尼美舒利药学性质研究进展

尼美舒利药学性质研究进展

尼美舒利(nimesulide,NIM)是1985年成功上市的新型第三代非甾体

抗炎药,不仅结构特殊,而且是一种高效、高选择性的COX-2抑制剂。

其胃肠道不良反应较同类药物小,是临床用于镇痛和抗炎的首选用药之一1。近年来,NIM在防治或缓解全脑性缺血、局灶性缺血以及慢性脑

血流灌注不足造成的白质损伤等脑缺血症导致的神经损伤保护方面也

表现出极大的潜力2-3,因而引起了国内外学者的广泛关注。现将国内外近几年对NIM体内药动学行为特点、含量分析方法以及剂型开发等

与药剂学研究相关的文献资料做一综述,旨在为今后从NIM自身的药动学和药效学特性出发,兼顾速效、长效、高效的需求,开发起效迅速而

药效持久、生物利用度高且安全方便的新型给药系统提供参考。

1体内过程研究

1.1肠吸收特性研究

洪丽娟等4采用大鼠在体单向灌流质量法研究NIM在大鼠各肠段的吸收动力学特征,利用重量法计算动力学参数。结果表明,十二指肠、空肠、回肠、结肠的吸收速率常数Ka和表观吸收系数Papp均无显著性

差异。在一定范围内,药物浓度(0.2~10mg·L-1)和介质

pH(5.4,6.8,7.4)对Ka和Papp也无显著性影响。此外在回肠段的吸收无自身浓度抑制现象,提示NIM的吸收为被动扩散机制;在pH5·4~7.4范围内吸收受pH影响小,且在每个肠段平衡后,每15min的Ka基本不变,提示NIM吸收动力学为一级吸收。以上研究表明NIM在全肠道均有较好吸收,且无明显的特定吸收部位,因此适宜制成口服1次(24h)缓控释给药制剂。

1.2分布研究

傅官铭等5采用HPLC法测定了大鼠口服NIM(40mg·kg-1)后体内各主要脏器组织中的分布,发现NIM在大鼠体内的分布以血清和脂肪中最高,脑组织中含量最低,各组织中药物浓度均于给药后4~5h达峰。小肠、

心脏等组织药物清除速率与血清相近,其他组织药物清除速率较血清稍慢。各组织均有一定量的药物,可见该药广泛分布于机体组织,且无明

显蓄积作用。

风湿性关节炎患者口服给药后吸收迅速而接近于完全,广泛与血浆白

蛋白结合(血浆蛋白结合率大于99%);药物主要分布于细胞外液,其表观分布容积为0.18~0.39L·kg-1,说明药物与组织的亲和力较低且在组织中没有蓄积现象6。

1.3代谢研究

年龄、性别以及中度肾功能不全者对NIM的体内过程影响不明显,但

肝功能不全者对代谢有明显的影响,需要调整给药剂量。在25~100mg

范围内呈线性代谢动力学特征。超过200mg时,药动学呈明显非线性6。NIM表观消除半衰期约为4h,肝脏是惟一的代谢器官,几乎全部通过肝

脏的细胞色素P4502C9,2C19以及CYP1A2转化成具有抗炎活性的代谢

产物4-羟基-尼美舒利,然后以游离或络合的形式排泄。大鼠或人服用

后迅速消除,多数药物在24h内即已消除7。

2分析方法研究

NIM广泛应用于临床,国际国内的制药企业多有生产,因此,相关NIM制剂的分析方法多集中在对制剂或血样中NIM的分析。但因为NIM本身

有一定的光敏性,可分解成2-苯氧基-4-硝基苯胺和甲磺酸等多种产物8,实际生产中需要简便有效的分析方法来测定制剂中的相关物质或降

解产物。Za-charis等9采用胶束电动毛细管色谱法,以熔融石英毛细

管柱分析制剂中的相关物质,成功分析测定了制剂中欧洲药典所规定的

6种杂质。另有报道采用多元曲线分辨-交替最小二乘方法,通过更简便的紫外分光光度法替代色谱法用于检测NIM的降解产物10。此法可有

效克服传统紫外法测定NIM及其降解产物之间存有光谱重叠的问题,并

证实NIM的降解是由两步连续的一级动力学过程组成。这将进一步增

强制剂的质量控制。

3药剂学研究

3.1注射剂

因为NIM半衰期较短,剂量相对较小,非常适合于注射给药,但因为本身几乎不溶于水(10μg·mL-1),至今还没有正式商品化。为提升NIM 在水中的溶解度,人们利用新型制剂技术和新辅料制成水溶性制剂,将NIM带入水性介质,为解决NIM的水溶性问题开辟了一条新途径。

3.1.1助溶剂增溶注射液Agrawal等11研究了助溶剂(烟酰胺、抗坏血酸钠、哌嗪、苯甲酸钠及水杨酸钠)对NIM溶解度的增溶作用,以期能制备出NIM的水溶液用于注射给药。实验发现,助溶剂的增溶效应与其浓度呈非线性关系,只有当其达到某一临界浓度(criticalsoluteconcentration,CSC)时才具有显著的增溶效果。如助溶剂浓度为2mol·L-1时,所选助溶剂的溶解度增强效应以哌嗪最强(3248倍),其次为抗坏血酸钠、水杨酸钠和苯甲酸钠及烟酰胺。基于此实验结果,研究者以哌嗪为助溶剂制备了浓度为10和33.3mg·mL-1的NIM水溶液。

3.1.2包合物增溶注射液β-环糊精及其衍生物可选择性地与药物形成包合物,提升难溶性药物的水溶性,无论是羟丙基-β-环糊精还是β-环糊精与NIM的二元混合物,其溶解度仍然不大。为进一步提升NIM在水溶液中的溶解度,Alexanian等12同时考察了pH和水溶性聚合物对NIM环糊精(羟丙基-β-环糊精、β-环糊精和甲基-β-环糊精)包合物水溶性的影响。结果显示,NIM溶解度增加的顺序为甲基-β-环糊

精>β-环糊精>羟丙基-β-环糊精,且随pH增高而增大。而在所选择的4种水溶性聚合物(CMC-Na,PEG,PVP和HPMCK4M)中,以0.1%HPMCK4M的影响最大,不仅增加了药物的溶解度,还使药物与环糊精之间的络合作用增加。但就可注射的制剂开发而言,溶解度的增加仍然有限。为进一步增加溶解度,Piel等13先将NIM与L-赖氨酸(1∶2,摩尔比)于纯水中超声混合,再加入等摩尔的β-环糊精,于一定温度下混合加热搅拌一定时间,最后喷雾干燥即得。元素分析、氢谱及热分析法均表明,所得复合物中NIM∶L-赖氨酸∶β-环糊精的摩尔比为1∶2∶1。环糊精的包合作用以及L-赖氨酸的离子化作用使该复合物的水溶性有显著增加