5羟色胺系统与酒依赖关系的研究进展

・５６９・
受体的增加也相对可以增加机体对酒精的摄人量，在动物实验
中发现５－ＨＴ３受体拮抗剂可以阻断ＮＡＣ内ＤＡ的释放而减少
成瘾效应，５－ＨＴ３受体拮抗剂ＩＣＳ２０５－９３０（¨…．吲哚－３．碳酸茛 菪酯盐酸盐）能够阻断酒精依赖效应而不影响进食ⅢＪ。总之， ５－ＨＴ３受体的增加可能加强酒依赖过程。 ２．色氨酸羟化酶（ＴＰＨ）与酒依赖：在一项研究中发现雄性 鼠的脑中中缝核表现出最高的ＴＰＨ２活性和蛋白表达，腹侧被 盖区（ＶＴＡ）的ＴＰＨ２活性、ｔｕＲＮＡ和蛋白表达量是第二高的区 域，同时ＴＰＨ２的免疫组化的结果也提示ＴＰＨ．阳性细胞在腹侧 被盖区内存在旧“。这一结果提示７Ｉ＇ＰＨ２和５－ＨＴ系统可能在中 脑边缘／中脑皮质的奖赏通路发挥了重要的作用，因此５－ＨＴ系 统可能在酒依赖等物质成瘾方面具有重要。 三、５－ＨＩ＂系统与ＤＡ系统在酒依赖中的相互作用 在酒依赖的形成发展过程中５一羟色胺系统与多巴胺系统 发挥重要的作用，这两个系统在这一过程中各自发挥不同作 用，同时又互相联系，相互作用，多巴胺能神经元产生于中脑 细胞群，５一羟色胺神经元也产生于中脑神经核，然后神经纤维 投射到各个功能脑区，这为５－ＨＴ与ＤＡ的相互作用提供了解 剖基础。中脑一边缘多巴胺系统（ｍｅｏｌｉｍｂｉｃ
・５６８・
生堡鱼塑匿堂皇堕型堂苤壶！Ｑ！！生垒旦筮丝鲞墓！翅ｇ！垫』旦！！塑丛塑壁旦丛！！吐』！些！！！！：！！！：丝：盟！：鱼
・综述・
５一羟色胺系统与酒依赖关系的研究进展
李秋风胡建
酒依赖是主要表现为对酒精渴求，酒精摄入失控及停止饮
酒后将产生一系列身心症状的慢性、复发性的精神疾病，也是 当今社会重大的公共卫生问题之一，它的发生和发展与生物、 心理、社会环境等多种因素有关。随着我国经济的发展，我国 人均酒精消耗量和酒依赖的患病率逐渐提高，在广西进行的流 行病学调查研究显示酒依赖已经成为重大的公共卫生问题…，
ｔｉｏｎ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ａｓｓｏｃｉａ—
而且酒精所致精神障碍会造成住院患者严重的经济负担忙Ｊ。
目前酒依赖的病因及发病机制仍不清楚，比较一致的观点是多 病因共同作用的结果，探讨酒依赖的可能病因及发病机制对酒 依赖的防治具有重要意义。迄今为止，许多研究展过程中具有重要作 用，５－ＨＴ系统与酒依赖的关系本文将主要从以下几方面阐述。 一、５一羟色胺系统相关基因与酒依赖 遗传因素在酒依赖发病过程中起重要作用，５．羟色胺系统
ｄｏｒｐａｍｉｎｅ ｓｙｓｔｅｍ，
Ｇ７０３Ｔ（ｒｓ４５７０６２５）基因多态性与酒依赖有关。目前也有许多
研究否认了ＴＰＨ２基因的变化可以调节酒依赖的假设四“Ｊ。 虽然探讨ＴＰＨ２基因与酒依赖关联性的许多研究结果显示无 关或存在轻微联系，但ＴＰＨ２是中枢神经系统５．羟色胺合成的 关键限速酶，而５一羟色胺系统可以通过对中脑边缘多巴胺系统 的抑制作用来减少酒精依赖‘２“，这些研究结果可能与５－ＨＴ的 作用机制相抵触和矛盾，因此关于ＴＰＨ２基因与酒依赖的关联 性需要更多的研究来进一步验证。 二、５－羟色胺受体和色氨酸羟化酶与酒依赖 ５－ＨＴ是通过５－ＨＴ受体实现其效应的，目前许多研究发现 一些５－ＨＴ受体及其亚型与酒依赖有关。色氨酸羟化酶（ＴＰＨ） 是５－ＨＴ合成的关键限速酶，它与酒依赖也存在一定关系。 １．