遗传性运动和感觉神经病的特点及诊断的热点问题

遗传性运动和感觉神经病的特点及诊断的热点问题本文原载于《中华神经科杂志》2016年第9期遗传性周围神经病(hereditary peripheral neuropathies，HPN)包括遗传性运动和感觉神经病(hereditary motor and sensory neuropathies，HMSN)、遗传性运动神经病(hereditary motor neuropathies，HMN)、遗传性感觉神经病(hereditary sensory neuropathies，HSN)以及遗传性感觉和自主神经病(hereditary sensory and autonomic neuropathies，HSAN)[1]。

遗传性运动神经病通常没有或仅有轻微的感觉障碍，而遗传性感觉神经病一般以感觉受累为主，可能同时伴随有自主神经功能紊乱以及皮肤溃疡[2]。

遗传性运动和感觉神经病，又称为腓骨肌萎缩症(Charcot－Marie－Tooth disease，CMT)，是遗传性周围神经病中最常见的类型[1]。

文中就CMT的特点，尤其是目前的诊断问题进行简要介绍。

1886年，法国神经病学家Jean－Martin Charcot和他的学生Pierre Marie共同描述了这一疾病，与此同时，英国神经病学家Howard Tooth也独立报道了这一疾病[3]。

因此，这一疾病被命名为CMT。

后来，Thomas和Dyck将其命名为HMSN[3]。

遗传性运动和感觉神经病是最常见的遗传性周围神经病[4]，其发病率为1∶1 214～1∶2 500[5]。

目前已发现70多种基因突变可导致CMT，在西方国家，80%以上的CMT由周围神经髓鞘蛋白22(PMP22)、MPZ、MFN2和缝隙连接蛋白β1(gap junction protein beta 1，GJB1)基因突变导致[1]。

一、分类CMT是最常见的遗传性周围神经病，其各亚型在不同人群的发病率不同。

根据电生理特点，可将其粗略分为脱髓鞘型(CMT1或HMSN Ⅰ)和轴索型(CMT2或HMSN Ⅱ)两大亚型[6]。

正中神经运动传导速度<38 m/s时为CMT1；当正中神经运动传导速度>45 m/s，同时复合肌肉动作电位(compound muscle action potential, CMAP)波幅降低时为CMT2；当正中神经运动传导速度为25～45 m/s时为中间型CMT[1]。

CMT1和CMT2通常为常染色体显性遗传(autosomal dominant, AD)，但也有常染色体隐性遗传(autosomal recessive, AR)和X染色体连锁遗传的报道[7]。

PMP22基因重复突变是导致CMT1最常见的原因，从这一基因的发现开始，CMT的分子遗传学开始逐渐发展并取得了较大进展[8]。

截至目前，已发现超过70个基因突变可导致CMT[1]。

以分子遗传学为依据，CMT分类也得以细化。

常染色体显性遗传的CMT，根据脱髓鞘和轴索变性分为CMT1和CMT2。

截至目前，CMT1可分为CMT1A～CMT1F，CMT2可分为CMT2A～CMT2Q。

X染色体连锁的CMT，即CMTX，可分为CMTX1～CMTX5。

AR的CMT，如果以脱髓鞘为特点则为CMT4，如果以轴索损害为特点则为CMT2B；CMT4和CMT2B也分别包含不同的亚型。

然而，很多学者认为这种分类方法不够清晰[9,10]。

将AR的CMT根据脱髓鞘和轴索变性分为AR CMT1和AR CMT2，而不是CMT4和CMT2B，可以有效地简化AR CMT的分类[1]。

此外，儿童期起病，症状严重，行走迟缓且电生理证实脱髓鞘改变，正中神经运动传导速度<15 m/s的CMT为CMT3，也就是Dejerine－Sottas综合征(Dejerine－Sottas syndrome, DSS)。

CMT3可以是AD，也可以是AR，MPZ、PMP22、EGR2、GDAP1、MTMR2以及PRX基因突变均可导致CMT3[11]。

二、临床表现CMT是一组临床异质性很大的疾病，其起病年龄、轻重程度以及临床表现在不同基因型、不同个体间可能有较大差异。

此外，在同一个CMT家系中，家系成员在发病年龄、临床表现等方面也可存在一定差异：家系中部分患者可能存在基因突变，但无肌无力和肌萎缩，仅有弓形足和神经传导速度减慢，有的甚至完全无临床症状。

典型的CMT为10～20岁起病，跨阈步态、中度远端感觉障碍、下肢远端肌萎缩呈'倒立的香槟酒瓶'状(称为'鹤腿')、腱反射减弱或消失。

上肢感觉障碍出现较晚，双手肌萎缩可呈'爪形手'。

神经传导检测提示脱髓鞘或轴索受损。

CMT患者电生理损害与临床感觉障碍并不平行(电生理证据>临床证据)，患者无主观感觉障碍且临床体检感觉正常，而感觉神经传导检测常不能引出波形，称为'感觉重塑'，单纯的外周机制不足以解释这种现象[1]。

