关键性制程确效作业
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VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
含量均一性
固形製劑 混合工程 造粒工程 打錠工程 充填工程 溶解工程 混合、溶解工程 充填工程 練合工程 充填工程 塗布工程
液劑
膏劑 栓劑 貼片劑
Acceptance Criteria 合格範圍
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
關鍵性製程確效作業資料
製程確效（藥品優良製造確效作業基準
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
88.04.13
4）
• 製 程 確 效: 確認產品之製造 程序及其管制條件，具有良好 的有效性與再現性。 • 確效計畫書:說明將如何進行 確效之書面計畫書，內容包括 予以測詴之指標，產品特質， 生產設備，以及測詴合格之判 定標準。
• Product Specifications 產品既定規格 • Pharmacopoeia Specifications 產品藥典規格 • Product In-process Specifications 產品製程規格
設定合格範圍
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
• Pilot Batch: Batch size should correspond to at least 10% of the future industrial-scale batch. For oral solid dosage forms this size should be at least 10% or 100,000 units whichever is greater unless otherwise justified. • Production Batch: Drug product manufactured at production scale by using production equipment in a production facility as specified in the application.
Setting Limits • 藥品查驗登記的規格
– 安定性規格
• 成品檢驗放行規格 • 確效規格
產品查驗登記的規格
依據安定性規格
成品放行規格
製程規格(Limits)
固型製劑之分類
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
• • • •
散、粉劑 顆粒、錠劑、丸劑 加衣錠 膠囊、軟膠囊
製程參數
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
• • • •
Extrusion 擠出 Roll Compaction 滾壓 Drying 乾燥 Milling / Sizing 整粒
Time / Pressure Time / Pressure Time / Temp. Mesh / Blade RPM 網徑 / 切刀轉速 Time / RPM Time / RPM
散劑、粉劑之製造程序
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
• • • •
稱量 顆粒粉碎 過篩 混合
固型製劑之製造程序（I）
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
• 混合與造粒Mixing & Granulation
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
• • • • • • • • •
確效或驗證之項目。 確效或驗證之目的及整體目標。 預定實施頻率。 該項確效或驗證之計畫書制訂及各次改訂日期，以及改訂 事項。 確效或驗證方法。 合格標準範圍。 數據或資料處理方法。 確效或驗證書面資料之改訂程序及保管相關事項。 執行確效或驗證之責任單位及負責人員。
• Final Blending 最終混合 • Lubrication 潤滑
固型製劑之規格（I）
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
• Physical Analysis
– Appearance 外觀 – Diameters 大小 – Hardness 硬度 – Friability 脆度 – Weight Variation 重量偏差 – Moisture Content 水份含量 – Disintegration 崩散時間 AQ-UP strength stability stability strength stability efficiency
– Enteric Coating腸溶錠
製程參數
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
• Mixing 混合 • Kneading 鍊合 • Fluid Bed Granulation 流動床造粒
Time / RPM Time / RPM Liquid addition rate 添加率 Inlet air temp. 進氣溫度 Fluidizing air vol. 空氣量 Process air humidity 濕度 Atomization air Pressure 空壓
顆粒特性對錠劑之影響
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
• Bulk density • Flow ability • Particle size distribution 粒度分佈 • Moisture Content 水份含量
•Weight and content uniformity •Hardness •Disintegration / Dissolution •Weight and content uniformity •Hardness •Capping / Lamination •Friction / Adhesion •Hardness Disintegration / Dissolution •Poor Physical / Chemical Stability
一、計畫書之核准 二、產品詳細處方一覽表 三、 批量 四、製造流程圖 五、各製程操作條件 六、關鍵製程步驟 七、機器設備3Q一覽表
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
關鍵性製程確效作業查檢表 ( Courtesy of former BFDA-CDST)
先期性確效：為一種產
品於上市前所進行之確效措施， 適用於下列兩類品： (一)新產品：新申請查驗登記 之產品。 (二)既有產品於更改配方(包括 成分及組成)、製造場所、 製造設備、 製程等製造 條件而可能會重大影響產 品之品質特性者。
Process Development 製程研發