５－羟色胺受体：５－ＨＴｌＡ受体主要存在于中缝背核突触 前膜、前脑突触后膜和边缘系统，有研究发现其与酒依赖存在 相关性，而且与酒依赖的焦虑抑郁情绪及冲动行为有关，利用 放射自显影技术发现酒依赖患者的前扣带回皮层的５－ＨＴｌＡ受 体的密度明显减低，而且在Ｉ型酒依赖者下降幅度更为明显， 这提示在酒依赖者存在５－ＨＴ系统的功能缺陷，尤其在所谓的 “情感区”，Ｉ型酒依赖者表现更显著旧Ｊ。５－ＨＴ的释放受中缝 背核的５－ＨＴｌ Ａ自受体的调节，慢性５－ＨＴ再摄取失活可以诱导 ５－ＨＴｌＡ自受体的脱敏效应，从而使小鼠的酒精摄人减少，同样 的，在实验中发现鼠的慢性酒精摄入可以使５－ＨＴｌＡ自受体超 敏而使酒精摄入增加，而且使中枢５－ＨＴ缺乏而导致酒精摄入 增加，因此５－ＨＴＩＡ受体可能参与酒精的成瘾过程ⅢＪ。在人类 和啮齿动物中５－ＨＴＩＢ受体与酒依赖及酒精的消耗量相关，这
Ｓｔｕｄｙ，ＧＷＡＳ）发现５－ＨＴｌＢ受体的单核苷酸多态性（ｓｉｎｇｌｅ
是与酒依赖遗传有关的神经系统之一。５．羟色胺系统相关基
因的研究目前主要集中于５一羟色胺转运体（５－ＨＴ
ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ，５． ｈｙｄｒｏｘｙ．
ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，ＳＮＰ）在名义上与酒依赖存在相关
性。１…。在我国汉族男性酒依赖者的研究中证实５－ＨＴｌＢ受体 基因是酒依赖的易感基因，５－ＨＴｌＢ受体基因的Ａ１６１Ｔ （ｒｓｌ３００５８）多态性可能是重要的功能遗传标记。１“。以前的研 究也得出相同的结论，在台湾酒依赖人群中发现５－ＨＴｌＢ受体 的Ａ１６１Ｔ多态性与酒依赖相关，Ａ１６１Ｔ可作为５－ＨＴＩＢ受体的 遗传学标记。针对韩国男性酒依赖患者和男性健康对照组的 研究发现５－ＨＴｌＡ受体基因的多态性与酒依赖及酒依赖患者的 戒断症状有关‘９ｊ。 许多研究证实５－ＨＴ２受体基因与酒依赖存在相关性，Ｆｅｈｒ ｃ等研究认为５－ＨＴ２Ａ受体基因１０２位点的Ｔ／Ｃ多态性与酒依 赖的发生有关。有学者通过基因扫描技术发现５－ＨＴ２Ｂ受体的 三个单核甘酸多态性在成瘾的奖赏效应中具有重要作用，可能 与酒依赖有关¨“。有研究者发现５－ＨＴ３Ｂ受体基因的遗传变 异可以影响酒依赖与反社会型人格障碍（ＡＳＰＤ）共病的易感 性¨…。动物研究显示在酒精暴露小鼠中５－Ｈｒｌ７受体的ｍＲＮＡ 的表达水平在伏隔核和中缝背核增加’１“，在人类全基因组关 联研究中也发现５一Ｈ１７受体基因可能增加酒依赖的患病风
ＭＬＤＳ）是大脑的奖赏和强化中心，也是酒依赖最主要的解剖基 础，ＭＬＤＳ包括伏隔核（ｎｕｅｌｅｕｓａｅｃｕｍｂｅｎｓ，ＮＡｃ）、腹侧被盖区 （ｖｅｎｔｒａｌ
ｔｅｇｍｅｎｔａｌ
ａｒｅａ，ＶＴＡ）、杏仁核（ａｍｙｇｄａｌａ）、海马（Ｈｉｐ）及
