酒者常有的营 养不良，尤其是蛋白质、胆碱以及维生素缺乏，可影响消化系统的功能，导 致慢性的胃肠道黏膜损害和胰腺炎。
疾病。长期大量酗酒者有10%~20%发生此类损害。慢性酒精中毒主要引起肝的
三种损伤，脂肪肝、酒精性肝炎和酒精性肝硬化。肝是酒精代谢、降解的主 要场所，酒精可以引起肝细胞脂肪蓄积，机制如下：
乙醇在肝细胞微粒体经细胞色素氧化体系，在胞浆内经乙醇脱氢酶的作用
下转变为乙醛，乙醛在线粒体内经乙醛脱氢酶作用转变为乙酸。后面反应是
急性肝损伤的病理生理学机制
02
炎症反应有助于清除损伤因子，促进肝脏修复，但过度炎症反
应会导致组织损伤加重。
炎症反应在急性肝损伤的发病机制中起到重要作用
纤维化
1
纤维化是肝脏对损伤的一种修复反应，表现为肝 脏内纤维组织增生。
2
纤维化可导致肝脏结构改变，影响肝功能，最终 发展为肝硬化。
3
纤维化的程度直接影响急性肝损伤的预后，因此 早期防治肝纤维化对改善患者预后具有重要意义 。
用于减轻肝脏炎症反应，缓解病情。
保肝药物
促进肝细胞再生和修复，保护肝脏功能。
抗氧化药物
清除自由基，减少氧化应激对肝脏的损伤。
肝移植
适应症
对于严重肝损伤、肝功能衰竭等患者，肝移植是一种有效的治疗 手段。
手术风险
肝移植手术风险较高，需要严格评估患者的病情和身体状况。
术后管理
肝移植术后需长期服用免疫抑制剂，并进行定期复查，以确保移植 肝脏的功能正常。
微循环障碍
微循环障碍
急性肝损伤时，肝脏微循环障碍导致血流灌注不足，肝细胞缺氧、营养物质供应不足，加重肝细胞损 伤。
微循环障碍的调节
微循环障碍受到多种因素的影响，包括炎症介质、血管活性物质等。调节微循环障碍对于改善急性肝 损伤具有重要意义。
05 急性肝损伤的防治策略
CHAPTER
药物治疗
抗炎药物
免疫抑制
肝损伤后，肝脏产生的免疫调节分子 如白细胞介素-6、肿瘤坏死因子等增 加，导致免疫抑制，使机体易受感染 。
代谢紊乱
糖代谢障碍
急性肝损伤时，糖原合成减少，糖异生作用增强，导 致血糖水平波动。
脂肪代谢紊乱
肝损伤影响脂肪的合成、转运和代谢，导致脂肪肝和 血脂异常。
药物性肝损伤的发病机制
2、获得性免疫：在部分DILI患者中，临床发现常伴有药物过敏反应，如发热（31%）、皮疹（26%）、血和活检肝组织内嗜酸性粒细胞增多（7%）；药物诱导肝毒性反应，均有一定的潜伏期（1~4周）；若再次暴露于同一药物，可诱导肝毒性症状，并在血液内检测到特异性抗体浓度增加。至此，人们提出两种特异性免疫损伤理论，一种是半抗原理论，另一种是P-i理论。半抗原理论：即药物或者其代谢产物因分子量少，无免疫原性，但与肝蛋白质或修饰蛋白质如CYP酶类共价结合后，形成新的蛋白。药物复合物。后者在药物损伤肝细胞死亡后释放出来，在MHCⅡ类分子协助下经过抗原呈递细胞（APC细胞）刺激淋巴细胞，诱导抗体的产生和激活特异性免疫反应。药物一蛋白复合物诱导的抗原抗体反应主要通过两种机制损伤肝细胞，一种是补体介导的细胞溶解；另一种是抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用。属于这类损伤机制的药物有非甾体类固醇抗炎药双氯芬酸、麻醉吸入剂氟烷等。
三、免疫损伤机制
1、先天性免疫：肝内存在的巨噬细胞、多形核白细胞包括中性粒细胞、嗜酸性和嗜碱性粒细胞、自然杀伤细胞和携带有T淋巴细胞受体的自然杀伤性T淋巴细胞构成肝脏非特异性免疫系统。当药物应激及肝细胞损伤后，可激活先天性免疫反应。其中自然杀伤性T淋巴细胞占肝脏淋巴细胞的一半左右，在白细胞介素12和白细胞介素18的辅助下，加剧对肝细胞损伤。肝细胞坏死后还可释放一种高移动组合蛋白盒-1物质，可以进一步活化枯否细胞，释放肿瘤坏死因子α、干扰素γ和白细胞介素4等细胞因子，诱导肝细胞炎症反应和组织损伤加重。最近有研究结果显示肝细胞线粒体内含有一种细菌样分子结构，如甲酰基肽类及非甲基化cpG基序。该类细菌样物质释放后与甲酰基受体-1和Toll受体-9结合，也激活先天性免疫反应。
另外，多重耐药相关蛋白（multidrug resistanceassociatedprotein，MRP）-2和MRP-3在胆汁淤积型DILI的发病过程中起作用。Stapelbroek等的研究结果显示，编码这两种蛋白的基因发生变异，不仅破坏胆汁的分泌，还加速原有肝病的进展。
老年肝损伤 原因
老年肝损伤原因老年肝损伤是指在老年人中发生的肝脏功能异常或结构损害的情况。
老年肝损伤的原因多种多样，包括以下几个方面：1. 老年人体内代谢功能下降：随着年龄的增长，老年人的新陈代谢水平逐渐下降。
肝脏是人体主要的代谢器官之一，负责分解、代谢和排泄许多物质，包括药物、毒素、代谢产物等。
随着代谢功能的下降，老年人的肝脏可能无法有效地清除体内的有害物质，导致肝脏受损。
