5-羟色胺转运蛋白显像剂的研究进展

收稿:2007年7月,收修改稿:2007年8月　3国家自然科学基金项目(N o.20471011)资助33通讯联系人　e 2mail :liuboli @

52羟色胺转运蛋白显像剂的研究进展

3

郭运行　刘伯里

33

(放射性药物教育部重点实验室北京师范大学化学学院　北京100875)

摘　要　中枢神经系统52羟色胺神经元功能异常,特别是突触前膜的52羟色胺转运蛋白(SERT )密度的

变化常导致复杂的精神紊乱疾病。SERT 的正电子发射断层(PET )和单光子发射断层(SPECT )活体显像剂有助于研究该系统的变化与精神紊乱疾病的关系,以及精神紊乱病人疗效的监测。本文综述了近年来SERT 显像剂的最新研究进展,并指出了今后该类显像剂的发展趋势。

关键词　52羟色胺转运蛋白　显像剂　精神紊乱中图分类号:O61514　文献标识码:A 文章编号:10052281X (2008)0620869209

Advances in the Serotonin Transporter Imaging Agents

Guo Yunhang Liu Boli

33

(K ey Laboratory of Radiopharmaceuticals ,Ministry of Education ,C ollege of Chemistry ,

Beijing Normal University ,Beijing 100875,China )

Abstract Alterations in serotonergic neuronal function ,particularly changes of density in the presynaptically located serotonin transporter (SERT )occur in psychiatric dis orders.Imaging of SERT with positron emission tom ography (PET )and single photon emission com puted tom ography (SPECT )in humans can provide an im portant tool for understanding the relationship of psychiatric dis orders and the alterations in SERT density ,as well as to m onitor the treatment of mental patients.This review discusses the recent development of SERT imaging agents and the research trends for the future.

K ey w ords serotonin transporter ;imaging agents ;psychiatric dis orders

1　引言

1991年Blackley 等

[1]

首次利用去甲肾上腺素(NE )和γ2氨基丁酸(G ABA )转运蛋白的cDNA 片段以聚合酶链式反应(PCR )技术克隆出了SERT 。

SERT 属于Na +

ΠCl -依赖型转运蛋白,与多巴胺转运

蛋白(DAT )有69%的同源性。它由630个氨基酸残基构成,分子量为6913kD ,氮端(氨基)和碳端(羧基)均在细胞内,有12个跨膜区,在第三和第四跨膜片段之间有延长的胞外环(extended loop ),且环上有2个潜在的糖基化位点,该环参与神经递质的识别

和抑制剂的结合,分子结构见图1

[2]

。SERT 存在于

图1　SERT 分子结构示意图

[2]

Fig.1　The structure of SERT

[2]

第20卷第6期2008年6月

化　学　进　展

PROG RESS I N CHE MISTRY

Vol.20No.6

　June ,2008

3黄辛,科学时报,2006161221A3

神经元的突触前膜,能够选择性地将神经递质五羟

色胺由突触间隙转回到细胞内胞液中,从而终止该递质对52羟色胺受体的作用。

52羟色胺转运蛋白(SERT )功能异常导致复杂的行为学异常甚至疾病,如抑郁、极端情绪与行为、焦虑、强迫观念与行为、精神分裂症、神经退行性疾病、酒精成瘾、饮食紊乱等。最近研究表明,在惊恐障碍(panic dis order )[3]、强迫症(obsessive com pulsive

dis order )[4]、抑郁症[5,6]、老年痴呆症[7]、饮食紊乱[8]

等病人脑内某些部位(中脑、丘脑)均发现SERT 结

合位点的减少(图2)[9]

。我国各类精神障碍患者已超过

8300万人,精神疾病的社会负担约占我国疾病负担的20%,已经超过了心脑血管、呼吸系统及恶

性肿瘤等疾病,在我国经济负担中排首位3

。SERT 也是三环类抗抑郁药物(如丙咪嗪)和选择性52羟色胺重摄取抑制剂(如氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林)的作用位点。神经毒素安非他明类衍生物N 2甲基23,42亚甲基二氧苯乙胺(M DM A )作为“摇头丸”的有效成分也作用于SERT

[10]

。

图2　SERT 参与中枢神经精神疾病病理过程中的模型。圆圈交叉部分表示综合症状[9]

Fig.2　M odel of SERT inv olvement in the pathophsiology of neuropsychiatric dis orders.The circle interferences display a syndromal overlap

[9]

活体SERT 的PET 和SPECT 显像技术可以提供很好的工具从分子水平上研究转运蛋白的功能、认识SERT 密度的变化与精神紊乱疾病及精神退行性疾病病理的关系;也为治疗药物作用机制的研究、

针对性治疗策略的制定及疗效的评估等提供了非常

有效的方法。现将SERT 特异性显像剂研究综述如下。

2　SERT 放射性配体

SERT 显像剂的发展历经数十年,特别是近几年

已经取得了可喜的成果。目前有多个国家在进行该类显像剂的研发或者临床前的研究。该领域已经成为当今世界在显像剂研究方面的热点,主要集中于托烷环类、硝基喹啉哌嗪类、二芳基硫醚类等,其中[11C](+)McN5652、[123I]β2CIT 、[123I ]2ADAM 、[11

C ]DAS B 已经用于人脑SERT 的PET 或SPECT 临床前

显像研究。

211　重摄取抑制剂类

早期,一些52羟色胺(52HT )重摄取抑制剂被广

泛用于放射性标记和生物体内外研究。如N 2([11

C]methyl )paroxetine

[11]

、N 2(32[18

F]fluoropropyl )

paroxetine [12]、(±)22′2[125I ]iodoparoxetine [13]、[11

C ]

fluoxetine

[14]

、[18

F ]fluoxetine [15]

、S 2[11C ]citalopram

[16]

均由于脑内的非特异性结合高,靶非靶比低,而限制

了它们的应用。

在SERT 选择性抑制剂里,最成功的当属[11

C]

(+)McN5652(1a ,K i =0172nm ol ΠL )[17—20]

,能够选择性地浓集于SERT 区域,在大鼠体内注射60min 后,下丘脑Π小脑摄取比高达519,90min 时比值为612。配体在脑中基本不代谢,在血液中代谢很快,

且血中代谢物为水溶性,不通过血脑屏障,不影响脑部配体的分布。在狒狒体内注射75—95min ,中脑Π小脑摄取比值为1173。在人脑PET 显像,该配体主要分布于中脑、丘脑、下丘脑、尾状核、扣带等,120min 内在这些区域的摄取一直在增加,未达到一个

相对平衡,表明该配体的脑内动力学较慢,不利于短半衰期核素标记的显像剂定量显像。虽然该配体适

合用于人体内SERT 显像,但是仍然存在一些缺陷,例如:仍然存在非特异性结合,且体内动力学较慢,对大脑皮层的结合缺乏特异性,难以定量评价该区域的SERT 密度变化。

为克服[11

C](+)McN5652的动力学慢的缺点,发展了较长半衰期F 218标记的该类配体衍生物。在硫原子上引入氟乙基,合成了[18

F]2fluoroethyl McN

5652(18FEt 2McN ,1b )[21]

,较低的通透BBB 能力以及较低的靶非靶比阻碍了其进一步发展。引入氟甲基

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078・化　学　进　展

第20卷