美罗华(利妥昔单抗)

Vital E. Rituximab[M]. Springer Healthcare Ltd. 2015.
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适应症
说明书： • 复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C 和D 亚型的B 细 胞非霍奇金淋巴瘤） • CD20 阳性弥漫大B 细胞性非霍奇金淋巴瘤 • 类风湿性关节炎 • 血管炎肉芽肿（GPA）和显微镜下多血管炎（MPA） 其他（Off-Lable）：抗体介导的心脏移植排斥反应、ITP、LN、TTP（获 得性）、儿童自身免疫性溶血性贫血、Burkitt淋巴瘤、慢性移植物抗宿主 病、特发性膜性肾病、肾病综合征、FSGS、寻常天疱疮、移植后淋巴细 胞增生性疾病、脾边缘区淋巴瘤、巨球蛋白血症
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Later models emphasize the nonantibody roles of B B淋巴细胞不仅通过产生抗体起到免疫调节作用，而且可与T淋巴细胞相互 作用产生细胞因子，起到抗原提呈和调节免疫的作用。
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治疗难治性NS的可能机制
RTX通过清除B淋巴细胞，一方面减少抗体的产生，另一方面减轻B淋巴细 胞与其他免疫细胞如T淋巴细胞、树突状细胞、巨噬细胞的相互作用来发 挥其效应 • 免疫球蛋白吸附疗法治疗FSGS患儿，可以明显减轻尿蛋白 • MCD患儿中可溶性CD23(B淋巴细胞活化标志物)和CD25(T淋巴细胞活化 标志物)均升高 • 有研究表明CD20也在T淋巴细胞表面表达 • 发现RTX还可以直接与足细胞结合，通过与足细胞表达的鞘磷脂磷酸二酯 酶酸样3b蛋白(SMPDL一3b)相互作用，稳定足细胞骨架，防止细胞凋亡
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RTX治疗机制
因造血干细胞和浆细胞不表达CD20，因此美罗华是靶向治疗B 淋巴细胞恶性肿瘤的理想药物
但在一些自身免疫疾病的治疗中，浆细胞和其产生的抗体在导 致炎症反应中起着重要作用，美罗华的具体疗效仍未明确
过去认为PNS中的微小病变和FSGS是一种T淋巴细胞功能紊乱导 致的疾病，但最近研究表明B淋巴细胞也起重要作用
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相关报道
• 2012年Kemper等报道，37例SDNS患儿，每周375 mg/m2，1~4个疗程； • 35例(94．5％)在RTX治疗后1.3(0.37～6.00)个月停用激素，22例患儿停 用免疫抑制剂； • 在12个月时26/37例(70．3％)患儿持续缓解； • 复发率为24/37例(64．8％)，复发的时间为5.2～64.1个月，平均9.6个月； • 复发时间与RTX起始使用的次数有关：距第1次复发时间，16例首次接受1、 2次RTX治疗的患儿短于11例接受3、4次治疗的时间[(10.3±3.5)个月比 (23.3±18.7)个月]。
• 肝：ALT升高 • 神经肌肉和骨骼：关节痛、背痛、肌肉痉挛、肌痛、神经病变、感觉异常、乏力 • 呼吸：支气管痉挛、咳嗽、呼吸困难、鼻衄、鼻炎、鼻窦炎、呼吸道感染 • 其他：输注相关反应、感染、盗汗、人抗嵌合抗体(HACA)阳性
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• 954 例患者应用利妥昔单抗治疗，致 317 例不良反应，主要为第 一次静脉输注反应,多为发热、寒颤； • 大多数药物不良反应患者由 100mg/h 输注速度降至 50mg/h 继 续输注，并对症治疗后，不良反应均消失。
利妥昔单抗不良反应文献分析.临床合理用药 2013 年 7 月第 6 卷第 7 期
16Hale Waihona Puke Baidu
严重不良反应
• 肠梗阻/穿孔：多出现在治疗早期（1~77天内）；应注意评估腹痛和呕吐； • 乙型肝炎病毒再活化：在某些情况下导致暴发性肝炎、肝衰竭和死亡； 在乙肝病毒再活化时停止RTX并联合抗病毒药物治疗； • 感染：有活动性感染表现时不推荐使用RTX，持续低丙种球蛋白血症者 （在应用RTX后超过11个月）易合并感染 • 输液反应: 约80%的致命输液反应发生在第一次输注时，高危因素包括： CLL、女性、套细胞淋巴瘤或肺侵润者；心电监护，严重时应终止输注； • 严重的黏膜与皮肤反应：Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死溶 解症等 • 进行性多灶性脑白质病 PML: JC病毒感染，可导致死亡