2. 长期药物使用：老年人常常需要长期使用药物来控制慢性疾病，如高血压、糖尿病、心脏病等。
某些药物可能对肝脏产生不良影响，尤其是在长期使用、过量使用或与其他药物相互作用的情况下。
这些药物可能导致肝细胞损伤、肝脏炎症和肝功能异常。
3. 饮食结构不合理：老年人的饮食结构常常不合理，偏向高脂肪、高热量、高盐、高糖等。
长期摄入过多的脂肪和糖分会导致肥胖、高血脂和糖尿病等代谢性疾病，这些疾病对肝脏产生不利影响。
此外，高盐饮食可能导致高血压，增加肝脏负担，进而导致肝脏损伤。
4. 饮酒过量：酒精是一种常见的肝脏损伤因素。
老年人中有些人可能过度饮酒，尤其是在退休后，空闲时间增多，社交活动频繁。
长期、过量饮酒会导致脂肪肝、酒精性肝炎、肝硬化等肝脏疾病。
5. 慢性病：老年人中常见的慢性疾病，如糖尿病、肾脏疾病、心脏病等，可能对肝脏产生负面影响。
这些疾病本身的治疗和药物使用会对肝脏造成损伤，同时，这些疾病也会引起全身炎症反应，损伤肝脏。
6. 病毒感染：病毒感染是导致肝损伤的重要原因之一。
老年人中常见的病毒感染包括乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染。
这些病毒可以长期存在于肝脏中，引起慢性肝炎、肝硬化和肝癌等严重后果。
7. 其他因素：老年人的免疫功能较差，容易受到各种因素的损伤。
例如，长期暴露于环境污染物、化学物质、重金属等有害物质可能对肝脏产生损伤。
此外，老年人中常见的自身免疫性肝病（如自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化等）也可能导致肝脏损伤。
需要强调的是，老年人的肝脏损伤可能是多种因素的综合结果，不同的个体可能受到不同因素的影响。
肝损伤与再生机制研究
肝损伤与再生机制研究肝脏是人体中最重要的器官之一，它执行着多种重要的生物学功能，如代谢、解毒、储藏和合成。
正常情况下，肝脏可以自我修复，即使受到损伤也能在很短的时间内恢复正常功能。
但是，如果肝脏受到重度损伤，如长期酗酒、药物中毒、病毒感染等，肝脏再生的能力就可能受限制，进而导致严重的肝损伤和肝功能受损。
肝脏损伤的类型通常分为两种，即急性损伤和慢性损伤。
急性肝损伤是指短期内发生的肝细胞坏死和肝结构紊乱的现象，通常由一些毒性物质，如大量饮酒或药物过量等引起。
当肝细胞表面发生可逆性破碎时，它们释放出一些细胞因子和生长因子，这些因子刺激周围肝细胞开始再生。
随着时间的推移，这种肝损伤很可能转化为慢性肝损伤，因为肝细胞无法在长时间内保持快速的再生速度。
慢性肝损伤是指由多种原因引起的持久性肝细胞损伤和肝脏结构紊乱，包括化学物质、药物、自身免疫等因素。
当肝细胞开始死亡时，它们释放出低浓度的细胞因子和生长因子，这些因子会逐渐促进周围肝细胞增生，以补偿已经死亡的细胞。
这个过程称为“再生反应”，它已知包括细胞增殖、超微结构变化和调节组织微环境等多种因素。
肝脏细胞再生的机制主要分为两种，即肝内再生和骨髓来源的肝细胞再生。
前者是指肝细胞自行分裂再生，后者是指从骨髓中来的干细胞分裂出新的肝细胞。
当前的研究表明，这两种再生机制都可能在肝损伤的修复过程中发挥重要作用。
肝脏再生的关键调节因素是活性氧，活性氧在肝细胞分裂、细胞凋亡和细胞周期调控等方面都发挥着重要作用。
当肝细胞受到损伤时，其产生的抗氧化酶麦芽十糖醛酸和超氧化物歧化酶存在一定程度的失调，导致氧化损伤加重，过多的活性氧会导致肝细胞的再生受到限制。
此外，肝脏微环境中一些细胞因子和生长因子也对肝损伤和再生起着关键的作用。
细胞因子如肝细胞生长因子、转化生长因子β1和血小板源性生长因子等可以在肝损伤修复过程中促进细胞增殖和再生。
生长因子，如人类表皮生长因子、成纤维细胞生长因子等，能够促进肝功能的恢复。
肝损伤的分子机制与肝脏保护措施
肝损伤的分子机制与肝脏保护措施概述：肝脏是人体内重要的器官之一，负责多项关键生理功能，包括代谢、解毒和合成等。
然而，由于不良的生活方式、疾病或环境因素的影响，肝脏可能遭受损伤。
本文将探讨肝损伤的分子机制，并介绍几种常见的肝脏保护措施。
一、肝损伤的分子机制1. 氧化应激：氧化应激在肝损伤中扮演重要角色。
当细胞受到外界刺激时，会产生过量的自由基物质，如超氧阴离子、羟自由基和一氧化氮等。
这些自由基能够破坏细胞结构和DNA，导致细胞死亡并引发炎症反应。
2. 炎症反应：在肝组织受到损伤后，免疫系统会释放多种细胞因子和介质进入血液循环，并招募炎性细胞前来清除病原体和坏死细胞。
然而，在某些情况下，炎症反应可能失控，导致过度的炎性细胞浸润和组织损伤。
这种不受控制的炎症状态可以引发肝纤维化和肝硬化等严重并发症。
