第4章毒作用机制
毒理学名词解释问答题全套
第一章绪论一、名词解释1、毒理学（Toxicology）：研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科（传统定义）。
2、现代毒理学（modern Toxicology ）：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统（living systems）的损害作用、生物学机制（biologic mechanisms）、安全性评价（safty evaluation）与危险性分析（risk analysis）的科学。
二、问答题1、简述毒理学的基本功能以及三大领域。
答：⑴毒理学两个基本功能：①检测理化因素产生的有害作用的性质（危害性鉴定功能）；②评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性（危险度评价功能）；⑵三大研究领域：①描述毒理学（descriptive toxicology）②机制毒理学（mechanistic toxicology）③管理毒理学（regulatory toxicology）第二章毒理学基本概念一、名词解释1、外源化学物（Xenobiotics）：是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
2、毒性（toxicity）：化学物引起有害作用的固有能力，毒性是一种内在的、不变的性质，取决于物质的化学结构。
3、毒物（poison， toxicant）：在较低的剂量下可导致机体损伤的物质称为毒物。
4、中毒poisoning:生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。
5、损害作用（adverse effect）：指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力。
6、靶器官：外源化学物直接发挥毒作用的器官。
器官在体内的解剖位置和功能，毒物吸收和排泄器官该器官的血液供应具有特殊的摄入系统代谢毒物的能力和活化/解毒系统的平衡存在特殊的酶或生化途径毒物与特殊的生物大分子结合对损伤的修复能力对特异性损伤的易感性7、生物学标志（biomarker）：外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。
毒理学基础整理
特点：？
因素：
（1）化学物的脂溶性和水溶性
同时有亲水性和亲脂性的分子通过胃肠道壁；亲脂性较强的分子，静水层是限速屏障；亲水性较强的化合物则上皮细胞膜是屏障。
（2）胃肠道的酸碱度
（3）消化道内容物的数量和性质、胃肠的蠕动和排空速度以及肠道菌丛等也可对吸收产生一定的影响。
2.呼吸道
特点：
（1）肺泡数量多、表面积大、肺泡气与血液之间距离短、肺内血液灌注量大等特点，经肺吸收十分迅速，仅次于静脉注射。
17、代谢解毒：外源化学物经过生物转化以后成为低毒或无毒的代谢物的过程
18、代谢活化：一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用的现象
第三章
（1）基本概念（需背诵）：
生物转运：外源化学物穿越生物膜的过程，且其本身的结构和性质不发生变化
生物转化：又称代谢转化，是指外源化学物转化为新的衍生物的过程，形成的产物结构与性质均发生了改变。
与消除速率常数成反比
清除率：指单位时间内，机体所有途径能够消除的外源化学物占有的血浆容积值。CL同样是一个反映机体清除外源化学物效率的参数。
生物利用度：指外源化学物进入机体时的吸收率。利用此参数可以比较外源化学物以不同途径进入机体时的吸收程度。
计算公式为：
F = AUC（非静脉注射途径）/ AUC（静脉注射途径）
5.经肺排泄：（1）体温下以气态存在的物质（2）挥发性液体如乙醇
6.其他途径：
（1）脑脊液
（2）乳汁排出
（3）汗液和唾液
（4）毛发和指甲
（6）生物转化的意义及主要类型。
意义：一、代谢解毒与代谢活化
二、外缘化学物溶解度的变化
I相反应和II相反应
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性异常反应。
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四、损害作用与非损害作用
损害作用的特点：
▪ 影响正常形态学、生理学、生长发育过程， 缩短寿命。
▪ 功能容量降低。 ▪ 外加应激代偿能力降低。 ▪ 某些不利环境影响因素的易感性增高。
不可逆作用(irreversible effect)： 是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存
在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。
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4.过敏性反应(hypersensitivity)： 也称变态反应(a11ergic reaction)，
是机体对外源化学物产生的一种病理性免 疫反应。
特点：1.涉及群体，如一组动物或一群人； 2.一般以百分率或比值来表示。
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效应，又称为量反应(graded response)