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临床注意事项
• 严密监护每名患者 • 对出现严重反应的患者，特别是有严重呼吸困难、支气管痉挛和低氧血 症的患者应立即停止滴注（抗过敏、肾上腺素、吸氧等） • 预先存在肺功能不全或肿瘤肺浸润的患者必须进行胸部X线检查 • 所有的症状消失和实验室检查恢复正常后才能继续滴注，此时滴注速度 不能超过原滴注速度的一半 • 如再次发生相同的严重不良反应，应考虑停药
• 疫苗接种：避免活疫苗，灭活疫苗至少在开始RTX治疗4周以前应用
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监测项目
• 生命体征，心电监护； • 血常规、白细胞分类和血小板计数(每周至每月，血细胞减少患者更频繁， 低危患者患者每隔2 - 4月监测)，血清电解质，尿酸，肾脏功能，肝脏功 能，免疫球蛋白； • 外周血CD20 +细胞； • 人抗嵌合抗体和人抗鼠抗体滴度(高水平可能增加过敏反应的风险并影响 疗效)； • 乙型肝炎筛查，PML的体征或症状，肠阻塞/穿孔的体征或症状
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Mechanisms of B-cell killing
1.补体介导的细胞毒性作用：RTX与B淋巴细胞表面CD20抗原结合并与补体C1q结合，激活补体 级联反应形成膜攻击复合物； 2.直接诱导B淋巴细胞的凋亡：启动Caspase-3介导的信号转导通路诱导细胞凋亡; 3.抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用：RTX与B淋巴细胞表面CD20抗原结合，巨噬细胞、自然 杀伤细胞、单核细胞通过其Fc受体与RTX的Fc段结合而聚集，诱导CD20+B淋巴细胞溶解。 • Antibody-dependent cell mediated cytotoxicity (ADCC) is believed to be the most important mechanism
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不良反应的预防
• 不能未稀释就静脉滴注，制备好的注射液也不能用于静脉推注 • 滴注本药30~60分钟前可给予解热镇痛药（对乙酰氨基酚）和抗过敏药（如盐 酸苯海拉明） • 可预先使用糖皮质激素（如地塞米松0.25mg/kg） • 由于在本药输入中可能发生暂时性低血压，所以需考虑在输入本药前12小时及 输入过程中停止降压药治疗 *Some protocols utilize intravenous cyclophosphamide given the day after the intravenous rituximab doses in order to maximize immunosuppressive properties and to reduce the formation of human anti-chimeric antibodies (HACA) *预防肺部感染：复方新诺明20mg/kg，每周3次
• 白细胞分化抗原：血细胞在分化 成熟为不同谱系、不同阶段及细 胞活化过程中出现或消失的细胞 表面标记分子
• CD：应用以单克隆抗体鉴定为 主的方法，将来自不同实验室的 单克隆抗体所识别的同一分化抗 原归为一个分化群。 • CD20：表达于除浆细胞外的发 育分化各阶段的B细胞，可能通 过调节跨膜钙离子流动直接对B 细胞起作用，在B细胞增殖分化 中有重要调节作用。
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不良反应
• 心血管：脸红、高/低血压、外周水肿 • 中枢神经系统：焦虑、寒颤、头晕、疲劳、发热、头痛、失眠、疼痛 • 皮肤：血管性水肿、瘙痒、皮疹、荨麻疹 • 内分泌和代谢：高血糖 • 胃肠道：腹痛、腹泻、消化不良、恶心、呕吐、体重增加
• 血液：贫血、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、粒细胞减少性发热、血小板减少
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儿童肾脏疾病中的应用
• 系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎
• ANCA相关性血管炎 • 肾病综合征（激素依赖、频复发、激素耐药、移植后复发） • 肾移植（移植后淋巴细胞增生性疾病 PTLD、抗体介导的排斥反应、 ABO血型不合移植的诱导和脱敏治疗）
Tullus K, Marks S D. Indications for use and safety of rituximab in childhood renal diseases[J]. Pediatric Nephrology, 2013