3. 应激激素：应激激素如肾上腺皮质激素在调节肝脏功能中起着关键作用。
长期的压力、焦虑和抑郁等因素会导致肾上腺皮质激素水平升高，从而干扰正常的免疫和炎症反应。
二、肝脏保护措施1. 饮食调整：合理饮食是保护肝脏健康的重要措施之一。
增加富含维生素C、E和β-胡萝卜素等抗氧化剂的摄入，能够减少氧化应激对肝脏造成的损伤。
此外，限制高盐、高脂肪以及含酒精饮料的摄入也是预防肝损伤的有效措施。
2. 避免药物滥用：某些药物对肝脏具有毒性，滥用可能导致严重的肝损伤甚至药物性肝衰竭。
因此，在使用任何药物前应咨询医生，并遵循正确的用药指导。
3. 保持适量运动：适度的运动可以刺激肝脏血液循环和代谢，有助于降低胆固醇水平及脂肪堆积。
对于患有脂肪肝等疾病的人来说，适当的锻炼还可以帮助改善病情。
4. 减少焦虑和压力：长期处于焦虑和压力状态下会增加激素水平，并损害肝脏功能。
通过学习放松技巧、寻求支持和适当社交活动等方式，减轻压力将有助于促进肝脏健康。
5. 定期体检：定期进行体检是早期发现并预防肝损伤的关键。
通过监测相关指标如肝酶、胆红素和血脂等，可以及时诊断出肝损伤并采取相应的治疗。
肝细胞损伤的机制及治疗
肝细胞损伤的机制及治疗肝细胞损伤，很多人都会出现的一种疾病，这种疾病发生后患者如果不及时进行调理治疗，会引发多种并发症的，那么，肝细胞损伤到底该怎么办呢?下面就跟随我们的专家一起去了解一下吧。
一、肝细胞损害方式：1、肝细胞质损害：细胞质的构造和作用保持一切正常是体细胞履行生理作用的一个关键，细胞外基质流通性出现异常可导致体细胞神经功能紊乱或奔溃。
在肝脏，因为肝细胞质和膜蛋白膜的脂类含有多不饱和脂肪，而多不饱和脂肪不但比饱和脂肪更容易被氧化，也比饱和脂肪更容易生成不饱和脂肪酸和甘油三酯，加上肝脏膜蛋白新陈代谢活跃性，这促使肝细胞质对氧自由基和脂质过氧化损害更为传染源，在发病要素功效下更非常容易出現损害。
2、膜蛋白损害：膜蛋白损害也是肝脏损害的关键构成部分。
高脂肪饮食搭配大白鼠脂肪性肝炎实体模型显示信息，肝脏膜蛋白扩大、发胀，嵴粒掉下来、降低，一部分可见到密度高的结晶体样物质堆积，肝脏ATP成分呈降低发展趋势。
因而，脂肪性肝炎病人可能存有线粒体结构损害和ATP贮备减少。
3、内质网损害：内质网的生理学功效是对体细胞内生成的大概1/3的蛋白开展装饰、伸缩和寡聚化，使之产生恰当的构象，而且参加脂质代谢和激素类药物的生成及其钙的存储。
乙肝病毒感染造成体细胞水份遗失，出現脱水及其粗面内质网上的核糖体掉下来，从而造成蛋白质生成起止场地的缺少;病菌感染和有毒物质侵蚀，肝脏祛毒作用遭受影响，内质网越来越肥厚。
二、导致肝细胞损伤的因素1、感染因素是可以导致肝细胞发生损伤的，因为在临床上比较常见的病毒性肝炎疾病都是由于病毒感染所导致的，病毒一旦感染了患者的肝脏，那么首先患者的肝细胞就会发生损伤，之后也就会导致各种病毒性肝炎疾病发生了，所以说肝细胞损伤跟病毒感染是有直接关系的。
2、药物因素也是可以导致肝细胞发生损伤的，因为现在我们所使用的药物品种是越来越多了，而且医生和病人对药物的依懒性也越发的严重，尤其是病人是身体出现问题之后自己胡乱的使用药物，当药物使用不当的时候就很容易会导致肝细胞发生损伤，之后也就会引起药物性肝炎发生了，所以说肝细胞损伤跟药物因素是有关的。
肝脏功能损伤的生物学机制
肝脏功能损伤的生物学机制肝脏是人体最大的脏器之一，其功能与维持人体内各种代谢物质的平衡密不可分。
但是，由于环境影响、生活习惯、各种疾病的发生等原因，肝脏功能损伤是十分普遍的。
本文将介绍肝脏功能损伤的生物学机制，包括影响肝脏功能的基因、环境因素和内分泌调节等方面。
1. 基因与肝脏功能损伤肝脏功能异常与遗传因素有一定的关联。
研究表明，肝脏功能受遗传因素的影响，在某些人群中，肝脏疾病的发生和发展的概率更高。
例如乙型肝炎病毒与肝癌之间的关系更多地与基因组的变异有关。
在肝脏疾病的发生和发展过程中，细胞凋亡、炎症反应和纤维化等机制，都与基因变异紧密相关。
虽然某些基因可以保护肝脏免受损伤，特别是对需要处理毒物质的肝脏，而某些个体可能具有更好的保护机制。
但通常情况下，在基因正常或变异不重要的情况下，环境和生活方式因素对肝脏功能的影响可能更加显著。
2. 环境因素影响肝脏功能环境因素是影响肝脏健康最为重要的因素之一，它对肝脏功能的影响范围很大，从毒物、药物、酒精到感染等。
长期被环境毒物、化学物质、辐射等污染可损伤肝脏细胞，轻则导致肝功能异常，重则引起严重的肝脏疾病如肝癌等。
对于饮酒对肝脏健康的影响，已经有大量的证据证明。
因为酒精可以损伤肝脏细胞，导致肝脏发生酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化。
此外，各种药物对肝脏的毒性作用也不能忽视。
