中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识(2021年版)—家族遗传性甲状腺癌要点

中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识（2021年版）—家族遗传性甲状

腺癌要点

甲状腺癌（TC）是内分泌系统最常见的恶性肿瘤。根据中国肿瘤登记中心的数据显示，中国城市地区女性甲状腺癌发病率位居女性所有恶性肿瘤的第4位。家族遗传性甲状腺癌包括遗传性甲状腺髓样癌（HMTC）和家族性甲状腺非髓样癌（FNMTC）。

1 遗传性甲状腺髓样癌

甲状腺髓样癌（MTC）是来源于甲状腺滤泡旁细胞（C细胞）的恶性肿瘤，约占甲状腺恶性肿瘤的5%，甲状腺滤泡旁细胞具有合成分泌降钙素（Ctn）及降钙素基因相关肽的作用。因此，MTC亦被认为是神经内分泌肿瘤之一。在MTC中25%～30%为HMTC。根据ATA指南，HMTC可以分为多发性内分泌肿瘤2A型（MEN2A）和多发性内分泌肿瘤2B型（MEN2B）。

MEN2A型HMTC根据临床表现的差异可分为4种类型：经典型MEN2A、MEN2A伴皮肤苔藓淀粉样变（CLA）、MEN2A伴先天性巨结肠（HD）、家族性MTC（FMTC）。MEN2B型以MTC并发黏膜多发性神经瘤为特点，通常在婴儿期发病，且具有较高的侵袭性，早期即可发生淋巴结甚至远处转移。

2 家族性甲状腺非髓样癌

甲状腺非髓样癌（NMTC）包括甲状腺乳头状癌（PTC）、甲状腺滤泡癌（FTC）和甲状腺未分化癌（ATC）等起源于甲状腺滤泡上皮细胞的恶性肿瘤，约占所有TC的90%，其中PTC是最常见的病理类型。5%～10%的NMTC患者表现为家族聚集性。

3 风险评估及基因检测

3.1 风险评估及适检人群

3.1.1 风险评估

1）HMTC：约95%的HMTC由RET基因突变导致。

2）FNMTC：尚未发现FNMTC的特异性致病基因，因此无法根据某个特定基因的变异特征对FNMTC患者进行危险分层。

3.1.2 适检人群临床上1%～7%的散发性MTC患者实际具有HMTC 的遗传背景，因此散发性病例行基因筛查可进一步明确疾病分型。

专家组意见：推荐对以下人群进行RET基因筛查：有家族史的MTC

患者本人及一级亲属；在儿童或婴儿期出现MEN2B表现的患者本人及其父母；皮肤苔藓淀粉样变患者；先天性巨结肠病患者；肾上腺嗜铬细胞瘤的患者；患有SNMTC且有检测意愿者。推荐对有家族史的NMTC患者及其一级亲属进行肿瘤易感基因筛查。

3.2 检测基因

1）HMTC：RET基因突变是MTC发病的主要分子病因学基础。

2）FNMTC：目前尚未发现FNMTC的特异性致病基因。

3.3 检测方法

基因检测包括胚系和体细胞变异检测，对于家族遗传性甲状腺癌主要进行胚系突变的检测，临床推荐对外周血进行检测。

3.4 检测结果解读

HMTC相关的RET基因胚系突变以及FNMTC相关的基因胚系突变可参考国际癌症研究机构（IARC）分类，根据变异的致病性分为5类：5类：致病性；4类：可能致病性；3类：意义未明；2类：可能良性；1类：良性。

专家组意见：可疑HMTC患者或高危人群胚系RET基因检测，可考虑使用PCR、一代测序和NGS方法；可疑FNMTC患者或高危人群可采用NGS进行广泛的多基因筛查；已知突变者的直系家属可采用一代测序技术进行验证。应由具有专业背景并经系统培训和资质确认的临床生物信息分析员进行数据质控、基因变异分类和解读。

4 诊断策略

4.1 HMTC的检测

4.1.1 超声检查及超声引导下细针抽吸活检

专家组意见：超声检查和TI-RADS对MTC具有较高的诊断价值，约50%的MTC可通过FNA获取细胞病理学诊断。推荐超声检查联合FNA 用于HMTC筛查，超声TI-RADS分类评估恶性风险，必要时推荐免疫组织化学染色。

4.1.2 血清降钙素检测

专家组意见：血清降钙素是MTC特异性和敏感度较高的肿瘤标志物，其升高提示MTC可能，但甲状腺结节常规检测血清降钙素还存在争议。临床可疑HMTC 推荐进行血清降钙素检测，当血清降钙素10～

100pg/mL 时，推荐联合降钙素激发试验和细针抽吸洗脱液降钙素检测。

4.1.3 基因检测及其他检测HMTC的遗传基础为RET基因胚系变异。

专家组意见：推荐在确诊MTC的基础上，结合RET基因胚系突变检测及家族史来明确HMTC的诊断。对HMTC 患者联合颈部超声检查、血清降钙素和CEA检测以综合评估肿瘤侵犯程度及临床进展。临床可疑颈部广泛侵犯及远处转移时，推荐结合颈胸部CT、肝脏强化CT或MRI、骨MRI 或骨显像和PET-CT等检查。

4.2 FNMTC

4.2.1 超声检查鉴于FNMTC和SNMTC在超声影像特征上差异甚微，目前超声检查在FNMTC中的诊断价值尚存在争议。

4.2.2 基因检测FNMTC的诊断主要依靠家族史，FNMTC需符合家族一级亲属间具有2个或2个以上的NMTC 患者并排除头颈部射线暴露史。

专家组意见：综合征型FNMTC具有较明确的致病基因，具有典型综合征表型的甲状腺癌患者应进行靶向基因检测以确诊FNMTC。而非综合征型FNMTC无特异性致病基因，诊断主要依靠家族史。

5 治疗策略

5.1 针对HMTC 的治疗

5.1.1 针对可手术HMTC的治疗HMTC患者首选手术治疗，传统的放化疗疗效不佳。

专家组意见：手术是HMTC的首选治疗方式。对于cN0 HMTC患者，推荐在全甲状腺切除的基础上行双侧预防性中央区清扫术。对于cN1a HMTC患者，均应行治疗性中央区淋巴结清扫。对于cN1b HMTC患者，应行治疗性中央区和侧颈淋巴结清扫。结合原发灶、中央区淋巴结转移情况及血清Ctn水平决定是否行预防性侧颈淋巴结清扫。

5.1.2 局部晚期不可手术及远处转移性HMTC的治疗HMTC恶性程度高，部分HMTC患者在初次就诊时即为局部晚期和（或）合并远处转移，R0切除的机会极低，且需要付出多种器官功能丧失的代价。

专家组意见：对局部晚期或存在远处转移不适宜手术的HMTC患者可考虑采用靶向药物治疗。医生需要衡量肿瘤生长速度、生存质量与治疗毒性之间的关系，合理选择治疗方案。

5.1.3 针对HMTC并发症的治疗MEN2A型患者通常在30～40岁时出现肾上腺嗜铬细胞瘤（PHEO），通常与MTC同时或随后诊断。

专家组意见：建议HMTC患者尽早筛查PHEO，一旦确诊应该先切除