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儿童肾病综合征
激素耐药相关报道
激素依赖及频复发相关报道
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相关报道
• 2010年Gulati等报道，24例SDNS患儿激素诱导缓解后，给予RTX每周 375 mg／m2，2周； • RTX治疗后口服激素1.50 mg/kg，隔日 2周→1.0mg/kg，隔日 4周 →0.75 mg/kg，隔日 4周→0.5 mg/kg，隔日；在RTX治疗后3个月钙调 磷酸酶抑制剂减掉50％，6个月时停药 • 随访12个月时：20/24例(83．3％)缓解，激素减至0.3~0.5 mg/kg，隔 日;12个月期间复发次数较治疗前明显减少[治疗前(4.0±0.4)次/(人· 年) 治疗后(0.2±0.3)次/(人· 年)，P=0.000]
Late-onset adverse events after a single dose of rituximab in children with complicated steroid-dependent nephrotic syndrome. Clin Nephrol, 2016 Jun;85(6)
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治疗后复发
• RTX可使外周血CD20+B淋巴细胞清除维持约5个月； • 6～7个月时随着CD20+B淋巴细胞回升可能出现复发； • 但另有学者提出尽管B淋巴细胞恢复但并非所有患者都会出现复发； • 所以，RTX治疗后复发的原因和巩固治疗的方案有待进一步研究
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利妥昔单抗：
• 人鼠嵌合性单克隆抗体，可与胸腺、脾脏、外周血和淋巴结的B淋巴 细胞上的CD20特异性结合，从而引起B细胞溶解。
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结构
• 由鼠抗CD20单克隆抗体的 可变区Fab和人IgG1抗体恒 定区Fc片段构成 • 人源性区域可以介导正常的 宿主效应功能
Smith M R. Rituximab (monoclonal anti-CD20 antibody): mechanisms of action and resistance.[J]. Oncogene, 2003, 22(47):7359-7368.
美罗华 （利妥昔单抗）
Mabthera （Rituximab ）
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B细胞的产生、激活和分化：
1.骨髓中产生各种淋巴细胞的祖细胞、前体细胞 2.在抗原刺激和Th细胞辅助下B细胞被激活，进一步分化为分泌抗体的浆细胞或记忆细胞 3.淋巴结是成熟B细胞的主要定居部位
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CD（cluster of differentiation，分化群）
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禁忌症
• 禁用于已知对该产品的任何成分及鼠蛋白高敏感的病人 • 严重活动性感染或免疫应答严重损害的患者 • 严重心衰患者不应使用 • 对中性白细胞数少于1.5 x 109/L和/或血小板数少于75 x 109/L的病 人，使用该药要谨慎，因为这类病人的临床用药经验有限
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用法及用量
• 用量：375mg/m2 • 溶媒：0.9%NACL或5%GS稀释至1mg/ml • 初次滴注时：初始滴速50ml/h，最初60分钟过后，可每30分钟增加 50ml/h，直至最大滴速400ml/h； • 以后的滴注：开始的滴速可从100ml/h开始，每30分钟增加100ml/h，直 至最大速度400ml/h • 如RA患者（首次输注4.25h，后续3.25h）
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后期副作用相关报道
单中心回顾性研究： • 60例SDNS患者，单剂RTX（375mg/m2）后CSA或MMF维持治疗，6个 月后停用泼尼松； • 如CD19+B细胞恢复（>总淋巴细胞1%）后，在MMF或CSA维持治疗下 NS复发加用一剂RTX；
结果:
• 3例患者有粒细胞缺乏（粒细胞<500/mm3）,9例有低丙种球蛋白血症 （IgG<500mg/dl）; • 在B细胞减低期间（中位时间5m，1~20m），有2例患者因细菌感染住院； • 60例患者中无危及生命的感染发生。