长期、大量或过量使用某些药物会导致肝脏毒性反应，构成药物性肝损伤。
3. 内分泌调节与肝脏功能损伤内分泌调节是影响肝脏功能最为重要的因素之一，不仅包括影响肝脏血流量、代谢物质之外，还涉及到影响肝脏细胞自我修复和增殖。
在某些情况下，内分泌失调可能导致肝细胞凋亡、炎症反应和纤维化等不良结果。
例如，糖尿病患者中存在着不同程度的肝脏功能异常。
糖尿病对肝脏的影响与胰岛素及其他激素水平的改变和影响，以及葡萄糖、脂肪的代谢异常、氧化应激等多个因素相关。
在这个过程中，肝细胞的蛋白质代谢和肝细胞葡萄糖-脂质代谢均会发生改变。
肝细胞损伤的免疫学机制
肝细胞损伤的免疫学机制
肝细胞损伤是一种常见的疾病，其发生机制与免疫系统密切相关。
当肝细胞受到损伤时，会释放出一系列的信号分子，如细胞因子、趋化因子等。
这些信号分子能够吸引免疫细胞（如巨噬细胞、T细胞等）到达受损区域，形成局部的免疫反应。
在免疫反应中，免疫细胞会释放出大量的炎性物质，如白细胞介素-1、肿瘤坏死因子-α等，这些物质会引起局部炎症反应，从而导
致肝细胞的死亡和组织损伤。
此外，免疫细胞还能够释放一些氧自由基、亚硝酸等有害物质，进一步加重肝细胞的受损程度。
另一方面，免疫系统也能够通过清除受损的肝细胞，并促进肝细胞的修复和再生，从而帮助恢复肝脏的正常功能。
其中，肝星状细胞是一种重要的细胞类型，它能够分泌生长因子和细胞外基质，促进肝细胞的再生和修复。
总之，肝细胞损伤的发生涉及到复杂的免疫学机制，对于肝脏疾病的诊断和治疗具有重要的意义。
未来，进一步研究肝细胞损伤的免疫学机制，将有助于开发更加有效和精准的治疗策略。
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引起药物性肝损害的常见药物及相关机制
引起药物性肝损害的常见药物及相关机制药物性肝损伤是如何分型的临床上,药物性肝损伤可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型;如果以谷丙转氨酶升高ALT和/或谷草转氨酶AST明显升高为主要表现,通常提示肝细胞有损伤, ALT升高幅度超过3倍正常上限时,为肝细胞损伤型;如果以碱性磷酸酶AKP和/或谷氨酰转肽酶GGT明显升高为主要表现,AKP升高幅度超过2倍正常上限时,为胆汁淤积型;有些患者,既有ALT升高的表现,也有AKP或GGT升高的表现,为混合型.哪些指标异常预示严重的肝损伤ALT/AST、ALP/GGT等酶学指标升高的幅度越大,通常反映肝脏的损伤也越大;此外,总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间等指标明显的异常,比如总胆红素明显升高、白蛋白明显降低、凝血酶原时间明显延长,通常意味着肝脏的损伤更严重,肝脏的真正功能受到了损害;临床上,出现“胆酶分离”转氨酶水平下降,但总胆红素却明显升高时,往往是严重肝损伤的特征,这些患者的预后不良,可出现急性肝功能衰竭,死亡风险增加,此时的转氨酶下降并不是好事情;在药物性肝损伤的患者中,如果ALT水平超过3倍正常上限,同时总胆红素水平超过2倍正常上限,那么,这些患者的预后同样不良,死亡率可高达10%;前言由于许多种药物有潜在的肝毒性,所以肝脏是较易受损害的脏器之一;据世界卫生组织统计,药物性肝损害已上升至全球死亡原因的第5位;在美国,50%以上的急性肝功能衰竭是由药物引起的;在我国,药物性肝炎约占急性肝炎住院患者的10%;此外,有研究发现,氨基转移酶升高的成人中有10%-50%是由药物引起的;因此,在临床医务工作中,我们应该重视药物所引起的肝损害;定义及流行病学由于药物及其代谢产物的毒性作用或机体对药物产生过敏反应从而对肝脏造成损害,引起肝组织发炎,即为药物性肝损害drug-induced liver injury, DILI;DILI的发生大多数是由于特异质或意外反应所致;同扑热息痛药所诱导的依赖过量药物所致的肝毒性相比,人们传统上认为特异质反应呈剂量非依赖性;然而,具有良好记载的致特质性药物性肝损伤的诸多药物已被证明有剂量依赖组分,对大多数药物而言,肝毒性是非常罕见的,据估计,其发生率在1/10000 - 1/ 100000范围内, 在大多数临床药物试验中,因所包含的患者人数最多不超过10000,而且药物的肝毒性几乎都是在上市阶段才得以发现的;所以,对多数药物而言,使用者用药后发生DILI的频率仍是未知的,在这方面,大多数流行病学的研究受到研究方法的局限性;在既往报道的许多研究中,药物与肝损伤的关系尚不确定;大部分流行病的逻辑研究是回顾性的,且缺乏标准化的诊断检查以排除引起肝损伤的其他原因;而且,许多研究来自于三级转诊中心,且许多研究有偏倚,药品不良反应少报漏报情况人所共知,当然DILI也不例外;因此,我们对DlLI真正发病率情况,仍然知之甚少;到目前为止,仅在法国有一个以人群为基础的针对DILI发生率所着手进行的研究,本研究表明,居民的DlLI发病率是100000, 此结果可作为DILI真实发生率的金标准8.