通常与表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化。 属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值 表示。这类效应称为量反应。
反应，质反应 (quantal response)
② 意义不明的生理和生化改变； ③ 亚临床改变； ④ 临床中毒； ⑤ 甚至死亡。
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适应(adaptation)：是机体对一种通常能引起 有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。
抗性(resistance)：用于一个群体对于应激原 化学物反应的遗传机构改变，以至与未暴露的 群体相比有更多的个体对该化学物不易感性。
是评价外源化学物毒性作用与制订安全限 值的重要依据
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3.最小有作用剂量（minimal effect level,MEL） 指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最 轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为阈剂量 （threshold dose）称观察到损害作用的剂量 （LOAEL，lowest observed adverse effect level)
第4章 毒性作用机制
在细胞内的钙有两种类型，游离的钙离子和与蛋 白质结合的钙。与钙结合的蛋白有两种类型，一 是结合在细胞膜或细胞器膜内的蛋白质上，二是 结合在可溶性蛋白质上。激动剂刺激引起细胞 Ca2+ 动员，可调节细胞的多种生物功能，包括肌 肉收缩、神经转导、细胞分泌、细胞分化和增殖。 信使作用，负 Ca2+在细胞功能的调节中起了一种信使作用 信使作用 责将激动剂的刺激信号传给细胞内各种酶反应系 统或功能性蛋白。
2.1 亲电子剂（electrophiles）
是指含有一个缺电子原子的分子。 带部分或全部正电荷，容易与亲核物中的 富含电子的原子共享电子对而发生反应。 形成方式：
插入的氧原子从外源化学物附着的原子中获得 一个电子，使其具有亲电性。如乙醛 共轭双键通过氧的去电子作用被极化。如醌
2.2 亲核物 (nucleophiles)
2.2.1 与蛋白质的共价结合
化学毒物与蛋白质的共价结合是不可逆的， 影响了蛋白质的结构和功能。如黄曲霉毒 素B1能与白蛋白结合后、使白蛋白丧失了 作为载体的功能。
2.2.2 与核酸分子的共价结合
化学毒物及其代谢产物与核酸分子的共价结合， 是研究化学毒物致癌作用的热点。有研究表明， 一旦细胞内DNA加合物形成，致癌过程即已启动， 随后进入促进和发展阶段。化学毒物与核酸共价 结合形成加合物有两种方式，一种是直接加合， 如烷化剂。另一种是需经代谢活化，生成具有活 性的代谢物才能结合，如多环芳烃类、黄曲霉素 类，大多数的化学物质以这种方式结合。
2.2 共价结合（convalent binding）:
指化学毒物或其具有活性的代谢产物与机 体的一些重要大分子发生共价结合，形成 加合物，从而改变核酸、蛋白质、酶、膜 脂质等生物大分子的化学结构与其生物学 功能。共价结合是不可逆 不可逆的。 不可逆 加合物(adducts)指活性化学物与细胞大分 子之间通过共价键形成的稳定复合物 稳定复合物。 稳定复合物
毒理重点
第一章：绪论1、毒理学三大领域：①描述毒理学（Descriptive toxicology）、知其然利用毒理学的原理及方法，研究外源化学物对机体损害作用，对其毒性进行描述及鉴定主要内容：毒性鉴定（Toxicity Testing）②机制毒理学（Mechanistic toxicology）、知其所以然采用生物化学、细胞生物学、分子生物学、基因组学、蛋白组学、代谢组学等方法手段，在细胞和分子层面上对外源化学物的毒作用机制进行系统研究。
③管理毒理学（Regulatory toxicology）根据描述和机制毒理学研究资料进行科学决策，协助政府部门制订相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品、化妆品、健康相关产品等进入市场后足够安全，达到保护人民群众身心健康的目的在管理毒理学中，有一重要的概念与工作内容，即危险度评定（risk assessment）2、替代法(Alternatives)又称“3R”法:优化(Refinement) 试验方法和技术，减少(Reduction) 受试动物的数量和痛苦，取代(Replacement) 整体动物试验的方法。
3、毒理学发展特点：高度综合到高度分化、整体动物试验到替代试验、从阈剂量到基准剂量、从构效关系到定量构效关系、从传统毒理学到系统毒理学、从危险度评定到危险度管理。
第二章：毒理学基本概念一、基本概念（需理解）：1、毒效应、化学物对机体健康引起的有害作用。
也称为毒作用或毒性作用,可称为不良效应、损伤作用或损害作用。
如致畸、致癌或致死等效应是某些条件下的表现－－－随条件变化而改变2、中毒、是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。
3、毒效应谱、机体接触外源化学物后可引起多种生物学变化，用毒作用终点表示。