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
Wet Granulation Weighing 稱量 Sieving 過篩 Mixing 混合 Kneading 煉合 Extrusion 擠出 Drying 乾燥 Milling / Sizing 整粒 Final Blending 最終混合 Lubrication 潤滑 Slugging / Roll Compaction Direct Mixing
製造流程圖
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
• A short description of the manufacturing process in a schematic drBiblioteka Baiduwing or flow chart
各製程操作條件
Ref: 關鍵性製程及其指標（88.10.21公告）
Process Scale Up 詴製 Commercial Production Process 量產 3 batches validation 三批確效
(Process Change another 3 batches validation)
製程更改則需另作三批
內容
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
• 品 名 :_________ • 劑 型 :_________ • 主成分 : _________ • 指標分析成分 :________ 一、確效計畫書與執行 執行確效方法 : □先期性 □併行性□回溯性 計畫書之核准 □制訂人 □核定人 □制訂日期 □核定日期
確效計畫書（藥品優良製造確效作業基準7）
半固型製劑之處方組成
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
• 加衣Coating
– Film Coating 膜衣 – Sugar Coating 糖衣
• • • • • • • • shellac coating sub coating color coating polishing enteric coating sub coating color coating polishing
Weighing 稱量 Weighing 稱量 Sieving 過篩 Sieving 過篩 Mixing 混合 Mixing 混合 Roll Compaction 滾壓
Milling 整粒 Lubrication 潤滑 Lubrication 潤滑
固型製劑之製造程序（III）
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
產品詳細處方一覽表
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
• 主成分(Active substance) • 賦形劑(Excipients) • 增量 (Overages)
Ref: ICH Q8 Pharmaceutical Development
批量
• 壓錠與膠充Compressing & Encapsulation
– Compression 打錠
• 單層錠 • 雙層錠 • 子母錠
– Encapsulation 充填
• 硬膠囊 • 軟膠囊
固型製劑之製造程序（IV）
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
固型製劑之製程管制
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
• • • •
混合工程 造粒工程 乾燥工程 整粒工程
• 壓錠工程 • 加衣工程 • 膠囊充填工程
含量均一度 殘餘量 水分含量 粒徑分布、安息角、粗密度與 輕擊密度 外觀、厚度、硬度、脆度、 重量均一度、崩散度或溶離度 外觀、包覆百分率、釋離行為 重量均一度
固型製劑之規格（II）
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
• Chemical Analysis
– – – – – – – Identity 鑑定 Dissolution 溶離度 Content Uniformity 含量均一度 Content 含量 Impurity Content 不純物含量 Stability Analysis 安定性分析 Decomposition Products 分解產物 safety efficiency strength strength purity stability purity
– Granulation 造粒
• Wet Granulation 濕製粒 • Roll Compaction / Slugging 乾製粒 • Direct Mixing 直混
固型製劑之製造程序（II）
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
Granulation 製粒
含量均一性
固形製劑 混合工程 造粒工程 打錠工程 充填工程 溶解工程 混合、溶解工程 充填工程 練合工程 充填工程 塗布工程
液劑
膏劑 栓劑 貼片劑
Acceptance Criteria 合格範圍
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
關鍵性製程確效作業資料
製程確效（藥品優良製造確效作業基準
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
88.04.13
4）
• 製 程 確 效: 確認產品之製造 程序及其管制條件，具有良好 的有效性與再現性。 • 確效計畫書:說明將如何進行 確效之書面計畫書，內容包括 予以測詴之指標，產品特質， 生產設備，以及測詴合格之判 定標準。
• Product Specifications 產品既定規格 • Pharmacopoeia Specifications 產品藥典規格 • Product In-process Specifications 產品製程規格
設定合格範圍
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
• Pilot Batch: Batch size should correspond to at least 10% of the future industrial-scale batch. For oral solid dosage forms this size should be at least 10% or 100,000 units whichever is greater unless otherwise justified. • Production Batch: Drug product manufactured at production scale by using production equipment in a production facility as specified in the application.