一项关于CMT患者功能磁共振的研究表明，触觉刺激患者一侧肢体，对侧大脑皮质中央后回激活体积较健康志愿者大，或可引起双侧大脑皮质中央后回激活。

这一现象提示，CMT患者在长期的病程中，逐步形成了中枢节段感知功能重塑，进而产生中枢感觉放大效应，从而使患者的感知觉被放大至'正常'水平[12]。

所谓重塑，是指神经系统为不断适应外界环境的变化而改变自身结构的能力，神经系统能够根据个体的经历为各种认知行为定制适合个体需要的独特神经回路[13,14]。

需要注意的是'感觉重塑'并非CMT患者所特有，临床上也可以见到某些慢性周围神经病患者并无感觉症状，体检无或仅有极轻微的感觉障碍而感觉神经传导引不出波形。

此外，不同类型的CMT还可出现一些特殊的临床表现：GJB1基因突变所导致的CMTX1可能出现耳聋和中枢神经系统的表现[15]，CMT2A2 (MFN2基因突变)、CMT2C (TRPV4基因突变)以及CMT2D (GARS基因突变)等可出现脊柱侧弯，CMT2C (TRPV4基因突变)、CMT3等可出现关节挛缩，CMT2A2(MFN2基因突变)、CMT2K (GDAP1基因突变)等可出现视神经萎缩等。

(一)AD CMTAD CMT是CMT最常见的类型，其中AD CMT1最常见，约占所有患者的80%[16,17]。

多数AD CMT1具有CMT的典型表型，正中神经运动传导速度<38 m/s，神经活体组织检查(简称活检)可见典型的'洋葱球'表现。

AD CMT1患者通常表现为轻、中度运动障碍，但有些患者可表现为明显的运动障碍并最终依靠轮椅生活，极少数患者表现为重度运动障碍，临床表型与DSS类似。

CMT2约占所有常染色体显性遗传CMT的1/3[16]，多数CMT2患者具有CMT的典型临床表现，正中神经运动传导速度>45 m/s，且CMAP波幅降低，神经活检表现为轴索丢失。

但CMT2起病年龄范围更广，还可伴随一些不典型的表现，如在CMT2A中，可能出现巴宾斯基征阳性、视神经萎缩等。

(二)X染色体连锁遗传CMTCMTX1是除CMT1A之外最常见的CMT亚型，由编码连接蛋白32(connexin32)的GJB1基因突变导致[7,18]。

CMTX1通常具有CMT 的典型临床表现，男性患者常可观察到不对称运动、感觉障碍，而女性患者由于X染色体失活，临床表现可能较轻微甚至无症状。

正中神经运动传导速度为25～40 m/s，神经活检可见不同程度脱髓鞘和轴索丢失并存[19]。

CMTX1还可出现中枢神经系统损害表现， R22Q、T55I、R75W、E102del、V139M、R142W、R164W、R164Q、C168Y以及V177A突变均可出现急性、短暂性、卒中样脑病，这可能与中枢神经系统髓鞘病变有关[20]。

除CMTX1之外，其他X染色体连锁的CMT 非常少见[1]。

(三)AR CMTAR CMT在北美和欧洲非常少见。

在地中海地区，由于近亲婚配，AR CMT可达30%～50%[21]。

大多数AR CMT起病更早，病情进展更快，从而导致更严重的肢体远端畸形，如高弓足、爪形手，甚至是脊柱畸形。

AR CMT包括AR CMT1和AR CMT2。

ARCMT1正中神经运动传导速度<38 m/s，神经活检可见严重脱髓鞘以及继发轴索变性。

AR CMT2的正中神经运动传导速度>45 m/s，伴CMAP波幅降低，神经活检可见有髓神经纤维数量严重减少，无脱髓鞘和髓鞘再生的表现[1]。

AR CMT1A(CMT4A)是首个被发现的AR CMT，由GDAP1基因突变所致，表现为发病早、临床表现重，在儿童期或青少年期即不能行走。

AR CMT1C由SH3TC2基因突变所致，常伴有脊柱侧凸和听力减退。

AR CMT1F由PRX基因突变所致，运动障碍较轻，神经传导速度很慢，常伴有感觉性共济失调。

AR CMT2非常少见或仅局限于某一地域，AR CMT2A常局限于北非，而AR CMT2B常局限于哥斯达黎加[22,23]。

三、诊断通过详细的病史采集、神经系统体检以及神经传导检测可拟诊CMT，之后行基因检测有可能明确诊断以及确定CMT亚型。

首先，进行详细的病史采集，根据家系发病情况分析属于AD、AR还是X染色体连锁遗传；对于没有提供阳性家族史的患者，可能并非其家族成员均未患病，而是因为家族内不同患者临床表现变异较大，部分患者症状和体征轻微，也没有进行临床体检及电生理检测。

第二，通过神经电生理检查明确是脱髓鞘型还是轴索型。

第三，根据以上信息，制定合理的基因检测策略。

CMT亚型较多，目前已发现70多个致病基因[1]。

基因诊断的流程通常包括：首先，进行PMP22、GJB1、MPZ和MFN2基因检测，通常可检出90%以上的患者；如未能检出相关基因的致病突变，则应进一步对其他致病基因进行检查[24,25,26]。

由于CMT的致病基因多，除几个常见致病基因外，其他致病基因突变概率低，遗传异质性大。

传统的Sanger技术价格高昂且不能满足同时检测所有已知致病基因的需求。

新的基因检测技术——二代测序技术(next－generation sequencing, NGS)提供了经济、高效、可以同时检测所有已知致病基因的途径[27]。

目前，除检测PMP22基因重复突变之外，NGS已成为检测CMT其他所有已知致病基因的一线方法[2]。

NGS技术并不能直接检测基因重复或缺失，而是采用间接方法即测序深度来反映基因重复或缺失[28]，这意味着单纯使用NGS技术即可明确包括PMP22重复/缺失的所有突变类型。

目前，在二代测序技术完全成熟之前，通常采用NGS技术与多重连接探针扩增技术(multiplex ligation－dependent probe amplification, MLPA；检测PMP22基因重复或缺失)相结合进行CMT基因诊断。