来自瑞典和英国的回顾性研究,据报道粗发病率是每年每10万居民中有2-3人出现本病,这一结果可能被低估了;因黄疸住院的患者中有2-10%是源于药物性急性肝损害;在瑞典,%77/1164的肝病门诊患者是DILI所致,其中一半是新发病者,另一半是因为DILI住院治疗后门诊随访者;来自瑞士的一个研究表明,在住院患者中,DILI的总发病率是％;引起肝损害药物的种类引发药物性肝损害的药物品种几乎遍及各类药物,约有1 000多种,其中包括我们一直认为安全可靠的中草药17;不同种类药物引起肝损伤的比例国内外报道不一致,但归纳起来主要有以下几类：1．抗微生物药物：包括利福平,阿奇霉素,异烟肼,克拉霉素,左氧氟沙星,氟康唑,伊曲康唑,头孢他啶,阿昔洛韦,阿莫西林,头孢呋辛,头孢曲松,更昔洛韦,替卡西林/克拉维酸,头孢羟氨苄,头孢唑啉,头孢克洛,头孢哌酮,头孢噻肟,亚胺培南+西司他丁钠,红霉素,罗红霉素,庆大霉素,米诺环素,去甲万古霉素,吡哌酸,环丙沙星,呋喃妥因,甲硝唑,替硝唑,丙硫异烟胺,帕司烟肼,伏立康唑,利巴韦林等;2．中草药：包括雷公藤多甙,血脂康,小金丸,追风透骨丸,复方青黛丸,脉络宁,鳖甲煎丸,六味安消,壮骨关节丸,消核片,松龄血脉康,西黄丸,桃红清血丸,正天丸,大黄蔗虫丸,龙胆泻肝丸,双黄连口服液,生精胶囊,骨疏康,珍宝丸,痔血胶囊,骨康,癃闭舒,降脂片,仙灵骨葆,胃痛定,九郡败毒丸,银屑敌,通栓灵1 号,降压宝,鹿茸红参胶囊,4 号蜜丸,跌打止痛类中成药,含土茯苓汤剂,含何首乌汤剂,含藏红花汤剂,含全蝎、僵蚕、白附子汤剂,795 和792 号汤剂,土三七,溪黄草,何首乌等;目前已知的能够引起肝损伤的常用中药包括：黄药子、菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、艾叶、望江南、苍术、天花粉、桑寄生、贯众、蒲黄、麻黄、柴胡、番泻叶、蜈蚣、合欢皮、丁香、川楝子、鸦胆子、毛冬青、蓖麻子、黎芦、丹参、罂粟、姜半夏、泽泻、大黄、虎杖、贯众、千里光、防己、土荆芥、肉豆蔻、商陆、常山、大枫子、朱砂、斑蝥、穿山甲、黄芩、缬草、乌头、白果等;已知可引起肝损伤的中药复方制剂包括有: 壮骨关节丸、小柴胡汤、大柴胡汤、复方青黛胶囊丸、克银丸、消银片丸、消核片、白癜风胶囊、白复康冲剂、白蚀丸、六神丸、疳积散、麻杏石甘汤、葛根汤、大黄牡丹皮汤、防风通圣散、湿毒清、血毒丸、追风透骨丸、消咳喘、壮骨伸筋胶囊、骨仙片、增生平、牛黄解毒片、天麻丸、复方丹参注射液、地奥心血康、昆明山海棠片等;需注意,即使是一些外用中药也可致不同程度的肝损伤:如鱼胆、鱼藤、海兔、雄黄、薄荷油、生棉子油、桐子及桐油等;因此,在服用上述中药时,尤其应该谨慎,无法用其他药物替代而必须选择上述中药治疗时,应注意定期到医院随访监测,以期早期发现肝损伤的信号;3．激素、抗甲状腺及降糖药物：包括泼尼松,甲泼尼龙,妊马雌酮,孕三烯酮,甲巯咪唑,丙硫氧嘧啶,格列喹酮,二甲双胍,格列吡嗪等;4．抗肿瘤药物：包括环磷酰胺,甲氨蝶呤,吡柔比星,阿柔比星,紫杉醇,门冬酰胺酶,索拉非尼,多西他赛,长春地辛,长春瑞宾,阿糖胞苷,氟脲嘧啶,氟达拉滨,奥沙利铂,舒尼替尼,阿那曲唑,托瑞米芬,曲妥珠单抗,亚砷酸,替吉奥,CHOP 方案环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松等;5．循环系统用药：包括辛伐他汀,阿托伐他汀钙,非诺贝特,吉非贝齐,氟伐他汀,洛伐他等;汀,普伐他汀,瑞舒伐他汀,阿昔莫司,藻酸双酯钠,氟桂利嗪,胺碘酮,硝酸异山梨酯,吲达帕胺,复方利血平氨苯蝶啶,1,6-二磷酸果糖等;6．神经系统用药：包括对乙酰氨基酚,别嘌醇,布洛芬,卡马西平,阿司匹林,安乃近,双氯芬酸,洛索洛芬,美洛昔康,尼美舒利,去痛片,复方氨酚烷胺片含对乙酰氨基酚,氨咖黄敏胶囊含对乙酰氨基酚,苯溴马隆,地西泮,米氮平,氯美扎酮等;7．调节机体免疫功能药物：包括环孢素15,吗替麦考酚酯,他克莫司各2,西罗莫司, 硫唑嘌呤,来氟米特,干扰素等;8．血液系统用药：低分子肝素, 噻氯匹定,尿激酶,蚓激酶等;9．消化系统用药：西咪替丁,美沙拉嗪等;10．其他：坦洛新,依达拉奉,异维A 酸,阿法骨化醇,阿苯达唑等;药物在肝内的生物转化肝脏在药物或外源性毒物的代谢和处置中起着十分重要的作用,大多数药物和毒物在肝内经生物转化作用而排出体外;肝脏的病理状态可以影响药物在体内的代谢过程,从而影响药物的疗效和不良反应;另一方面,药物的代谢过程中的产物,可以造成肝损害;药物在肝内所进行的生物转化过程,可分为两个阶段：①氧化、还原和水解反应；②结合作用;1．