具体表现①机体对外源化学物的负荷增加②意义不明的生理和生化改变③亚临床改变④临床中毒⑤甚至死亡4、选择性毒性、指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其它种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其它组织器官不具毒作用。
毒理学基础人卫复习资料
毒理学基础复习资料第一章绪论【现代毒理学toxicology】是研究外源化学、物理和生物因素对生物体和生态系统的损害作用/有害效应与机制，以及中毒的预防、诊断和救治的科学。
具有基础科学和应用学科的双重属性。
主要包括：描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学【危险度评定risk assessment】通过毒理学研究和毒性实验，结合流行病学调查资料，系统、科学地表征外源有害物质暴露对人类和生态的潜在损害作用，并对产生这种损害作用的证据的强度或充分性进行评定，对于风险评估的不确定性进行评价主要包括4个步骤：危害识别；危害表征（剂量-反应评定）；暴露评定；危险度表征【系统毒理学systems toxicology】是以毒理基因组学为基础，通过了解机体暴露在不同剂量，不同时点的基因表达谱、蛋白质谱和代谢物谱的改变以及传统毒理学的研究参数，借助生物信息学和计算毒理学技术对其进行整合，从而系统地研究外源性化学物和环境应激等与机体相互作用的一门学科。
【转化毒理学translational toxicology】研究如何将毒理学的基础研究成果发展转化为能应用于环境与人群监测、环境相关疾病的早期诊断治疗和预防、安全性评价、危险度评定和危险性管理的理论、方法、技术、产品和防控措施的一门新兴的毒理学分支学科，是“组学”、计算生物学、遗传-表观遗传学等创新的产物。
第二章毒理学基本概念【毒效应谱】外源性化学物作用于生物体，随剂量的增加所表现出的一系列不同的生物学效应，称为毒效应谱。
随剂量可表现为：1）生物体对外源化学物的负荷增加（不引起生理变化）；2）意义不明的生理和生化改变；3）亚临床改变；4）临床中毒；5）死亡毒效应谱还包括：致癌、致突变、致畸胎作用【速发型毒作用immediate toxic effect】某些外源化学物在一次暴露后的短时间内所引起的毒作用*剂量-效应关系随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效应的程度增加。
第4章 毒作用机制(150915)
11
二、 从血液循环进入靶部位
※ （二）妨碍毒物分布到靶部位的机制
1. 血浆蛋白结合：与高分子血浆蛋白或脂蛋白结合，影响 扩散。
2. 专一化屏障：血脑屏障、血睾屏障、胎盘屏障阻止亲水 性化合物 3. 贮存部位分布：铅取代羟磷灰石中的钙离子沉积在骨骼、 氯代烃蓄积脂肪细胞 4. 与细胞内结合蛋白结合：金属硫蛋白与镉结合 5. 从细胞内排出：mdr编码的P蛋白将化合物泵回细胞间隙
很容易与谷脱甘肽反应而解毒
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（二）解毒
4. 自由基的解毒 没有任何一种可以解除HO〃，预防HO〃毒作用的 最有效办法是阻止其产生。
超氧化物歧化酶（SOD），谷胱甘肽氧化酶（GPO）和过氧化氢酶 （CAT）对超氧阴离子自由基（O2〃-）的解毒作用
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（二）解毒 5. 蛋白质毒素的解毒 硫氧环蛋白，蛇毒 6. 解毒过程失效 解毒能力耗竭（解毒酶、共底物、抗氧化剂）；
3
阐明毒作用机制的意义：
（1）解释描述性资料、评估特定外源化学物引起有害效
应的概率、制定预防策略、设计危害程度小的药物和工业 化学物，以及开发靶生物具有良好选择性的杀虫剂等提供 依据； （2）有利于对机体生理和生化过程及人类某些疾病重要 疾病病理过程的进一步认识。
4
毒物在体内的可能毒性过程
生的防御或适应性反应。 根据引起细胞应激的原因不同以及细胞应激反应的差异： • 热应激（heat stress）； • 氧化应激（oxidative stress）;
• 缺氧应激（hypoxic stress）；
• 内质网应激（endophasmic reticulum stress）; • 遗传毒性应激（genotoxic stress）
食品毒理学第3,4章
毒作用机制
一,对靶器官的选择作用
1. 血流供应的多少; 血流供应的多少; 2. 器官的位置与功能; 器官的位置与功能; 3. 代谢转化能力及其活化 解毒系统平衡; 代谢转化能力及其活化—解毒系统平衡 解毒系统平衡; 4. 存在特定的酶或生化过程; 存在特定的酶或生化过程; 5. 存在特殊的摄入系统; 存在特殊的摄入系统; 6. 对损伤的脆弱性与特化程度; 对损伤的脆弱性与特化程度; 7. 能否与大分子结合; 能否与大分子结合; 8. 修复能力. 修复能力.
可逆的. 可逆的.
第四章 影响毒性作用的因素
§4-1 化学物本身因素
一,化学结构