额前皮质等脑区。酒精直接或间接作用于ＭＬＤＳ，可以使相应 区域的受体、神经递质等发生变化最终导致酒精等成瘾行为的 产生，ＤＡ和５－ＨＴ系统的相关受体及递质参与及影响这一过 程。在酒依赖的发生发展过程中相关的解剖部位，尤其是 ＭＬＤＳ的各个区域将产生一系列的变化，从而导致酒依赖的发 生。 酒精可以刺激５－ＨＴ系统，增加５－ＨＴ能神经元的放电频 率，并增加伏隔核细胞外５－ＨＴ浓度，引起情绪差、冲动攻击、 对酒精反应降低等症状，而酒精的反应性降低是酒依赖的一个 危险因素。５－ＨＴ系统对脑内奖赏环路的调节可能是５－ＨＴ在 酒精等药物成瘾中作用的神经机制，５－ＨＴ对酒依赖的调节大 部分是通过对ＤＡ的调节而最终实现的Ⅲ１，５－ＨＴ对ＤＡ系统具 有促进或抑制的调节作用，大多数５－ＨＴ受体可以在５－ＨＴ或 ＤＡ能神经元被激活后调节着ＤＡ的释放。 动物实验显示５－ＨＴｌＢ受体可以在伏隔核壳部的投射神经 元（ＮＡｃＳｈ）上表达，通过调节中脑多巴胺奖赏通路的活性而提 高鼠的自愿酒精消耗，并在饮酒行为的启动和维持阶段对促进 酒精的饮用具有不同的效果ｍ Ｊ，５－ＨＴ２Ａ受体和５－ＨＴ２Ｃ受体 在黑质和ＶＴＡ密集分布，在这些区域酒精等成瘾药物可能通 过影响５－ＨＴ２受体而进一步调节ＤＡ作用。Ｐｒｏｕｄｎｉｋｏｖ等研究 表明５－ＨＴ２Ｃ受体的拮抗剂和激动剂能显著地降低或提高ＤＡ 的功能，然后通过ＭＬＤＳ系统对酒精等药物依赖进行调节。有 文献报道’２２。在成瘾过程中５－ＨＴ３受体通过调节中脑ＭＬＤＳ的 ＤＡ释放而发挥作用，５－ＨＴ３受体的激活可以增加多巴胺释放。 大量的研究表明中枢神经系统内５－ＨＴ和ＤＡ的平衡受损可能 导致药物成瘾和酒精滥用，有研究提示５－ＨＴ和ＤＡ的平衡调 节物质可能可以作为一种治疗药物成瘾和酒依赖等精神疾病 的辅助药物¨“。 目前许多研究已经证实５．羟色胺系统在酒依赖的发生和 发展过程中具有重要的作用。酒依赖在基因方面的研究技术 日趋成熟、多样化，但现在关于５－ＨＴ系统相关基因与酒依赖关 联性的研究结论并不统一，需要更多研究进一步验证，进而发
Ｈ，ＩｆＩ’）基因、５－ＨＴ受体基因、色氨酸羟化酶（ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ 的作用。
１ａｓｅ，ＴＰＨ）基因等，在下文中将分别阐述以上基因在酒依赖中 １．５－羟色胺转运体（５．ＨｒＩＴｌｌ）基因：５一Ｈ１Ｔｒ是位于５．羟色胺
能神经元末梢的一种膜蛋白，它主要通过再摄取突触间隙的５一
ＨＴ而使５－ＨＴ作用终止，它的表达变化直接影响着５－ＨＴ能神 经元参与的神经活动。５－ＨＴＴ基因存在三个基因多态性位点， 第一个是５－羟色胺转运体启动子区（５一ＨｒＩ’Ｉ’．１ｉｎｋｅｄ
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４—６５５４．２０１３．０６．０２９
基金项目：国家自然科学基金资助项目（８１２７１４７１） 作者单位：１５０００１哈尔滨，哈尔滨医科大学附属第一医院精神卫 生中心 通信作者：胡建，Ｅｍａｉｌ：ｈｕｊｉａｎ０４５１＠１６３．ｃｏｍ
万方数据
虫垡盈盘医堂当堕整堂盘盍垫！！生！旦筮丝鲞筮！塑鱼堕也』旦虫型丛鱼鱼旦翌也墨尘：！！堡２Ｑ！！：∑尘：丝：№：鱼 的自杀有关。Ｚｕｐａｎｃ等¨８。研究证明ＴＰＨ２基因多态性和自杀 以及酒依赖相关的自杀有关系。有研究认为ＴＰＨ２基因启动子 区的ＳＮＰｒｓ４５７０６２５具有重要的生物学作用，应用功能磁共振成 像发现Ｔ等位基因的携带者的海马和双侧杏仁核体积明显小 于Ｇ等位基因的携带者‘１ ９。，海马和杏仁核是大脑犒赏系统的 重要组成部分，而且中央杏仁核在酒精依赖的形成和加固过程 起作用，因而推测ｒｓ４５７０６２５的单核苷酸多态性可能与酒依赖 等物质依赖有关。Ｓｕｎ等研究发现ＴＰＨｌ启动子区的基因多态 性在台湾土著民族．布农族组中与酒依赖存在相关性。 Ｍｏｋｒｏｒｉｃ等。７１研究未发现ＴＰＨｌ的Ａ２１８Ｃ和’Ｉ＇ＰＨ２的