第一相反应多数药物的第一相反应在肝细胞的光面内质网微粒体处进行;此系由一组药酶又称混合功能氧化酶系所催化的各种类型的氧化作用,使非极性脂溶性化合物产生带氧的极性基因如羟基,从而增加其水溶性;有时羟化后形成的不稳定产物还可进一步分解,脱去原来的烷基或氨基等;其反应可概括如下:D+A→DA NADPH+DA+H+→DAH2+NADP- DAH2+O2+HADPH→A+DOH+H2O+NADP- 注：D=药物；A=细胞色素P450药酶是光面内质网上的一组混合功能氧化酶系,其中最重要的是细胞色素P450以下简称P450,其他有关的酶和辅酶包括：NADPH细胞色素P450还原酶、细胞色素b5、磷脂酰胆碱和NADPH等;P450是一种铁卟啉蛋白,能进行氧化和还原;当外源性化学物质进入肝细胞后,即在光面内质网上与氧化型P450结合,形成一种复合物,再在NADPH细胞色素P450还原酶作用下,被NADPH所提供的电子还原,并形成还原型复合物;后者与分子氧O2作用,产生含氧复合物,并接受NADPH所提供的电子,与O2形成H2O,同时药物或毒物被氧化成为氧化产物; P450：药物代谢的第一相反应,主要在肝细胞的光面内质网微粒体进行,此过程系由一组混合功能氧化酶系又称药酶所催化促进,其中最重要的是P450和有关的辅酶类;P450酶系包括二个重要的蛋白质组分：含铁的血红素蛋白和黄素蛋白,后者能从NADPH将电子转移至P450底物复合体;药物与P450结合位点与血红素分子非常接近,有利于电子的转移;药物与氧化型P450结合,此时血红素的铁为三价铁Fe3+,通过NADPH还原酶的作用,将NADPH的电子转移给P450,使其还原,血红素铁成二价Fe2+;还原型的P450药物复合物与氧分子作用,成为含氧复合物,并接受NADPH所提供的电子,与氧生成H2O,同时药物也被氧化,P450又成为氧化型Fe3+;如此反复循环,使药物进行第一相的代谢;P450实际上为同一家庭的多种异构型;迄今为止,人类P450的基因已发现有27种,编码多种P450;基本上分成至少4个基因族,又可进一步区分为不同亚族;其分类为CYP1,CYP2,CYP3和CYP4,亚族的分类按英语A、B、C……和阿拉伯数字1,2,3,……进一步分类;按其功能,人类的P450可分成二类;CYP1,2,3,主要代谢外源性化合物,如药物、毒物等,有交叉的底物特异性,常可被外源性物质诱导,在进化过程中,其保守性差;GYP4则主要代谢内源性物质,有高度特异性,通常不能被外源性物质诱导,在进行过程中相对保守;此类P450在类固醇、脂肪酸和前列腺素代谢中起作用;在药物代谢中起重要作用的P450;一般说来,药物经过第一相的氧化、还原等作用,变为极性和水溶性较高而活性低的代谢物,再经过第二相的结合作用,通过胆汁或尿液排到体外;但有些药物,在P450药酶作用下,转化为对肝细胞肝毒性的代谢物;2．第二相反应药物经过第一相反应后,往往要通过结合反应,分别与极性配体如葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、硫基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷酰胺等基因结合;药物的结合反应有两种类型,第一种药物与活性基团结合表39-2,第二种是被激活的药物与有关化合物结合通过结合作用,不仅遮盖了药物分子上某些功能基因,而且还可改变其理化性质,增加其水溶性,通过胆汁或尿液排出体外;药物结合作用的相对能力也有不同,如葡萄糖醛酸结合、乙酰化和甲基化是高能力组,甘氨酸、谷酰胺和硫酸结合为低能力组;例如,与硫酸结合通常是代谢苯环化合物的主要途径之一,但它有一定的限度,可能是可利用的“活性硫酸盐”PAPS含量有一定的限度;如低剂量的扑热息痛,主要是与硫酸结合,高剂量时则主要与葡萄糖醛酸结合；很大剂量时,由于结合能力耗竭,可能通过第一种途径,生成N-羟基衍生物,造成肝损害;发病机制药物在体内代谢过程中,大多数需经肝脏生物转化后被消除,药物或其代谢产物均可能对肝脏造成损伤;不同药物所导致的肝脏损伤机制不同;有些药物可以直接导致肝脏损伤,有些则需要在肝内转化成为另外一些物质对肝脏产生直接或间接的损害;药物性肝病可能的发病机制有：1.非免疫机制：包括直接损害及间接损害;直接损害主要有毒性代谢产物的作用,即某些药物在肝内经过P450药酶的作用,代谢转化为一些毒性产物,例如亲电子基、自由基和氧基,与大分子物质蛋白、核酸结合造成脂质过氧化,最终导致肝细胞坏死和凋亡;间接损害则是由于胆汁排泌机制出现障碍时,导致肝内胆汁淤积,肝细胞膜结构完整性被破坏,进而对肝脏造成损害;2.