1.取代基的影响 . 烷烃类的氢被卤素取代,其毒性增强, 烷烃类的氢被卤素取代,其毒性增强,对肝脏的毒作 2.异构体 . 异构体的生物活性有差异. 异构体的生物活性有差异. 用增加,且取代越多,毒性越大. 用增加,且取代越多,毒性越大. 3.同系物的碳原子数和结构的影响 . 比如六六六,常用的有α,β, 和 : 4.分子饱和度>CH2 , 其毒性不同 比如六六六,常用的有Cl2,,γ和δ: . . CCl4>CHCl3 ①同系物的C原子数不同 >其毒性不同. 同系物的 原子数不同, CH3Cl 原子数不同 5.与营养物和内源性物质的相似性 . 六六六急性毒性强; γ-和δ-六六六急性毒性强; 和 六六六急性毒性强 一般C原子数相同时 原子数相同时: C原子数相同时,不饱和键增加,其毒性增加. 原子数相同时, ②一般 原子数相同时: 原子数相同时 不饱和键增加,其毒性增加. β-六六六慢性毒性大; 六六六慢性毒性大; 六六六慢性毒性大 直链化合物的毒性大于异构体; 直链化合物的毒性大于异构体; α-,γ-六六六对中枢神经系统有很强的兴奋作用; , 六六六对中枢神经系统有很强的兴奋作用; 六六六对中枢神经系统有很强的兴奋作用 成环化合物毒性大于不成环化合物. 成环化合物毒性大于不成环化合物. β-,δ-六六六则对中枢神经系统有抑制作用. 六六六则对中枢神经系统有抑制作用. , 六六六则对中枢神经系统有抑制作用
毒理思考题(1)
绪论1.什么是体内试验？什么是体外实验？2.什么是外源化学物？什么是内源化学物？3.食品毒理学的研究方法有哪些？第一章毒理学基本概念1.什么是毒物、毒性、选择毒性、毒作用和毒作用剂量？2.表示毒性常用的指标（致死剂量、阈剂量、最大无作用剂量、毒作用带）？3.剂量反应曲线定义、类型？4.什么是量反应、质反应、剂量反应关系第二章外源化学物在体内的生物转运1.机体对化学毒物的处置包括哪几方面？2.什么是生物转运？生物转运包括哪几种类型？3.什么是吸收？吸收的途径有哪些及其转运方式？4.什么是排泄？排泄的途径有哪些？5.什么是分布？毒物是如何在体内贮存的？6.什么是靶器官？第三章化学毒物的生物转化1.什么是生物转化？生物转化的意义是什么？2.代谢反应过程分为哪几相？其定义是什么？3.什么是代谢活化？经过代谢活化生成的活性代谢产物可分为几类？4.生物转化的I相反应主要包括哪几个反应？第四章毒作用机制1.什么是细胞钙稳态？外来化学毒物如何影响细胞钙稳态？2.机体内自由基的来源主要有哪些方面？自由基的类型？自由基如何损害生物大分子？3.什么是终毒物？4.毒性作用实现的途径？第五章影响毒性作用的因素1.影响毒性作用的因素有哪些？2.主要有哪些毒物因素影响毒性作用？（注意各种例子）3.主要有哪些机体因素影响毒性作用？4.主要有哪些环境因素影响毒性作用？5.什么是毒物的联合作用？其形式有哪些？第六章化学毒物的一般毒性作用1.什么是一般毒性作用？根据接触毒物的时间长短分为哪几种类型？2.何谓急性毒性？急性毒性试验的目的是什么？怎样进行急性毒性试验设计？3.何谓蓄积毒性作用？常用的蓄积毒性试验方法有哪些？4.什么是蓄积系数？蓄积系数公式，K值的大小与毒性的关系？5.何谓慢性毒性作用？其试验目的是什么？怎样进行慢性毒性试验设计？6.何谓亚慢性毒性作用？第七章化学毒物的生殖毒性1.什么是生殖毒性？2.什么是胚胎毒性作用？由外源化学物引起的胚胎毒性作用表现在哪几个方面？3.什么是显性致死试验？4.什么是致畸物？什么是致畸试验？5.什么是致畸指数？致畸指数与致畸作用的关系？6.简述单细胞凝胶电泳（SCG）试验的原理和方法？7.雄性生殖毒性的检测方法有什么？8.体外致畸试验有哪些优点？第八章化学毒物的致突变作用1.什么是突变？什么是致突变作用？2.化学毒物致突变类型有哪些？3.化学毒物致突变作用的机理及其后果如何？4.什么是基因突变？基因突变的类型5.什么是染色体突变？染色体突变的类型6.什么是遗传？7.什么是变异？造成生物变异的原因有哪些？8.列举八种常用的致突变试验？9.简述细菌回复突变实验（Aemes试验）的原理？第九章外源化学物的致癌作用1.什么是肿瘤？2.什么是化学致癌物？如何分类？3.化学致癌分为哪几个过程？4.什么是遗传毒性致癌物？什么是非遗传性致癌物？5.什么是直接致癌物？什么是间接致癌物？6.化学毒物致癌性的判别系统分为哪几个大类？第十章化学毒物的免疫毒性1.什么是免疫系统？2.免疫细胞、免疫组织及免疫器官种类？3.什么是免疫应答？4.什么是超敏反应？超敏反应的类型？5.简述体液免疫和细胞免疫的过程？6.什么是自身免疫？什么是自身免疫病？。
第章毒作用机制
结构和/或功能改变,从而导致毒性作用。 终毒物常常是母体化合物，也可以是其代谢
产物。也可以是内源性分子。
1.2 毒物产生毒性的可能途径
直接导致重要器官功能过荷。如过多的糖对 肾功能的影响。
在靶部位直接与靶分子作用，影响组织器官 功能。如河豚毒素阻滞运动神经的钠通道。
的所有成分；单线态氧主要作用于DNA中的鸟嘌呤； 氧自由基可使DNA断裂；过氧化氢只参与DNA损伤过 程。
5 毒物与细胞大分子的共价结合
共价结合指毒物或其活性代谢产物与机体内重要的 大分子物质（蛋白质、核酸、膜脂质）以共价键结 合成稳定的复合物-加合物。
共价结合的特点是永久性地不可逆地改变了内源性 分子的结构。从而损伤内源性大分子的功能。
存在下，催化过氧化氢和有机氢过氧化物还原为水 或醇和水，同时将GSH氧化为GSSG； 谷胱甘肽还原酶：在NADPH存在下将GSSG还原为GSH。
4.3 自由基对生物大分子的损害作用
当体内自由基的产生超过机体抗氧化防御能 力时，即可产生自由基损伤，从而引发疾病 或中毒。
自由基对体内生物大分子的损害作用包括： 4.3.1 脂质过氧化损伤 4.3.2 蛋白质的氧化损伤 4.3.3 DNA的氧化损伤
在靶部位与靶分子作用后产生连锁反应，导 致组织器官功能紊乱和结构损伤。如化学毒 物引起癌变等。
2 毒物对生物膜的损害作用
2.1 对生物膜组成成分的影响 2.2 对生物膜上酶活性的影响 2.3 对生物膜生物物理性质的影响
2.1 对生物膜组成成分的影响
