ACTH在婴儿痉挛的应用-专家初步版
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
ACTH在婴儿痉挛的应用
婴儿痉挛症概况
• 婴儿痉挛症(Infantile Spasms, IS)是一组年龄相关性难治性癫痫， 发病率在新生儿中约为千分之2-5，占婴儿癫痫的13%-45.5%， 发病高峰年龄为4-7个月，亦有出生或4-5岁发病的报道。
• 主要发病特点为痉挛，并伴有精神、运动发育迟缓或倒退，脑电 图(EEG)表现为高峰节律紊乱等。
• 初始UKISS研究观察14天后，每3个月随访1次， 至患儿14月龄和4岁龄时采用Vineland自适应行 为量表（VABS）评估患儿的神经发育和癫痫临 床情况。
• 4岁龄时通过VABS评估，分析患病年龄、患病后 开始治疗的时间（分为<8天，8-14 天，15天- 1 个月，1-2 个月，>2个月共5个类别）、病因及 不同治疗对神经发育的影响。
14天时临床缓解率
高峰节律紊乱 无高峰节律紊乱
63% 52%
77% 63%
氨己烯酸 （n=52）
激素 （n=55）
氨己烯酸 （n=52）
激素 （n=55）
Lancet 2004;364:1773–8.
不良反应无明显差异
Lancet 2004;364:1773–8.
UKISS后续研究-14月龄和4岁龄再评估
• ACTH用法：1次/天
• 主要终点是ACTH治疗14天内痉挛终止并持续3个月，同时EEG高峰节律紊乱缓 解。二级终点为需干预的AE，起始ACTH 治疗时间是否影响结局，ACTH治疗 14天内痉挛终止并持续到28天的患儿率。
Epilepsy & Behavior 59 (2016) 4–8
波士顿儿童医院研究一 结果
Acta Neurol Psychiatr Belg. 1958;58:130-141.
ACTH治疗婴儿痉挛的研究回顾
波士顿儿童医院研究一： 一天一次大剂量ACTH在婴儿痉挛的疗效
• 对于医院2011.1-2015.5期间2-24个月龄的婴儿痉挛患儿的回顾性分析。所有 患儿之前未接受过ACTH或激素治疗，随访至少3个月，检查EEG变化。
• 持续的痉挛和高峰节律紊乱对大脑发育和认知发展有不利影响。 早期及时、积极有效的治疗可以改善患儿预后。
Epilepsia. 2010;51:676–85
婴儿痉挛的治疗现状
• 各国没有统一的标准方案，目前多以ACTH、氨己烯酸（VGB）、糖皮质激素为一线用药，其中糖皮质激 素以强的松或强的松龙为代表。
• ACTH 40IU 肌肉注射，隔日1次，2周。如果1周后仍有痉挛发 作，则剂量提高到60IU隔日1次。
• 治疗2周后，激素全部接受强的松龙15天减量治疗：强的松龙 每5天减少10mg，30-20-10mg；如果是更高剂量（强的松龙 60mg/天，ACTH 60IU），则按照40-20-10mg减量，每次间 隔5天。
– VGB为欧洲国家的一线用药，多用于结节性硬化合并婴儿痉挛的患儿，但由于 VGB不可逆的视野缺损副作用，其使 用受到了限制1。
– 美国以ACTH作为一线用药。 – 国内多以ACTH及糖皮质激素作为一线用药。 – 由于天然 ACTH 市场供给限制，日本则把维生素B6、合成 ACTH作为首选。
• 一线治疗无效或不能给予一线治疗时，可给予相对有效的抗癫痫药物如托吡酯（TPM）、丙戊酸钠 （VPA）、唑尼沙胺（ZNS）、左乙拉西坦（LEV）等作为二线治疗。
激素组 76%
70%
54%
14天时持续临床缓解时间 （天） 9
P=0.038
3
氨己烯酸 （n=52）
激素 （n=55）
强的松龙 （n=30）
包含激素+ACTH
ACTH （n=25）
氨己烯酸 （n=52）
激素 （n=55）
Lancet 2004;364:1773–8.
研究结果
EEG缓解率
81%
P=0.024 56%
• 药物难治性婴儿痉挛及不合并进行性神经系统变性疾病或代谢性疾病者则考虑手术治疗，方式多采用局 部切除术、脑半球切除术或胼胝体切开术等。
• 生酮饮食可作为单独治疗或辅助治疗
ACTH和婴儿痉挛
• 1958年Sorel L等 首次报道ACTH可 有效控制婴儿痉挛
• 目前市场上可获得 的ACTH有从动物 垂体提取的天然 ACTH和人工合成 的ACTH1-24两 种，疗效相似
• VGB每天分为2剂口服。头2次为50mg/kg/天，24 h后增加到 100mg/kg/天。,如果96 h后痉挛持续存在，则进一步增加到 150mg//kg/天。
Lancet 2004;364:1773–8. Lancet Neurol 2005;4:712–7
研究结果
14天时临床缓解率
P=0.043 73%
• 共纳入57例患儿，发病年龄中位值为6个月（IQR，4.6-8.3）， 起始ACTH治疗时间为16天（IQR，7-50）
痉挛终止率为60% 痉挛终止率为70%
痉挛终止率为54%
终止率下降考虑8天
-3个月
• 经ACTH治疗所有痉挛终止患儿均有EEG缓解或改善
• 主要终点：治疗第13和14天时痉挛停止发作至少 48h的患儿比例。
• 次要终点为持续痉挛缓解（第14天前连续临床缓 解和EEG高峰节律紊乱缓解）的天数。
Lancet 2004;364:1773–8.
研究用药情况
• 强的松龙10mg， 4次/天，2周。如果1周后仍有痉挛发作，则 剂量增至20mg，3次/天。
• 大剂量ACTH一天一次的疗效与一天2次meta分 析结果相似
大剂量ACTH治疗婴儿痉挛 一天一次与一天两次的疗效相似
黑线：一天两次ACTH 蓝线：一天一次ACTH
灰色为95% 可信区间
Epilepsy & Behavior 59 (2016) 4–8
UKISS研究设计
• 英国多中心、随机对照研究， 150家医院纳入了 107例婴儿痉挛（排除结节性硬化）患儿，随机 接受激素（强的松龙或ACTH）或氨己烯酸(VGB) 治疗，比较两者对婴儿痉挛的疗效和安全性。
波士顿儿童医院研究二： 大剂量ACTH一天两次研究的meta分析
• 共纳入6项大剂量ACTH（>110 IU/m2/天）一天2次注射的研 究，216名患儿。
痉挛发作终止患儿比例
74%
14天
69%
28天
Epilepsy & Behavior 59 (2016) 4–8
波士顿儿童医院研究二： 大剂量ACTH一天一次 vs 一天两次
婴儿痉挛症概况
• 婴儿痉挛症(Infantile Spasms, IS)是一组年龄相关性难治性癫痫， 发病率在新生儿中约为千分之2-5，占婴儿癫痫的13%-45.5%， 发病高峰年龄为4-7个月，亦有出生或4-5岁发病的报道。
• 主要发病特点为痉挛，并伴有精神、运动发育迟缓或倒退，脑电 图(EEG)表现为高峰节律紊乱等。
• 初始UKISS研究观察14天后，每3个月随访1次， 至患儿14月龄和4岁龄时采用Vineland自适应行 为量表（VABS）评估患儿的神经发育和癫痫临 床情况。
• 4岁龄时通过VABS评估，分析患病年龄、患病后 开始治疗的时间（分为<8天，8-14 天，15天- 1 个月，1-2 个月，>2个月共5个类别）、病因及 不同治疗对神经发育的影响。
14天时临床缓解率
高峰节律紊乱 无高峰节律紊乱
63% 52%
77% 63%
氨己烯酸 （n=52）
激素 （n=55）
氨己烯酸 （n=52）
激素 （n=55）
Lancet 2004;364:1773–8.
不良反应无明显差异
Lancet 2004;364:1773–8.
UKISS后续研究-14月龄和4岁龄再评估
• ACTH用法：1次/天
• 主要终点是ACTH治疗14天内痉挛终止并持续3个月，同时EEG高峰节律紊乱缓 解。二级终点为需干预的AE，起始ACTH 治疗时间是否影响结局，ACTH治疗 14天内痉挛终止并持续到28天的患儿率。
Epilepsy & Behavior 59 (2016) 4–8
波士顿儿童医院研究一 结果
Acta Neurol Psychiatr Belg. 1958;58:130-141.
ACTH治疗婴儿痉挛的研究回顾
波士顿儿童医院研究一： 一天一次大剂量ACTH在婴儿痉挛的疗效
• 对于医院2011.1-2015.5期间2-24个月龄的婴儿痉挛患儿的回顾性分析。所有 患儿之前未接受过ACTH或激素治疗，随访至少3个月，检查EEG变化。
• 持续的痉挛和高峰节律紊乱对大脑发育和认知发展有不利影响。 早期及时、积极有效的治疗可以改善患儿预后。
Epilepsia. 2010;51:676–85
婴儿痉挛的治疗现状
• 各国没有统一的标准方案，目前多以ACTH、氨己烯酸（VGB）、糖皮质激素为一线用药，其中糖皮质激 素以强的松或强的松龙为代表。
• ACTH 40IU 肌肉注射，隔日1次，2周。如果1周后仍有痉挛发 作，则剂量提高到60IU隔日1次。
• 治疗2周后，激素全部接受强的松龙15天减量治疗：强的松龙 每5天减少10mg，30-20-10mg；如果是更高剂量（强的松龙 60mg/天，ACTH 60IU），则按照40-20-10mg减量，每次间 隔5天。
– VGB为欧洲国家的一线用药，多用于结节性硬化合并婴儿痉挛的患儿，但由于 VGB不可逆的视野缺损副作用，其使 用受到了限制1。
– 美国以ACTH作为一线用药。 – 国内多以ACTH及糖皮质激素作为一线用药。 – 由于天然 ACTH 市场供给限制，日本则把维生素B6、合成 ACTH作为首选。
• 一线治疗无效或不能给予一线治疗时，可给予相对有效的抗癫痫药物如托吡酯（TPM）、丙戊酸钠 （VPA）、唑尼沙胺（ZNS）、左乙拉西坦（LEV）等作为二线治疗。
激素组 76%
70%
54%
14天时持续临床缓解时间 （天） 9
P=0.038
3
氨己烯酸 （n=52）
激素 （n=55）
强的松龙 （n=30）
包含激素+ACTH
ACTH （n=25）
氨己烯酸 （n=52）
激素 （n=55）
Lancet 2004;364:1773–8.
研究结果
EEG缓解率
81%
P=0.024 56%
• 药物难治性婴儿痉挛及不合并进行性神经系统变性疾病或代谢性疾病者则考虑手术治疗，方式多采用局 部切除术、脑半球切除术或胼胝体切开术等。
• 生酮饮食可作为单独治疗或辅助治疗
ACTH和婴儿痉挛
• 1958年Sorel L等 首次报道ACTH可 有效控制婴儿痉挛
• 目前市场上可获得 的ACTH有从动物 垂体提取的天然 ACTH和人工合成 的ACTH1-24两 种，疗效相似
• VGB每天分为2剂口服。头2次为50mg/kg/天，24 h后增加到 100mg/kg/天。,如果96 h后痉挛持续存在，则进一步增加到 150mg//kg/天。
Lancet 2004;364:1773–8. Lancet Neurol 2005;4:712–7
研究结果
14天时临床缓解率
P=0.043 73%
• 共纳入57例患儿，发病年龄中位值为6个月（IQR，4.6-8.3）， 起始ACTH治疗时间为16天（IQR，7-50）
痉挛终止率为60% 痉挛终止率为70%
痉挛终止率为54%
终止率下降考虑8天
-3个月
• 经ACTH治疗所有痉挛终止患儿均有EEG缓解或改善
• 主要终点：治疗第13和14天时痉挛停止发作至少 48h的患儿比例。
• 次要终点为持续痉挛缓解（第14天前连续临床缓 解和EEG高峰节律紊乱缓解）的天数。
Lancet 2004;364:1773–8.
研究用药情况
• 强的松龙10mg， 4次/天，2周。如果1周后仍有痉挛发作，则 剂量增至20mg，3次/天。
• 大剂量ACTH一天一次的疗效与一天2次meta分 析结果相似
大剂量ACTH治疗婴儿痉挛 一天一次与一天两次的疗效相似
黑线：一天两次ACTH 蓝线：一天一次ACTH
灰色为95% 可信区间
Epilepsy & Behavior 59 (2016) 4–8
UKISS研究设计
• 英国多中心、随机对照研究， 150家医院纳入了 107例婴儿痉挛（排除结节性硬化）患儿，随机 接受激素（强的松龙或ACTH）或氨己烯酸(VGB) 治疗，比较两者对婴儿痉挛的疗效和安全性。
波士顿儿童医院研究二： 大剂量ACTH一天两次研究的meta分析
• 共纳入6项大剂量ACTH（>110 IU/m2/天）一天2次注射的研 究，216名患儿。
痉挛发作终止患儿比例
74%
14天
69%
28天
Epilepsy & Behavior 59 (2016) 4–8
波士顿儿童医院研究二： 大剂量ACTH一天一次 vs 一天两次