免疫机制：主要有药物作为半抗原造成变态反应和药物诱发的CYP抗体反应;前者为药物或其活性代谢产物作为半抗原与肝特异蛋白结合形成抗原,经抗原呈递细胞加工后,与MHC组织相容复合物分子一起被免疫活性细胞识别,导致变态反应,进而出现不同程度的肝脏损害；后者为药物在CYP转化为活性代谢产物,与CYP共价结合修饰蛋白质形成抗原,激活Th、B细胞产生抗体,进而对肝细胞产生损害;易感性因素药物性肝损害的易感性因素有以下几个方面：1．遗传性因素由于遗传基因差异可使得某些个体肝脏药酶系统与众不同, 故可呈现药物代谢的个体差异, 其中以CYP450 的酶基因变异最为重要;如CYP2D6 缺陷为异喹呱肝毒性的主要决定因子,实际上,超过75 %的异喹呱肝毒性患者为CYP2D6 缺陷,这种酶缺乏为常染色体隐性遗传;CYP2C19 缺陷与At rium 肝毒性有关,一项既往有At rium肝毒性的小量患者研究表明所有患者均有部分或完全的CYP2C19 缺陷,而在对照组中只有3 %～5 %存在缺陷,结论尚需大样本试验证实;乙酰化功能缺陷与2 型N2乙酰基转移酶NAT2 失活有关, NAT2 缺陷可致磺胺及肼苯酞嗪肝毒性;另在N2乙酰转移酶2 个基因位点发生的突变者,人群中存在着乙酰化快型和慢型两种类型;在乙酰化慢型者,异烟肼性肝损害发病的危险性较高;巯氧化缺陷可能与氯丙嗪肝炎有关; 谷胱甘肽合成缺陷对扑热息痛肝毒性更敏感;免疫系统的遗传变异可能与药物肝毒性有关, 一些HLA 单倍型与一些药物代谢有关,在HLA A11者,氟烷、三环类抗抑郁剂、双氯芬酸导致的肝损害发生率高,在HLA DR6 者,氯丙嗪导致的肝损伤发生率高,尤其是阿莫西林/克拉维酸肝毒性与HLA DRB1 1501 关系更密切;2．酶诱导及抑制因素是指某些亲脂性药物或外源性物质农药、毒物等可以使肝内药酶的合成明显增加, 从而对其他药物的代谢能力增加;到目前为止, 已知有200 多种的药物和环境中的化学物质, 具有酶诱导作用;例如苯巴比妥、保泰松、苯妥英钠、利福平、灰黄霉素、DDT、杀虫剂等;药酶的诱导有时会造成药物性肝损害或化学致癌;酶抑制作用正好与前者相反,有时药物通过抑制药酶, 使另外一种药物的代谢延迟, 药物的作用加强或延长;鉴于以上作用, 一种药物或毒物在体内代谢时, 对另一种药物的代谢可以产生巨大影响;这也是联合用药更容易发生药物性肝损害的重要原因;3．获得性因素：这些因素包括：1 年龄: 大于60 岁为异烟肼及呋喃坦啶的肝毒性促进因子;而儿童多对水杨酸盐毒性敏感,常可引起微囊泡性脂肪肝及Reye′综合征;2 性别:相比男性而言,女性更易出现甲基多巴及硝基呋喃肝毒性,而男性易患硫唑嘌呤所致肝炎;3 营养状况:可通过不同途径影响肝毒性;例如,肥胖可促进氟烷的肝毒性,而禁食及营养不良由于消耗肝细胞谷胱甘肽的储存,可促进扑热息痛性肝炎;4 妊娠:亦可为影响因素;例如,大部分四环素所致严重肝炎可在妊娠妇女接受静脉用药时发生;动物实验中,孕鼠对扑热息痛肝毒性更为敏感,可能由于胎儿及胎盘对谷胱甘肽过度利用有关;5 慢性酒精滥用:促进扑热息痛肝毒性,可能由复杂机制引起,包括CYP450 的诱导,由CYP2 E1 形成的毒性代谢产物,及由于谷胱甘肽缺陷降低了对这些代谢产物的抵抗力;6 药物相互作用: 可由不同途径产生药物肝毒性;如:酶的诱导可增加某种药物的毒性代谢产物,如在利福平-异烟肼合用时,利福平加速了异烟肼向毒性代谢产物的转换;苯巴比妥的酶诱导可因同样机制加速抗抑郁药的肝毒性;相反,酶阻滞亦可起作用,如在三乙酰夹竹桃毒素-雌激素相互作用时,三乙酰夹竹桃毒素通过阻滞CYP3A4 ,阻滞了雌激素的代谢,导致雌激素过量性胆汁淤积;7 自体合并的肝脏疾病或肝外疾病:自身合并有急性或慢性肝病并不更易有肝中毒,但在有进展性肝病的患者,肝损易于发生,部分是由于肝容量、对组织损伤的修复能力及重生肝细胞的减少所致;某些肝外疾病可加重药物的肝毒性,如甲亢可促进卤烷性肝炎, HIV 感染加重磺胺甲基异恶唑的肝毒性;8 炎症反应: 炎症反应本身可致动物对药物损伤敏感,亦可能是个体肝毒性易感性的重要决定因素之一;在急性与慢性炎症状态下可影响药物毒性的敏感性;在急性炎症,炎症调节因子的增加会加速甚至启动细胞死亡过程,促进药物的肝毒性作用,例如:在人体中,雷尼替丁可导致很轻微并可逆转的异质性肝损,而对于小鼠没有肝毒性,但当预先用小剂量的脂多糖内毒素LPS使小鼠对雷尼替丁肝毒性易感,即可产生类似于人的药物异质性反应,考虑与LPS 导致的炎症调节作用有关;而在慢性炎症中,细胞会有适应的改变以减少药物的损伤;临床病理类型及其表现药物引起的肝细胞毒性包括几乎任何急性或慢性肝损害的临床和病理表现, 在所有类型中最常见的是急性肝炎;据报道由药物引起的急性肝损伤占因黄疽住院患者的5-10%, 占急性肝衰竭的1/3-1/2,而药物是美国和欧洲暴发性肝衰竭最常见原因;药物性肝损害的主要临床表现类似于急性黄疽性肝炎或胆汁淤积性肝病,,急性肝炎分3种类型:1.