维持细胞膜的稳定性对机体内的生物转运、 信息传递及内环境稳定是非常重要的。
【2019年整理】4第四章毒作用机制1
第四章毒作用机制外源化学物对生物机体的毒作用主要取决于机体暴露的程度与途径。
*毒物作用过程涉及多个步骤：接触→吸收→转运→靶部位→分子结构变化，功能紊乱→修复→修复失调→毒性效应*多数毒物发挥毒性作用至少经历4个过程：1、经吸收进入机体的毒物通过多种屏障转运至一个或多个靶部位；2、进入靶部位的终毒物与内源靶分子发生交互作用；3、毒物引起机体分子、细胞、组织水平功能和结构的紊乱；4、机体启动不同水平的修复机制应对毒物对机体的作用，当机体修复功能低下或毒物引起的功能和结构紊乱超过机体的修复能力时，机体出现组织坏死、癌症和纤维化等毒性作用。
*阐明毒作用机制具有重要意义：1、为更清楚地解释描述性毒理学资料、评估特定外源化学物引起有害效应的概率、制定预防策略、设计危害程度较小的药物和工业化学物以及开发对靶生物具有良好选择毒性的杀虫剂等提供理论依据；2、有利于人们对机体基本生理和生化过程以及人类某些重要疾病病理过程的进一步认识。
大多数毒物的毒作用机制尚未完全阐明。
由于有毒化学物种类和数量较多，不同种类毒物作用机制不同。
*研究毒性机制应明确以下几点：1、毒性效应是由毒物引起正常细胞发生生理和生化改变的结果．2、毒性效应的程度除毒物本身外，还与剂量及靶部位有关．3、靶组织和靶器官具有代偿能力，可超常发挥解毒功能．4、毒效应包括一般毒性效应和特殊毒性效应研究*研究中毒机制步骤：1、整体动物有无毒性2、找出靶器官、靶组织3、进一步找出受损的细胞、亚细胞4、分子水平：DNA、RNA或蛋白质复杂的毒性机制可涉及多个层次和步骤，毒物被转运到一个或多个靶部位，毒物或代谢产物与内源性靶分子相互作用。
毒物引起的靶分子结构改变或功能紊乱超过修复能力或修复本身障碍时，即产生毒性效应机制毒理学（Mechanistic toxicology）第一节毒物ADME过程和靶器官毒效应强度取决于：终毒物在其作用靶器官的浓度和持续时间。
靶位点学说：毒物产生毒性作用的位点，称为靶位点。
毒理学第四章毒作用机制(2)
为什么要研究化学物毒作用的机制？ （研究外源化学物毒作用机制的意义）
为更清楚地解释描述毒理学资料、评价特定外 援化学物引起有害效应的概率、制定预防策略、 设计危害程度较小的药物和工业化学物以及开发 对靶生物具有良好选择毒性的杀虫剂提供刘宁依 据； 毒理学作为工具学科，通过对外源化学物机制 的研究，有利于人们对机体基本生理和生化过程 以及人类某些重要疾病病理过程的进一步认识。
(三氯甲基过氧自由基） 接受和供给电子的能力使它们成为自由 基反应的重要催化剂
注：O2 本身是自由基，双原子氧分子有 2 个不同配对电子，所以氧经单电子还原为 O2•（一个不配对电子）和 双电子还原为 H2O2（没有不配对电子），故 H2O2 不是合格的自由基，虽然它能形成 •OH 而成为重要的氧化剂。
环氧化物水化酶催化 金属离子由金属硫蛋白形成复合物 4．自由基的解毒（仅举此例子，下页） 5. 蛋白质毒素的解毒
超氧化物歧化酶（SOD），谷胱甘肽氧化酶（GPO）和过氧化氢酶 （CAT）对超氧阴离子自由基（O2·－）的解毒作用
解毒过程失效 1.解毒能力耗竭（解毒酶、共底物、抗氧化剂） 2.解毒酶失活 3.某些结合反应被逆转 4.解毒过程产生潜在的有害副产物
的内源性分子反应。
亲电物的形成
亲电物
是指含有一个缺电子原子(带部分或全部正电荷)的分 子，它能通过与亲核物中的富电子原子共享电子对而 发生反应。
亲电物的形成 ✓ 通过插入一个氧原子而产生 ✓ 共轭双键形成 ✓ 键异裂 ✓ 金属的氧化还原
表 2 亲电代谢物产生的毒性
亲电子代谢物
源毒物
催化增毒酶
(3)锍离子 表锍离子
(4)金属离子 二价汞离子 二水合二氨基铂离子（Ⅱ）
7，12－DMBA DENA
第4章+毒性作用机制ppt课件
（反应） ；
n 3、毒物引起机体分子、细胞和组织水平功能和结构 的紊乱；
n 4、机体启动不同水平的修复机制应对毒作用，当机 体修复功能低下或毒物引起的功能和结构紊乱超过 机体修复能力时，机体即出现组织坏死、癌症和纤 维化等毒性损害。 （无法修复）
物
n 碱基损伤
活性氧攻击DNA 的靶位点是腺嘌呤与鸟嘌呤的 C8 ，嘧啶的C5与C6双键。
n DNA链断裂：
n DNA链断裂在基因突变的形成过程中有重要意义。 DNA链断裂后，有下列途径产生突变：
①DNA链断裂造成部分碱基的缺失；
②DNA链断裂后，正常的细胞将启动修复过程，多种 酶可以辨别DNA 内异常，并通过切割、再合成、重合 等途径使之修复。如酶也受自由基破坏或功能难以达 到修复的要求，可能造成被修复的DNA碱基的错误掺 入和错误编码；
n 是指含有一个缺电子原子的分子。 n 带部分或全部正电荷，容易与亲核物中的
富含电子的原子共享电子对而发生反应。 形成方式：
插入的氧原子从外源化学物附着的原子中获得 一个电子，使其具有亲电性。如乙醛
共轭双键通过氧的去电子作用被极化。如醌
2.2 亲核物 (nucleophiles)
n 并不多见。具有一个原子或几个原子有多 余电子。
心肌黄酶(DT diaphorase):葡萄糖-6-磷酸脱氢酶。
（2 ）非酶性抗氧化系统
n 在生物体系中广泛分布着许多小分子，它们能通 过非酶促反应而清除氧自由基。例如， 维生素C、 维生素E、GSH、尿酸、牛磺酸和次牛磺酸等。
n 谷胱苷肽(GSH)参与GSH—Px 的作用，使过氧化 物还原为H2O和氧化型谷胱苷肽(GSSG) 。有些有 毒化学物可耗竭肝脏GSH而继发脂质过氧化，如 丙烯腈、苯乙烯等。
毒理学总结
毒理学第一章食品毒理学基础基本概念一、毒物：一般认为，一定条件下，较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质二、毒性：外源化学物在一定条件下损伤生物体的能力。
三、损害作用：外来化合物毒性的具体表现四、靶器官：外源化学物进入机体后，对体内各器官的毒作用并不一样，往往有选择毒性，外源化学物可以直接发挥毒作用的器官或组织就称为该物质的靶器官。
五、生物学标志：是指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产物以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标。
六、选择毒性：一种外源化学物只对某一种生物油损伤，而对其它种类的生物不具有损害作用，这种外源化学物对生物体的毒性作用称为选择毒性。
毒物基本特征：对机体不同水平的有害性，但具备有害性特征的并不是毒物，如单纯性粉尘；经过毒理学研究之后确定的；必须能够进入机体，与机体发生有害的相互作用。
毒性作用的分类速发或迟发性作用局部或全身作用可逆或不可逆作用过敏性反应特异体质反应损害作用与非损害作用损害作用的特点：1.影响正常形态学、生理学、生长发育过程，缩短寿命。
2.功能容量降低。
3.外加应激代偿能力降低。
4.某些不利环境影响因素的易感性增高。
非损害作用的特点：1.不改变机能形态、生长发育和寿命；2.不降低功能容量；3.不损伤额外应激状态代偿能力。
4.在机体代偿能力范围之内，维持机体稳态的能力，不增高外界不利因素影响的易感性生物学标志可分为：接触生物学标志；效应生物学标志；易感性生物学标志剂量－反应关系效应（effect)是量反应，指接触一定剂量外来化学物后所引起的一个生物、器官或组织的生物学改变。
特点：仅涉及个体，即一个动物或一个人；可用一定计量单位来表示其强度。
反应（response）是质反应，指接触某一化学物的群体)中出现某种效应的个体在群体中所占比率。
特点：1.涉及群体，如一组动物或一群人；2.一般以百分率或比值来表示。
毒理学试题及答案
第一章??绪论?1、毒理学主要分为（D）三个研究领域。
??A描述毒理学、管理毒理学、生态毒理学?B描述毒理学、机制毒理学、生态毒理学??C生态毒理学、机制毒理学、管理毒理学??D描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学?2、用实验动物进行适当的毒性试验，以获得用于评价人群和环境特定化学物暴露的危险度信息是（A）的工作范畴。
?A描述毒理学??????B机制毒理学?C管理毒理学??????D生态毒理学?3、被誉为弗洛伊德学说的先驱、化学揭破学家、药物化学创始人和现代化学疗法的教父的是（C）。
??A?Grevin?????????B??Ramazzini??C?Paracelsus??????D??Fontana?4、下面说法正确的是（A）。
??A?危险度评价的根本目的是危险度管理。
?B替代法又称“3R”法，即优化、评价和取代。
??C通过整体动物实验，可以获得准确的阈剂量。
??D只进行啮齿类动物的终生致癌试验不能初步预测出某些化学物的潜在危害性或致癌性。
?5、危险度评价的四个步骤是（A）??A危害性认证、剂量-反应关系评价、接触评定、危险度特征分析。
??B观察损害作用阈剂量（LOAEL）、剂量-反应关系评价、接触评定、危险度特征分析。
? ?C危害性认证、剂量-反应关系评价、获得阈剂量、危险度特征分析。
??D危害性认证、结构-活性关系研究、接触评定、危险度特征分析。
?6、下列哪一项不属于毒理学研究方法（C）??A体内、体外实验???????B流行病学研究?????C临床试验?????????????D人体观察?7、体内试验的基本目的（A）??A检测外源化合物一般毒性??B检测外源化合物阈剂量??C探讨剂量-反应关系??D为其它实验计量设计提供数据?8、体外试验是外源化学物对机体（B）的初步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入观察研究。
?A慢性毒作用?????B急性毒作用??C易感性研究?????D不易感性研究???第二章??毒理学基本概念??1、毒物是指（D）。
第4章 外源化学物毒作用的影响因素
2、异构体和立体构型： 异构体的生物活性有差异，典型的例子是六六 六，有七种同分异构体。常用的有α、β、γ和δ：
γ和δ：六六六急性毒性强， β：六六六慢性毒性大， α、γ：六六六对中枢神经系统有很强的兴奋作用； β、δ：六六六则对中枢神经系统有抑制作用。
带两个基团的苯环化合物的毒性是：
解毒能力的差异
2 修复功能的个体差异： 不同组织器官对化学毒物所致损害的修复能力有 差异：
脑组织再生能力很差，一旦损伤，很能修复； 但肝、肾等器官的再生能力很强，损伤后只要脱离接 触，就有可能恢复。
三、宿主其它因素对于毒作用敏感性影响 (一)健康状况： 严重肝炎和肝硬化的病人：肝内CYP45O含量下降 50%； 肾脏功能下降或衰竭：肾脏，重要的排泄器官， 外源化学物在体内的生物半减期明显延长。
5 、与营养物和内源性物质的相似性 某些外源化学物结构与主动转运载体的底物类 似，可借助这些特异的载体系统吸收。 例如，
尿嘧啶类似物抗癌药物氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带； 铅在肠道经钙转运系统主动吸收。
二、理化性质
1、溶解度 ①毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小： 水中溶解度越大，毒性愈大。
大于5μm颗粒在上呼吸道被阻， 1-5μm的颗粒可达呼吸道深部， 小于1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。
3、挥发性 有些有机溶剂的 LD50 值相似，即其绝对毒性相 当，但由于其各自的挥发度不同，所以实际毒性 可以相差较大。
如：苯与苯乙烯的LC50值均为45mg/L，即其绝对毒性相同。 但苯很易挥发，而苯乙烯的挥发度仅及苯的1／11，所以 苯乙烯形成空气中高浓度就较困难，比苯的危害性低。 在 慢 性 毒性试验时，用喂饲法染毒应注意毒物的挥发 性，毒物加入饲料中可因挥发而减低剂量。
毒性作用机理有哪些
毒性作用机理有哪些
毒性作用机理指的是毒素对生物体产生有害影响的具体方式和过程。
毒素的作用机理通常可以分为以下几种类型：
1. 细胞膜损伤
某些毒素具有破坏细胞膜的作用，导致细胞膜通透性增加，并最终导致细胞溶解或死亡。
这种机制通常会导致细胞功能障碍，细胞内代谢失调等问题。
2. DNA损伤
一些毒素可以直接干扰细胞DNA的稳定性，导致 DNA 损伤。
这会影响细胞的复制和修复过程，最终可能导致细胞死亡或突变。
3. 蛋白质修饰
某些毒素可以与细胞内的蛋白质结合，激活或抑制特定的信号通路，从而影响细胞的生理功能。
这种方式会影响蛋白质的正常结构和功能，导致细胞异常。
4. 抗氧化能力降低
一些毒素可能会导致体内氧化应激增加，破坏细胞的氧化还原平衡，进而损害细胞结构和功能。
这种机制会引发细胞损伤和炎症反应。
5. 代谢亚健康
毒素可以影响生物体的代谢过程，干扰细胞内各种代谢途径的正常运转，最终导致代谢紊乱和疾病发生。
结语
毒素的作用机理是多方面的，不同类型的毒素可能采用不同的作用方式。
了解毒素的作用机理，有助于预防和治疗中毒事件。
在使用化学品或食品时，应当注重毒素的潜在危害，以避免不必要的危害发生。
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1.3 毒作用机制的意义
掌握毒物作用机制不仅具有理论意义， 且有实际意义,包括：阐明描述性毒性资料； 估计毒物所致有害作用的可能性；建立预防 或解毒措施；设计危害较小的药物和工业品； 开发对靶生物具有高选择性毒性的农药等。 毒作用机制的阐明有赖于基础生理和生 化过程包括神经传导到DNA修复的深入了解。
3.3 钙稳态失调的机制
细胞内钙稳态的失调 细胞Ca2+信号的改变在各种病理及毒理学过程 中起重要的作用。在细胞受损时可导致Ca2+内流增 加，或Ca2+从细胞内贮存部位释放增加，或抑制细 胞膜向外逐出Ca2+，表现为细胞内Ca2+浓度不可控制 的持续增加，即打破细胞内钙稳态，或称为细胞内 钙稳态的失调。 Ca2+这种失调或紊乱，将完全破坏正常生命活 动所必需的由激素和生长因子刺激而产生的短暂的 Ca2+瞬变，危及细胞器的功能和细胞骨架结构，最 终激活不可逆的细胞成分的分解代谢过程。这就是 所谓中毒机制中钙稳态失调学说。
3.3.3 激活水解酶
细胞内Ca2+浓度升高可激活降解蛋白质、 磷脂和核酸的水解酶。 许多完整的膜蛋白是Ca2+激活的中性蛋 白酶或需钙蛋白酶的靶位点。需钙蛋白酶介 导的肌动蛋白结合蛋白的水解也可引起膜大 疱。 钙激活的蛋白酶经蛋白水解可将黄嘌呤 脱氢酶转变成次黄嘌呤氧化酶，其副产物氧 自由基和过氧化氢可引起细胞损伤。
（2）外源化合物的作用
外源性化合物可通过各种不同途径产生自由基。 其中最主要途径是通过氧化还原反应，通过单 电子还原而产生自由基。 可发生该反应的外源性化合物包括： 醌类：丝裂霉素、阿霉素、博莱霉素等； 硝基化合物：苯的硝基化合物（如硝基苯）和 硝基杂环化合物（如呋喃妥因）； 双吡啶化合物：百草枯、杀草快。 此外，有些化学毒物可干扰线粒体的细胞内呼 吸功能而产生氧自由基，如：甲基汞、氰化物、3硝基丙酸。
3.3.2 对微管功能的影响
胞浆内钙无控制地升高引起细胞损伤也涉 及到微管的解聚,进而损伤细胞的正常形态。 细胞通过骨架蛋白的微丝粘附于质膜中的 肌动蛋白以维持细胞的正常形态。 胞浆内钙的增加使肌动蛋白丝同α-辅肌 动蛋白和胞衬蛋白分离，促使质膜大疱（细胞 膜表面的突出物）的形成而易于破裂。
维持细胞膜的稳定性对机体内的生物转 运、信息传递及内环境稳定是非常重要的。 化学毒物可引起膜成分的改变。 如：四氯化碳可引起细胞膜磷脂和胆固 醇含量下降；二氧化硅可与人红细胞膜的蛋 白结合，使其蛋白的α-螺旋（二级结构）破 坏。
2.2 对生物膜上酶活性的影响
化学毒物可影响膜上某些酶的活性而影响细胞 的功能。如： 有机磷类化合物抑制突触小体和红细胞膜上的 胆碱酯酶； 对硫磷还可抑制突触小体和红细胞膜上的Ca2+ATPase和Ca2+,Mg2+- ATPase； 苯并芘可抑制红细胞膜Ca2+-ATPase和Na+,K+ATPase； Pb2+、Cd2+可与Ca2+-ATPase上的巯基结合，而 抑制其活性。
膜的流动性
旋转运动 侧向运动 旋转运动
翻 转 运 动
侧向运动 分子的摆动
相变：即膜从液晶相变成凝胶相。 分相：即膜脂双层中一部分表现为流动态（液晶态），另 一部分表现为固态（结晶态）。
膜脂的相变
相变温度
脂 质
Tc
凝固态
液晶态
2.3.3 对膜表面电荷的影响
膜表面的糖脂和糖蛋白形成膜表面极性 基团，组成表面电荷。 膜表面电荷的性质和密度影响膜表面的 结构和功能。 化学毒物可通过改变膜的表面电荷而影 响其结构和功能。
第三节
3.1
化学毒物对细胞钙稳态的影响
本节内容
细胞内钙稳态 3.2 细胞钙稳态的紊乱与细胞毒性 3.3 钙稳态失调的机制
3.1 细胞内钙稳态
细胞内钙由结合钙（结构钙，储备钙）和游离 钙（离子钙，功能钙）组成。 正常胞内游离钙的浓度在细胞兴奋时上升至 10-5mol/L、静息时下降至10-7－10-8mol/L。 细胞内钙稳态：是指[Ca2+]i稳态状的变化过 程。 细胞内钙浓度的调节主要由线粒体和内质网等 钙库、其次由细胞质中的缓冲系统（蛋白质、核苷 酸、酸性磷脂等）来调节。 当内钙调节失灵（钙稳态紊乱）时，即可引起 细胞功能损伤及坏死。
第四章 毒作用机制
本章内容
第一节 第二节 第三节 第四节 第五节
概述 毒物对生物膜的损害作用 毒物对细胞钙稳态的影响 体内生物大分子氧化损伤 毒物与细胞大分子的共价结合
第一节 概述
1.1
基本概念 1.2 毒作用机制研究内容 1.3 毒作用机制的意义 1.4 毒物产生毒性的可能途径
2.3 对生物膜生物物理性质的影响
生物膜的生物物理性质主要表现在生物 膜的通透性、流动性、膜电荷和膜电位等几 个方面。 2.3.1 对膜通透性的影响 膜的通透性指膜两侧物质交换的能力。 膜的通透性具有选择性，是膜两侧物质 转运的基础。
化学毒物可改变膜的通透性而影响膜两 侧物质的正常转运，从而影响膜的功能。如： 重金属可与膜蛋白结合而改变其结构和 功能； 缬氨霉素可使膜对K+的通透性增加而造 成细胞损伤； DDT可使神经细胞膜通透性改变而使神经 兴奋性增高。 但是通透性的改变与细胞毒性大小并非 绝对相关，因为通透性的改变不是细胞损伤 的唯一原因。
1.1 基本概念
毒物毒性的强度主要取决于终毒物在其 作用部位的浓度和持续时间。 终毒物是最终产生毒性作用的物质。 终毒物可以与内源性靶分子相互作用,使 整体结构和/或功能改变,从而导致毒性作用。 终毒物可以是母体化合物或其代谢产物， 也可以是内源性分子。
1.2 毒作用机制研究内容
毒作用机制内容包括：毒物如何进入机 体？怎样与靶分子相互作用？怎样表现其有 害作用及机体对损害作用的反应？等。 化学毒物不可逆地影响机体的功能和结 构,主要取决于其接触途径和程度。 对有害作用的定性和定量研究是评价特 定化学毒物潜在危害的基础，对了解毒性机 制也较有价值。
Ca2+
Ca2+
蛋白质、核苷酸、酸性磷脂
细胞
钙作为第二信使在细胞功能调节中起重要作用， 如神经传导、肌肉收缩、细胞分泌、细胞增殖与分 化、细胞形态的变化及细胞衰老等。 Ca2+作用途径有： ①通过钙结合蛋白（如钙调蛋白）介导； ②通过环磷酸腺苷（cAMP）介导； ③通过蛋白激酶C（PKC）和磷脂酶C（PLC）介 导； ④通过离子（Ca2+、Na+ 和Cl－）通道介导。
4.2 机体对氧化损伤的防御系统
正常生理条件下，自由基在体内持续不 断地产生，但同时被机体内的抗氧化系统清 除，从而不致出现损伤。 机体内的抗氧化系统包括： 非酶抗氧化系统和酶类抗氧化系统。
（1）非酶抗氧化系统
在生物体系中广泛分布着许多小分子，它们能通过非酶 促反应而清除氧自由基。 谷胱甘肽能与过氧化氢或有机过氧化物作用，可保护细 胞免受过氧化物损害，是重要的自由基捕获剂； 维生素C能还原氧自由基； 维生素E是细胞膜上主要的脂溶性抗氧化剂，通过阻断 过氧自由基链反应，防止膜上的多不饱和脂肪酸的氧化； β-胡萝卜素是自然界中已知最有效的单线态氧清除剂； 尿酸、牛磺酸、次牛磺酸具有防止自由基损伤作用； 金属硫蛋白对羟自由基有很强的灭活作用。
氧化磷酸化作用：
当电子流过呼吸链时，质 子通过膜被泵出
Pi+ADP ATP
线粒体 外膜
高[
H+ ]
H+
e－
线粒体 内膜 ATP酶复合体
低[ H+ ]
＋＋＋＋ ＋ －－－－ －
膜间腔
线粒体基质
线粒体
2.3.2 对膜流动性的影响
膜的流动性包括：膜脂质分子的旋转、伸缩和振荡、侧 向扩散和翻转运动，膜蛋白分子的侧向扩散和旋转运动，膜 整体结构的运动。 膜流动性的生理意义包括：物质运输、细胞融合、细胞 识别、细胞表面受体功能的调节等。 膜流动性的改变包括量变（程度变化）和质变（如相变 和分相）。 化学毒物可通过改变膜的流动性而影响其功能。如： DDT、对硫磷、重金属可使膜的流动性降低； 乙醇、溴氰菊酯、二氧化硅可使膜的流动性增高。 膜流动性可以通过荧光偏振、核磁共振、激光拉曼光谱、 激光漂白荧光恢复法和电镜冷冻蚀刻技术等生物物理实验技 术来研究。
3.2 细胞钙稳态的紊乱与细胞毒性
细胞钙稳态紊乱是某些化学毒物中毒的机制之
噁英、卤 化烷烃和烯烃、镉、铅、汞等均能干扰细胞稳态， 而引起细胞功能和结构损伤。 各种毒物进入机体后，引起细胞内钙过荷时， 可激活磷脂酶而促进膜磷脂水解；激活非溶酶体蛋 白酶而促进细胞膜骨架蛋白水解；激活核酸内切酶 而促进DNA断裂和染色质溶解，从而导致细胞损伤 甚至死亡。
4.1.2 自由基的类型
（1）氧中心自由基 该类自由基持续不断地在机体中产生。 它们包括氧自由基、羟自由基、过氧化 氢、单线态氧、次氯酸等，也包括过氧化物、 氢过氧化物及内源性脂质和外来化合物的环 氧代谢物。 这些物质都含有化学性质活泼的氧功能 基团。
（2）其他自由基
除氧中心自由基外，其它有包括：
以碳为中心的自由基如三氯甲基自由基； 以硫为中心的自由基如烷硫自由基； 以氮为中心的自由基如苯基二肼自由基； 金属离子（具有接受和供给电子的能力）如：
Cu+/Cu2+、Fe2+/Fe3+、Ti(Ⅲ)/Ti(Ⅳ)。这些金 属离子具有接受和供给电子的能力，从而成为 自由基反应的重要催化剂。
第四节