Setting Limits • 藥品查驗登記的規格
– 安定性規格
• 成品檢驗放行規格 • 確效規格
產品查驗登記的規格
依據安定性規格
成品放行規格
製程規格(Limits)
固型製劑之分類
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
• • • •
散、粉劑 顆粒、錠劑、丸劑 加衣錠 膠囊、軟膠囊
製程參數
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
• • • •
Extrusion 擠出 Roll Compaction 滾壓 Drying 乾燥 Milling / Sizing 整粒
Time / Pressure Time / Pressure Time / Temp. Mesh / Blade RPM 網徑 / 切刀轉速 Time / RPM Time / RPM
散劑、粉劑之製造程序
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
• • • •
稱量 顆粒粉碎 過篩 混合
固型製劑之製造程序（I）
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
• 混合與造粒Mixing & Granulation
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
• • • • • • • • •
確效或驗證之項目。 確效或驗證之目的及整體目標。 預定實施頻率。 該項確效或驗證之計畫書制訂及各次改訂日期，以及改訂 事項。 確效或驗證方法。 合格標準範圍。 數據或資料處理方法。 確效或驗證書面資料之改訂程序及保管相關事項。 執行確效或驗證之責任單位及負責人員。
• Final Blending 最終混合 • Lubrication 潤滑
固型製劑之規格（I）
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
• Physical Analysis
– Appearance 外觀 – Diameters 大小 – Hardness 硬度 – Friability 脆度 – Weight Variation 重量偏差 – Moisture Content 水份含量 – Disintegration 崩散時間 AQ-UP strength stability stability strength stability efficiency
– Enteric Coating腸溶錠
製程參數
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
• Mixing 混合 • Kneading 鍊合 • Fluid Bed Granulation 流動床造粒
Time / RPM Time / RPM Liquid addition rate 添加率 Inlet air temp. 進氣溫度 Fluidizing air vol. 空氣量 Process air humidity 濕度 Atomization air Pressure 空壓
顆粒特性對錠劑之影響
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
• Bulk density • Flow ability • Particle size distribution 粒度分佈 • Moisture Content 水份含量
•Weight and content uniformity •Hardness •Disintegration / Dissolution •Weight and content uniformity •Hardness •Capping / Lamination •Friction / Adhesion •Hardness Disintegration / Dissolution •Poor Physical / Chemical Stability
一、計畫書之核准 二、產品詳細處方一覽表 三、 批量 四、製造流程圖 五、各製程操作條件 六、關鍵製程步驟 七、機器設備3Q一覽表
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
關鍵性製程確效作業查檢表 ( Courtesy of former BFDA-CDST)
先期性確效：為一種產
品於上市前所進行之確效措施， 適用於下列兩類品： (一)新產品：新申請查驗登記 之產品。 (二)既有產品於更改配方(包括 成分及組成)、製造場所、 製造設備、 製程等製造 條件而可能會重大影響產 品之品質特性者。
Process Development 製程研發
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
Wet Granulation Weighing 稱量 Sieving 過篩 Mixing 混合 Kneading 煉合 Extrusion 擠出 Drying 乾燥 Milling / Sizing 整粒 Final Blending 最終混合 Lubrication 潤滑 Slugging / Roll Compaction Direct Mixing
製造流程圖
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
• A short description of the manufacturing process in a schematic drBiblioteka Baiduwing or flow chart
各製程操作條件
Ref: 關鍵性製程及其指標（88.10.21公告）
Process Scale Up 詴製 Commercial Production Process 量產 3 batches validation 三批確效
(Process Change another 3 batches validation)
製程更改則需另作三批
內容
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
• 品 名 :_________ • 劑 型 :_________ • 主成分 : _________ • 指標分析成分 :________ 一、確效計畫書與執行 執行確效方法 : □先期性 □併行性□回溯性 計畫書之核准 □制訂人 □核定人 □制訂日期 □核定日期
確效計畫書（藥品優良製造確效作業基準7）
半固型製劑之處方組成
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
• 加衣Coating
– Film Coating 膜衣 – Sugar Coating 糖衣
• • • • • • • • shellac coating sub coating color coating polishing enteric coating sub coating color coating polishing
Weighing 稱量 Weighing 稱量 Sieving 過篩 Sieving 過篩 Mixing 混合 Mixing 混合 Roll Compaction 滾壓
Milling 整粒 Lubrication 潤滑 Lubrication 潤滑
固型製劑之製造程序（III）
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
產品詳細處方一覽表
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
• 主成分(Active substance) • 賦形劑(Excipients) • 增量 (Overages)
Ref: ICH Q8 Pharmaceutical Development
批量
• 壓錠與膠充Compressing & Encapsulation
– Compression 打錠
• 單層錠 • 雙層錠 • 子母錠
– Encapsulation 充填
• 硬膠囊 • 軟膠囊
固型製劑之製造程序（IV）
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
固型製劑之製程管制
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
• • • •
混合工程 造粒工程 乾燥工程 整粒工程
• 壓錠工程 • 加衣工程 • 膠囊充填工程
含量均一度 殘餘量 水分含量 粒徑分布、安息角、粗密度與 輕擊密度 外觀、厚度、硬度、脆度、 重量均一度、崩散度或溶離度 外觀、包覆百分率、釋離行為 重量均一度
固型製劑之規格（II）
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
• Chemical Analysis
– – – – – – – Identity 鑑定 Dissolution 溶離度 Content Uniformity 含量均一度 Content 含量 Impurity Content 不純物含量 Stability Analysis 安定性分析 Decomposition Products 分解產物 safety efficiency strength strength purity stability purity
– Granulation 造粒
• Wet Granulation 濕製粒 • Roll Compaction / Slugging 乾製粒 • Direct Mixing 直混
固型製劑之製造程序（II）
VALIDATION AND CRITICAL STEPS OF PROCESSING
Granulation 製粒