肝细胞损伤型急性肝细胞性肝炎最常见, 约占%, 通常与病毒性肝炎相似, 可导致暴发性肝衰竭和数天内死亡或致隐袭性肝硬化, 如氟烷;多表现为发热、乏力、纳差和转氨酶升高至正常的2倍以上;引起此型肝损害的药物多见于扑热息痛、异烟腆、曲格列酮和抗病毒药等, 多在服药1周到1个月发病, 停药后恢复较快;2.胆汁淤积型急性胆汁淤积性肝炎约%,, 可能被误解为胆道阻塞;这种类型的损伤可能与免疫介导的门静脉炎氯丙嗪或单独归因于转运系统的抑制环抱菌素A,但预后较好, 不常危及生命, 表现为黄疽、瘙痒,ALT中度增加;常见药物血管紧张素转换酶抑制剂、阿莫西林/克拉维酸、冬眠灵、红霉素等;起病隐匿, 服药时间都在1个月以上, 停药后恢复较慢;3.混合型混合性肝炎约%,多由苯妥英钠、磺胺类药物引起;兼具肝细胞性肝炎和胆汁淤积性肝炎的特点,ALT, 和ALP中等至显着增加, 类似于非典型肝炎或颗粒区肝炎,此外, 还可出现急性肝坏死;药物性肝损害的预防临床工作中,可以通过以下几个方面尽可能减少或避免药物性肝损害的发生：1.用药前,认真评价患者机体的基础情况,严格掌握适应症；2.对于曾有药物过敏史或过敏体质的患者,选用的药物、剂量及给药途径应倍加注意；3.具有肝毒性的药物应避免联用,对于肝功能不良患者、老年人及儿童应慎用或减量使用；4.制定合理给药方案：尽可能减少多药并用,避免剂量偏大,疗程过长；5.注意观察患者体征、监测肝功能,一旦发现肝功能异常或黄疸,尽快查明原因,更换治疗药物,使药物性肝损害降至最低;临床药师应积极向患者宣传安全合理用药,并应消除患者一些错误观念;如中药同样可致不良反应,而且近年发生率呈不断上升趋势;临床药师应与医师和护师通力协作,积极开展药物不良反应监测工作,并注意收集国内外文献报道的药物性肝损伤信息,协助医师对药物性肝损伤尽快做出判断,及早采取相应;。
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抗体 形成
肝脏损伤机制
讲解： 幻灯片制作：吴少伟
肝脏损伤机制
1
肝对化学物的摄取和浓缩
2
化学物代谢活化与解毒
3
破坏细胞骨架
4
线粒体损伤
5
胆汁淤积
6
肝血窦细胞活化
7
炎症和免疫反应
肝对化学物的摄取和浓缩
首过性效应 亲脂化学物易于扩散进入肝细胞 肝脏主动摄取和贮存的生理过程可使毒物
在肝脏蓄积 肝脏对毒物的易感性较高
代谢酶的基因 多态性
代谢活化 解毒过程
后天因素:
如药物或化学物 的I相酶诱导效 应和/或抗氧化 剂耗竭效应
破坏细胞骨架
微囊藻素损害肝细胞结构和功能完整性的作用机制和事件
微囊藻素
胆盐
有机阴离子 微管蛋白
激酶
磷酸酶
大剂量
微管 蛋白 微囊藻素
肝细胞 变形
磷酸化 细胞骨架 微管蛋白
磷酸化微管蛋白
小剂量
微管动蛋白微囊藻素
化学物代谢活化与解毒
肝是外源化学物最主要的代谢器官
举例： 对乙酰氨基酚 四氯化碳
对乙酰氨基酚代谢活化和肝毒性发生过程中的关键事件
对乙酰氨基酚
激活剂 [如维生素A，内毒素]
肝细胞
CYP2E1 CYP3A
NAPA1形成 GSH耗竭
信号（？？）
枯否细胞
“预激”肝细胞
细胞因子
细胞死亡
活性枯否细胞
分泌和 输出减少
磷酸化微管蛋白
胆汁淤积
六种致胆汁淤积的潜在机制
摄取障碍
胆小管伸缩性下降
转胞吞作用减低
细胞连接泄漏
分泌障碍
活性物质富集
线粒体损伤
代谢失衡和/或氧化应激反应
乙醇（酒精）
加合 反应
活性氧
细胞色素 氧化酶
线粒体乙 醇脱氢酶
乙醛(大量蓄积)
NAD
解毒反应
线粒体
肝血窦细胞活化
毒物诱发的肝细胞与血窦细胞之间的相互作用及其复杂的级联反应
① 毒物
枯否细胞
内皮细胞
Ito细胞
③
④
②
炎症和免疫反应
反复暴露毒物产生药物蛋白质加合物，并导致免疫介导型肝损伤
药物
早期接触
P450
药物-蛋白质 加合物
（
）
生物活化和加合物形成
药物
后期接触
P450
药物-蛋白质 加合物
（）Biblioteka 药物-蛋白质加合物 作为免疫原
细胞损伤和加合物释放
免疫系统
抗体与质膜蛋白质加合物结 合引发抗体介导型细胞毒性
影响CCl4肝损伤程度的因素
保护作用因素包括
CYP450活性低的幼小动物 CYP450抑制剂处理 用小剂量同一毒物预处理降低肝CYP450水平
增加毒性的因素包括
缺氧 糖尿病 膳食维生素E缺乏 其他化学物预处理（如乙醇、丙酮）
代谢活化与解毒过程的影响因素
肝损伤
遗传因素: