自噬性细胞死亡

信号转导途径
雷帕霉素靶蛋白信号转导途径 PI3K信号转导途径等
自噬与肿瘤
• 肿瘤是由于调节细胞分化、增生、存活通 路的失调节引起的 • 自噬可以通过隔离受损的细胞器，允许细 胞的老化，促进蛋白质的分解代谢和增加 自噬性细胞死亡而发挥抗肿瘤作用 • 自噬基因的抗肿瘤作用是通过抑制细胞增 生，而并不是诱导细胞死亡。
• 作用机制
• 正常生理情况下，细胞自噬利于细胞保持 自稳状态；在发生应激时，细胞自噬防止 有毒或致癌的损伤蛋白质和细胞器的积 累，抑制细胞癌变 • 肿瘤一旦形成，细胞自噬为癌细胞提供更 丰富的营养，促使肿瘤生长 • 在肿瘤发生发展过程中，细胞自噬的作用 有两面性，自噬初期可以作为肿瘤发生的 一种抑制因素，对自噬的抑制可使蛋白质 降解减少，合成代谢增加，最终导致原癌 细胞持续增殖。
不同点
细胞自噬 形态学特点 降解部位 形成自噬体 在细胞内自噬溶酶体降解 细胞凋亡 形成凋亡小体 从细胞表面出芽脱落
诱导因素
相关基因
营养缺乏、激素、细胞器损伤、 物理性因子如射线 病原体 化学及生物因子如活性氧基团 Atg caspase 死亡受体通路 线粒体通路 内质网应激通路 颗粒酶B介导的细胞凋亡途径
参与自噬的基因
• Atg基因家族 • 包括在细胞自噬调节中与自噬小体形成相 关基因，影响溶酶体清除自噬小体的基 因，细胞自噬调节所必需的基因，自噬小 体隔离、运动、成熟相关的基因，以及调 节细胞自噬和其它细胞活动的基因。
• 自噬基因Beclin1：哺乳动物参与自噬的特
异性基因，主要通过调节自噬水平而在肿 瘤的发生，发展中起重要作用。 • Bcl-2家族：Beclin1的阴性调节子 • UVRAG：耐紫外线相关基因（UVRAG） 表达蛋白，作为Beclin1的调节子，是一种 Beclin1结合蛋白，是III型PI3K/Vps34复合 物的阳性调节子。
• PTEN：肿瘤抑制基因，表达产物可诱导3 磷酸肌醇去磷酸化，从而可对PI3K 途径进 行负调节 • Akt：是一种Ser/Thr 蛋白激酶 • PI-3,4P2 和PI-3,4,5P3 可与Akt 结合，导致 Akt 从胞浆转位到质膜，并促进Akt 的 Ser473 和Thr308 位点磷酸化 • Akt 激活是其发挥促细胞生存功能的重要前 提
反应机理ห้องสมุดไป่ตู้
• • • • • 诱导因素 重要细胞器—溶酶体 参与自噬的基因 信号途径传导 发展过程
诱导因素
• 外部因素 • （一）营养缺乏：缺血，缺氧、氨基酸或 游离的脂肪酸等在内的营养缺乏 • （二）激素：雌激素、雄激素和纤维生长 因子
• 内部因素 • （一）细胞器损伤 • （二）异常成分积聚或必需成分的存在
• （三）病原体存在
• 病毒：EB病毒 • 细菌：链球菌属 • 寄生虫：刚地弓形虫
重要细胞器—溶酶体
• 溶酶体为单层膜包被的囊状结构
• 溶酶体内部没有任何特殊结构，内含多种 水解酶，标志酶为酸性磷酸酶
• 膜含有各种不同酸性的、高度糖基化膜整 合蛋白，能够防止自身膜蛋白的降解
• 自噬溶酶体
• 又称自生性溶酶体 • 底物是内源性的，包括细胞内由于生理或 病理原因而被损伤的细胞器(线粒体、内质 网碎片等）或过量储存的糖原
• 经典的Wnt 信号途径，又称Wnt/βcatenin信号途径 • 非经典的Wnt 信号途径
Wnt信号途径
• 是基于蛋白质相互作用对转导中心分子的 细胞定位、修饰/ 去修饰、以及对蛋白质稳 定性进行调节等 • 控制生物体的生长、发育、疾病、衰老与 死亡等 • 细胞形态与功能的分化与维持、免疫、应 激、细胞癌变与细胞凋亡 • 控制胚胎的早期发育，决定细胞分化、细 胞生殖及生长的调节
自噬性细胞死亡
• 定义与分类 • 反应机理 • 生理意义 • 与细胞凋亡、细胞坏死的异同 • 自噬与肿瘤
定义与分类
• 定义
• 又称II型细胞死亡 • 细胞在外界环境因素的影响下，细胞对其内部受 损的细胞器、错误折叠的蛋白质和侵入其内的病 原体进行降解的生物学过程
• 分类
• 大自噬 • 微自噬 • 分子伴侣介导的自噬
• mTOR：属于磷酸肌醇激酶3相关激酶 (PIKKs)家族的一员 • 是生长因子、营养信号和能量状态的重要 调控子 • 存在两个不同的复合体—mTORC1和 mTORC2
发展过程
• 启动阶段：隔离膜开始形成，对磷脂酰肌 醇--3--激酶（PI--3K)抑制物（如3--甲基腺 嘌呤）敏感 • 延长阶段：隔离膜弯曲变大形成吞噬体膜， 包裹吞噬的成分 • 成熟阶段：晚期内含体的溶酶体融合并进 行自噬性降解反应
与自噬相关的癌基因和抑癌基因
• mTOR • 自噬的主要调节者之一是TOR（雷帕霉素 靶蛋白），在哺乳动物为mTOR（哺乳动物 雷帕霉素靶蛋白）
• p53 • p53在自噬调控中有双重作用，是目前为止 最具特征的肿瘤抑制因子。
信号途径传导
• Wnt信号途径
• 雷帕霉素靶蛋白（mTOR)信号途径 • 磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）/AKt（PKB）途 径 • 其他途径
PI3K/AKt/mTOR信号途径
• 主要信号蛋白 • PI3K：脂质激酶家族的成员，静息状态下 普遍存在于胞质中 • 细胞因子、激素、生长因子、缺氧等细胞 外信号刺激课激活PI3K • PI3K激活可使质膜磷酸肌醇磷酸化，把底 物脂酰肌醇二磷酸PI-4,5-P2磷酸化为磷脂 酰肌醇三磷酸PI-3,4,5-P3
• 维持细胞稳态
• 在骨骼机和心肌，细胞自噬有特殊的“看家”功 能，帮助细胞浆成分，包括线粒体，进行更新
• 延长寿命
• 细胞自噬可降解损伤的细胞器、细胞膜和变性蛋 白等胞内成分。如果细胞自噬受损衰竭，细胞损 伤就会堆积、累加，产生老化。长期减少热量摄 入，在一些物种能延长寿命。
• 细胞结构蛋白质代谢周转及其分解作用
• 组织细胞的更新、再生和组织的重建作用 • 细胞自我更新意义
与细胞凋亡的异同
• 细胞凋亡
• 为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自 主的有序的死亡（编程性细胞死亡）
相同点
• 主动的连续动态发展的程序性细胞死亡方 式，两者在发生细胞死亡的整个过程中， 细胞质膜始终保持完整，不发生细胞内容 物的细胞外释放，一般不引起机体的炎症 反应 • 不是被动的过程，而是一种受细胞基因严 密调控的主动过程，都有复杂的相关基因 和信号转导通路
雷帕霉素靶蛋白（mTOR)信号途径
• 是细胞营养状况的感受器
• 是细胞应激及生长因子信号的感受器 • 可抑制自噬的发生，是自噬的负调控分子
磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）/AKt（PKB）途径
• 可以促进细胞生长 • 对胚胎干细胞存活、增殖以及维持其分化 潜能起重要作用 • 活化可抑制多种刺激诱发的细胞凋亡，促 进细胞周期进展，促进细胞的生存和增殖 • 参与血管的形成，在肿瘤的形成和发展起 重要作用
Wnt 信号途径
• 结构组成 • Wnt信号配体：为介导Wnt信号的跨膜蛋白， 包括FZD家族蛋白、LDL家族蛋白及受体型 生物素激酶RO2 • Wnt信号通道配体下游信号通道 • Wnt信号通道的目的基因，如MYC、 CCND1、AXIN2、CD44、VIM等
• 根据Wnt 蛋白转导信号的方式分类
生理意义
• 应激功能
• 细胞自噬是细胞在饥饿条件下的一种存活 机制 • 在细胞饥饿、生长因子缺乏和缺氧等条件 下，以及一些病理状态下，自噬对维持细 胞的存活有积极作用 • 通过合成新的蛋白质、能量生成和促进糖 异生来避免细胞“饿死”
• 防御功能
• 在细胞受到致病微生物感染时，细胞自噬 起一定的防御作用 • 自噬可以将病毒核酸转运至胞内感受器上 激活天然免疫，还可以将病毒抗原递呈给 ＭＨＣ 类分子激活适应性免疫，发挥抗病 毒作用