ｐｒｏｍｏｔｅｒ
ｒｅ—
ｇｉｏｎ，５－ＨＴＩ＇ＬＰＲ）基因，包括长型（Ｌ）和短型（Ｓ）两种等位基因，
形成ＬＬ、Ｌｓ、ｓｓ三种等位基因类型，位于５．Ｈ’丌编码序列的转
录调控区，它的基因多态性与５一Ｈ，Ｉ－Ｉ’的表达调控密切相关‘３ Ｊ， 是酒依赖的重要候选基因之一；第二个是位于第二内含子上五 羟色胺转运体基因可变数目串联重复序列（５－ＨＴＦＶＮＴＲ）；第 三个是５－Ｈ，ＩＴＩ’基因的３’端的一个单碱基突变而引起的限制性 片段长度多态性，目前这一位点与酒依赖关联性尚无研究报 道。 人类５－ＨＴＹＬＰＲ的两种等位基因（Ｓ型和Ｌ型）对转录活 动的调控有差别，目前多数研究认为ｓ型等位基因限制５－ＨＴ— ＴＬＰＲ的转录活性，导致５－ＨＴｒ的表达下降而影响５一羟色胺系 统的功能。ＭｃＨｕｇｈ等‘４ ｏ进行荟萃分析发现５－ＨＴＦＬＰＲ基因的 Ｓ等位基因与酒依赖患病风险存在相关性。在我国云南汉族人 群的研究也表明５－ＨＴＦＬＰＲ基因与酒依赖存在着相关性，携带 ＬＬ和ｓＬ基因型者比携带ｓｓ基因型者患酒依赖的相对风险显 著降低¨１。在德国曼海姆的一项研究发现在ＩＩ型酒依赖患者 中５－ＨＴＩ＇ＬＰＲ基因可能通过与环境的交互作用而影响过量酒 精摄入，Ｓ型等位基因可能与焦虑和抑郁伴发的饮酒更为相关，
险㈣。
３．色氨酸羟化酶（ＴＰＨ）基因：色氨酸羟化酶（ＴＰＨ）是５－ＨＴ 合成的限速酶，色氨酸羟化酶包括ＴＰＨｌ与ＴＰＨ２两种。ＴＰＩ－１２ 是２００３年才被发现的，它是５－ＨＴ在中枢神经系统合成的关键 限速酶，ＴＰＨ２在脑干中占绝对优势，研究发现脑干的 ＴＰＨ２ｍＲＮＡ表达水平约为ＴＰＨｌ ｍＲＮＡ的１５０倍，脑干是脑内 ５－ＨＴ神经元的产生地，这提示ＴＰＨ２对脑内５－ＨＴ合成更为关 键。ＴＰＨ２被发现后ＴＰＨ２基因被认为是与中枢５－ＨＴ功能障 碍所致精神障碍相关的新的重要的候选基因。 在美国密苏里州针对８２７名年轻的成年女性的研究，探讨 １０１４个ＳＮＰ位点与成瘾队列及酒精消耗因子得分之间的关联 性，发现ＴＰＨ２和多巴胺脱羧酶（Ｄｏｐａ Ｄｅｅａｒｂｏｘｙｌａｓｅ，ＤＤＣ）中 的几个单核苷酸多态性与酒精消耗存在名义上的相关性，因为 这两个酶均与５－ＨＴ的合成有关，从而提示５一羟色胺代谢通路 在饮酒过程中具有潜在作用０１６］。Ｆｕｄａｌｅｊ等‘１叫发现波兰人群 中ＴＰＨ２基因的内含子８的ＳＮＰｒｓｌ３８６４８３可能与酒精作用下
而携带Ｌ型等位基因的个体酒依赖发病年龄更早ｍ１。在动物
实验中也有类似结果，雌性恒河猴在５－ＨＴＦＬＰＲ基因与饲养条 件交互作用下对酒精偏爱存在影响，携带ＬＳ基因型的雌性猴 表现出更高水平的酒精偏爱。 在克罗地亚进行的５６名ＩＩ型酒依赖患者和２８２名健康男 性对照的研究中发现５一ＨｒＩ’１１基因可变数目串联重复序列２（５－ ＨｒＩ［ＴＩ＇ＶＮＴＲ２）的多态性与酒依赖存在关联性¨Ｊ。对于５－ＨＴｒ基 因与酒依赖关联性的研究结论并不统一，另外一些研究中得出 相反的结论，并未发现５一ｒＩ’１１基因与酒依赖存在相关性¨…。 ２．５－ＨＴ受体基因：目前发现人类的５－ＨＴ受体有７种，而 每一种又分为若干个亚型，许多遗传学方面的研究证实一部分 ５－ＨＴ受体及亚型的基因与酒依赖存在的密切的关系。近期关 于酒依赖共病抑郁的全基因组关联研究（Ｇｅｎｏｍｅ Ｗｉｄｅ