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膀胱肿瘤的治疗进展
山西医科大学第二医院 任来成
·
1
背景
膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤。以美国 为例，据估计2002年有56500例新诊病例，较 2001年的54300例又有明显增加。
浅表膀胱癌约占所有新诊病例的70％-80％，包 括原位癌、局限于粘膜内的非浸润性癌、侵及 固有层未侵及浅肌层的非浸润性癌
行TUR术后灌注治疗，每周1次，至4次，而后每两周1次
至8次；维持治疗为每月1‘次至1年，维持治疗与不维持
疗效差异不大，未复发率前者为48.5％，后者为55.1％
Bassi等采用一种延长间期的高剂量的辅助性灌注方
案治疗中度危险度膀胱癌患者，试图找到一种减少副作用
和增加疗效的方法；80mg加入50ml无菌盐水中，每两周1 次，共6次，随访3-26个月，76％保持无肿瘤，21％复发， 3％出现进展，37%有局部毒性反应
对膀胱内灌注吉西他滨的耐受性、毒性和短期疗
效进行研究：500-2500mg吉西他滨／100ml生理盐水
每周1次，连续6周。没有骨髓抑制和Ⅳ级局部毒性反
应发生。12周后评估，13个复发患者治疗后其中9例未
注噻替哌可降低浅表性膀胱癌术后复发率，并一直沿
用至今，此后不断有新的药物出现。
·
10
丝裂霉素C(mitomycinMMC) 对预防中低危浅表膀胱癌患者的复发及进展疗效较肯
定；对TIS也有一定疗效 国外研究发现膀胱癌患者TUR术后行MMC灌注化疗，
40mgMMC加入50ml生理盐水，每周1次，共8次，而后每 月1次至1年，经44.5个月随访，仅11.8％患者复发，无1例 出现浸润性进展，仅3.5％患者出现Ⅱ度局部副作用
·
7
化疗药物灌注能降低肿瘤复发率，但并不能减慢肿瘤 向浸润发展及提高与肿瘤相关的生存率。
与系统化疗不同，膀胱内灌注化疗药物的疗效与局部 药物浓度成正比而不是药物剂量；同时也依赖于药物 与膀胱壁的接触时间。
·
8
与单独的TURBt术相比，术后即行化疗药物灌注能使 复发率下降约10％—20％，但这一结果与随访时间长 短有关，研究表明化疗药物灌注并不能降低肿瘤的长 期复发率。而且经过一段每周一次化疗药物灌注后， 没有必要再进行维持治疗，因为维持治疗也不能减慢 肿瘤向浸润发展及提高与肿瘤相关的生存率。 ·
– 如：TIS、分布广泛且切除困难的乳头状肿瘤
预防高危病人复发
– 肿瘤的分级高，侵及膀胱壁较深，多中心性，肿瘤 大，并存TIS等
防止高危患者肿瘤进展
– 浅表性进展可定义为：①需根治性切除的无法控制 的浅表性膀胱癌；②侵及前列腺粘膜或导管；③上 尿路受累。浸润性进展可定义为：①侵及膀胱壁肌 层；②侵及前列腺基质；③淋巴或血行转移；④持 续性TIS
均能刺激免疫系统产生抗癌免疫反应，能够刺激 机体免疫系统产生多种细胞因子
·
17
BCG研究进展：
1、提取BCG有效成分；如胞壁、核酸等，但BCG抗肿 瘤为复合效应，单一成分效果难以保证，还需发展
2、基因重组BCG：基因工程改造BCG，使其分泌细胞 因子等，增加疗效，减低副作用
3、基因工程合成BCG特异性抗原：提取有效的BCG抗 肿瘤活性成分，但还在实验阶段
·
11
表阿霉素(Epimbicin E-ADM) 近年对表阿霉素膀胱灌注治疗的研究报道较多，
其对中低危膀胱肿瘤的疗效较好。 阿霉素较表阿霉素疗效差且局部副作用也大，已
逐渐被取代。依达比星并未显示出其疗效优于阿霉素， 且化学性膀胱炎发生率高，近年来研究不多。
·Βιβλιοθήκη Baidu
12
表阿霉素加入生理盐水30ml中对G1-2膀胱肿瘤患者
所有的化疗药物膀胱灌注后都可引起化学性膀胱炎 (15％-30％)。全身不良反应和骨髓抑制发生在低分子 量灌注药物如约有10％的丝裂霉素C灌注治疗患者可 发生皮肤过敏反应，一般可于停药后消失。
·
9
噻替哌是最早用于治疗浅表性膀胱癌的灌注性化
疗药物，但由于长期疗效不肯定及全身性副作用大，
现已很少应用。早在上世纪60年代即有报道膀胱内灌
·
18
二、细胞因子等
重组干扰素INF-a2b – 可采用的用法为100万单位，每周1次，多和其 它化疗药物或免疫药物联合应用，有效果
白介素—2、肿瘤坏死因子 – 有一些实验研究，但效果不如BCG
特异性杀伤细胞、LAK细胞等 – 研究少，效果仍在研究
·
19
（三）新近研究的灌注药物
吉西他滨
吉西他滨是一种嘧啶合成抑制剂。实验中对BCG 治疗失败又拒绝切除膀胱的患者，39％有完全性反应， 22％有部分性反应。
·
13
（二）膀胱内灌注免疫药物
一、BCG （Bacillus Calmette-Guerin） 一种由毒力极强的牛型分枝杆菌230代减
毒培养形成稳定较低毒性的生物免疫调节剂
BCG是膀胱内灌注免疫药物中应用最广泛
·
14
膀胱腔内灌注BCG在预防肿瘤复发、治疗残 留肿瘤和原位癌等方面已经取得了令人满意的临 床疗效，是一种成功有效的生物免疫疗法，已成 为治疗的标准疗法。一个诱导疗程通常为每周1次 共6次，如效果较好，重复第二个诱导疗程，多数 报道维持治疗方案比未维持者疗效肯定。
·
5
前言
常用腔内灌注治疗方案：
➢ 免疫制剂：BCG、IFN、 IL-2等 ➢ 化疗药物：噻替哌、丝裂霉素、葸环类抗生
素等
·
6
（一）膀胱内灌注化疗药物
化疗药物包括： 噻替哌、葸环类抗生素、丝裂霉素、
依托格鲁等 （其中葸环类抗生素包括阿霉素、
表 阿 霉 素 、 valmbicin、 米 托 葸 醌 、 依 达比星等）
·
15
➢ 膀胱腔内灌注BCG在预防肿瘤复发、治疗残留 肿瘤和原位癌等方面已经取得了令人满意的临 床疗效，是一种成功有效的生物免疫疗法
➢ 对CIS的治愈率达70—80%，较大的膀胱残余肿 瘤，仍可达50—60%
·
16
BCG刺激宿主免疫系统产生抗癌免疫效应 BCG的核酸、胞壁中脂质、菌体蛋白及脂多糖
·
2
一、膀胱灌注治疗的研究进展
·
3
前言
➢ 膀胱癌:我国泌尿系统最常见的恶性肿瘤 ❖大约75%的病例为浅表性膀胱癌 ❖其中95%为高危浅表性肿瘤
➢ 高危浅表性肿瘤术后若不给予任何药物治 疗，其近期复发率为60~90%，30 ~57%有 局部浸润与转移
·
4
膀胱内药物灌注治疗的适应证
根治不能经内镜下治疗控制的病变
山西医科大学第二医院 任来成
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背景
膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤。以美国 为例，据估计2002年有56500例新诊病例，较 2001年的54300例又有明显增加。
浅表膀胱癌约占所有新诊病例的70％-80％，包 括原位癌、局限于粘膜内的非浸润性癌、侵及 固有层未侵及浅肌层的非浸润性癌
行TUR术后灌注治疗，每周1次，至4次，而后每两周1次
至8次；维持治疗为每月1‘次至1年，维持治疗与不维持
疗效差异不大，未复发率前者为48.5％，后者为55.1％
Bassi等采用一种延长间期的高剂量的辅助性灌注方
案治疗中度危险度膀胱癌患者，试图找到一种减少副作用
和增加疗效的方法；80mg加入50ml无菌盐水中，每两周1 次，共6次，随访3-26个月，76％保持无肿瘤，21％复发， 3％出现进展，37%有局部毒性反应
对膀胱内灌注吉西他滨的耐受性、毒性和短期疗
效进行研究：500-2500mg吉西他滨／100ml生理盐水
每周1次，连续6周。没有骨髓抑制和Ⅳ级局部毒性反
应发生。12周后评估，13个复发患者治疗后其中9例未
注噻替哌可降低浅表性膀胱癌术后复发率，并一直沿
用至今，此后不断有新的药物出现。
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丝裂霉素C(mitomycinMMC) 对预防中低危浅表膀胱癌患者的复发及进展疗效较肯
定；对TIS也有一定疗效 国外研究发现膀胱癌患者TUR术后行MMC灌注化疗，
40mgMMC加入50ml生理盐水，每周1次，共8次，而后每 月1次至1年，经44.5个月随访，仅11.8％患者复发，无1例 出现浸润性进展，仅3.5％患者出现Ⅱ度局部副作用
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化疗药物灌注能降低肿瘤复发率，但并不能减慢肿瘤 向浸润发展及提高与肿瘤相关的生存率。
与系统化疗不同，膀胱内灌注化疗药物的疗效与局部 药物浓度成正比而不是药物剂量；同时也依赖于药物 与膀胱壁的接触时间。
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与单独的TURBt术相比，术后即行化疗药物灌注能使 复发率下降约10％—20％，但这一结果与随访时间长 短有关，研究表明化疗药物灌注并不能降低肿瘤的长 期复发率。而且经过一段每周一次化疗药物灌注后， 没有必要再进行维持治疗，因为维持治疗也不能减慢 肿瘤向浸润发展及提高与肿瘤相关的生存率。 ·
– 如：TIS、分布广泛且切除困难的乳头状肿瘤
预防高危病人复发
– 肿瘤的分级高，侵及膀胱壁较深，多中心性，肿瘤 大，并存TIS等
防止高危患者肿瘤进展
– 浅表性进展可定义为：①需根治性切除的无法控制 的浅表性膀胱癌；②侵及前列腺粘膜或导管；③上 尿路受累。浸润性进展可定义为：①侵及膀胱壁肌 层；②侵及前列腺基质；③淋巴或血行转移；④持 续性TIS
均能刺激免疫系统产生抗癌免疫反应，能够刺激 机体免疫系统产生多种细胞因子
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BCG研究进展：
1、提取BCG有效成分；如胞壁、核酸等，但BCG抗肿 瘤为复合效应，单一成分效果难以保证，还需发展
2、基因重组BCG：基因工程改造BCG，使其分泌细胞 因子等，增加疗效，减低副作用
3、基因工程合成BCG特异性抗原：提取有效的BCG抗 肿瘤活性成分，但还在实验阶段
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表阿霉素(Epimbicin E-ADM) 近年对表阿霉素膀胱灌注治疗的研究报道较多，
其对中低危膀胱肿瘤的疗效较好。 阿霉素较表阿霉素疗效差且局部副作用也大，已
逐渐被取代。依达比星并未显示出其疗效优于阿霉素， 且化学性膀胱炎发生率高，近年来研究不多。
·Βιβλιοθήκη Baidu
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表阿霉素加入生理盐水30ml中对G1-2膀胱肿瘤患者
所有的化疗药物膀胱灌注后都可引起化学性膀胱炎 (15％-30％)。全身不良反应和骨髓抑制发生在低分子 量灌注药物如约有10％的丝裂霉素C灌注治疗患者可 发生皮肤过敏反应，一般可于停药后消失。
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噻替哌是最早用于治疗浅表性膀胱癌的灌注性化
疗药物，但由于长期疗效不肯定及全身性副作用大，
现已很少应用。早在上世纪60年代即有报道膀胱内灌
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二、细胞因子等
重组干扰素INF-a2b – 可采用的用法为100万单位，每周1次，多和其 它化疗药物或免疫药物联合应用，有效果
白介素—2、肿瘤坏死因子 – 有一些实验研究，但效果不如BCG
特异性杀伤细胞、LAK细胞等 – 研究少，效果仍在研究
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（三）新近研究的灌注药物
吉西他滨
吉西他滨是一种嘧啶合成抑制剂。实验中对BCG 治疗失败又拒绝切除膀胱的患者，39％有完全性反应， 22％有部分性反应。
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（二）膀胱内灌注免疫药物
一、BCG （Bacillus Calmette-Guerin） 一种由毒力极强的牛型分枝杆菌230代减
毒培养形成稳定较低毒性的生物免疫调节剂
BCG是膀胱内灌注免疫药物中应用最广泛
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膀胱腔内灌注BCG在预防肿瘤复发、治疗残 留肿瘤和原位癌等方面已经取得了令人满意的临 床疗效，是一种成功有效的生物免疫疗法，已成 为治疗的标准疗法。一个诱导疗程通常为每周1次 共6次，如效果较好，重复第二个诱导疗程，多数 报道维持治疗方案比未维持者疗效肯定。
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前言
常用腔内灌注治疗方案：
➢ 免疫制剂：BCG、IFN、 IL-2等 ➢ 化疗药物：噻替哌、丝裂霉素、葸环类抗生
素等
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6
（一）膀胱内灌注化疗药物
化疗药物包括： 噻替哌、葸环类抗生素、丝裂霉素、
依托格鲁等 （其中葸环类抗生素包括阿霉素、
表 阿 霉 素 、 valmbicin、 米 托 葸 醌 、 依 达比星等）
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➢ 膀胱腔内灌注BCG在预防肿瘤复发、治疗残留 肿瘤和原位癌等方面已经取得了令人满意的临 床疗效，是一种成功有效的生物免疫疗法
➢ 对CIS的治愈率达70—80%，较大的膀胱残余肿 瘤，仍可达50—60%
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BCG刺激宿主免疫系统产生抗癌免疫效应 BCG的核酸、胞壁中脂质、菌体蛋白及脂多糖
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一、膀胱灌注治疗的研究进展
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前言
➢ 膀胱癌:我国泌尿系统最常见的恶性肿瘤 ❖大约75%的病例为浅表性膀胱癌 ❖其中95%为高危浅表性肿瘤
➢ 高危浅表性肿瘤术后若不给予任何药物治 疗，其近期复发率为60~90%，30 ~57%有 局部浸润与转移
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膀胱内药物灌注治疗的适应证
根治不能经内镜下治疗控制的病变