熊去氧胆酸临床应用
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David Barenes et al. Hepatology 1997; 26: 853-857
肝移植术后抗排斥反应
40
30
20
10
＃
＃
UDCA组 安慰剂组
#P<0.05
0 急性排斥反应数
平均住院天数
提高肝移植患者存活率
100% 80%
UDCA组 安慰剂组
P<0.05
60%
40%
20%
0% 细菌感染率
改变胆汁酸的组成
UDCA的含量升高 疏水性胆酸含量下降
组成改变
UDCA拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用
抑制肝脏胆固醇的合成，促进其转
抑制合成速率
化和排泄 促进排泄、抑制吸收
UDCA
保护肝细胞
抑 制
合成速率下降
甲基戊二酰辅酶A还原酶
溶胆固醇结晶
抑 制 胆 固 醇 重 吸 收
促 进 胆 固 醇 转 化 、
临床推荐服用方案：
10-12mg/kg/d，即每天一次，睡前顿服。 建议疗程：6-24个月
适应症
治疗方案
用量
服用方法 每日 每次 疗程 （次） （粒） （天）
备注
肝脏手术后胆汁淤 10~20mg/kg/d 2~3 1~2 视病程
积
定
肝移植手术后急性 10~20mg/kg/d 2~3 1~2 视病程
熊去氧胆酸的临床应用
广州军区广州总医院 蒋祖军
促进胆酸排泌， 并抑制其重吸收
拮抗疏水性胆酸 细胞毒，保护肝细胞
抑制胆固醇合成， 促进其转化和排泄
UDCA作用机制
免疫调节
炎症抑制
清除自由基抗氧化
优思弗(Ursofalk? )
?主要成份：熊去氧胆酸 (Ursodeoxycholic acid,UDCA) ?应用历史：自上世纪六十年代起广泛用于胆石症的治疗 ?最新研究：对原发性胆汁性肝硬化 (PBC)、原发性硬化性胆管 炎 (PSC)、各型肝炎、脂肪性肝病、异体器官移植排异反应等均 有明显的治疗作用。
90天存活率
1年存活率
结论：UDCA可以预防和治疗肝移植后异体器官移植排 异反应，提高手术的成功率和患者的存活率
David Barenes et al. Hepatology 1997; 26: 853-857
肝移植手术
UDCA对急性移植物抗宿主疾病免疫调节
1.5 1
0.5
*
Placebo UDCA
排
泄
提高胆汁磷脂的含量
胆固醇溶解成微胶粒
溶石利胆
1
直接与糖皮 减少肝细胞膜MHC-1和HLA的过度表达Байду номын сангаас
质激素受体
结合发挥免
2
疫调节作用 4
免疫调节
使PBC患者自身淋巴免疫功能正常化 3
抑制IL-2、 IL-4、干扰素 IFN和肿瘤坏 死因子TNF的 产生提高IL10、IL-12的 水平
抑制细胞凋亡
毒
其
性
他
胆
毒
酸
物
抑 制
细胞凋亡
UDCA 抑 制
线粒体膜转移功能
优思弗
保肝 利胆 退黄 化淤
肝脏手术术后
保肝 利胆
胆道手术术后
保肝 利胆 溶石 化瘀
外科
肝移植术后
保肝 利胆 免疫调节
全胃肠外营养所致的肝胆疾病
保肝 利胆 化瘀
肝脏手术
UDCA可改善肝脏手术后引起的胆汁淤积
250
*
UDCA
200
对照组
UDCA溶解胆石疗效的随机性试验
6-12月治疗中溶石率和UDCA剂量(/kg体重)的依赖关系
80 溶石率（%）
**
60
* 40
* 20
0 <7mg
>7mg
12mg
*May, et al. Aliment Pharmacol Ther 1993;7:139
UDCA降低胆囊结石碎石治疗后复发率
80%
促进内源性胆汁酸的排泌并抑 制重吸收
促进胆汁酸的排泌
抑制胆汁酸重吸收
UDCA
UDCA
Ca 2+
? -PKC
竞争性抑制回肠重吸收
肝细胞胞吐 胆汁排泌
降低内源性胆汁酸浓度
稳定肝细胞，拮抗疏水性胆酸
细胞毒
膜稳定作用
拮抗细胞毒
UDCA甾体核
结 合
稳定细胞膜
膜无极性区
UDCA 包 裹
无毒微胶粒
疏水胆酸 拮抗细胞毒
结论
? 肝癌肝切除术后口服熊去氧胆酸， 可明显改善患者的肝功能和临床症 状。
? 口服熊去氧胆酸有良好的依从性。 ? 熊去氧胆酸对肾功能无明显损害。
UDCA对肝移植术后排异反应的临床随机试验
目的：观察UDCA对肝移植排异反应的作用 方法：
治疗组28例，UDCA10-15mg/kg/d，疗程3个月 对照组24例，安慰剂，疗程3个月。 观察多次急性排斥反应发生率、细菌感染率、住 院天数、90天存活率、1年存活率等指标。
* *P＜0.05
0
FasL mRNA
TNF- α mRNA
结论： UDCA降低FasL mRNA和TNF-αmRNA表达，从而抑制FasL 和TNFα介导的肝毒性路径在急性移植物抗宿主疾病中导致的肝损伤。
Takanori Kuroiwa et al. Current Thear Res. 2000; 61: 825-836
排斥反应和胆汁淤
定
积
胆道手术后胆汁淤 10~15mg/kg/d 2~3 1 视病程
积
定
全胃肠外营养所致 10~15mg/kg/d 2~3 1 肝胆疾病
可以胃肠 进食后撤
药
胆固醇性结石
10~15mg/kg/d 1 2~3 6~24月 晚上顿服
给药方案
HCC患
者
胃 肠
对照组
功 （44例）
能 恢
优思弗组
复 （43例）
后
手术后 常规保肝治疗
常规保肝治疗
常规保肝治疗＋口服优思弗
500mg tid 500mg bid （体重<50kg）
以观 及察 实临 验床 室表 指现 标
结果
UDCA治疗组皮肤瘙痒、巩膜/皮肤黄染 等临床症状明显改善，术后7天与术后3天 相比，皮肤瘙痒、巩膜/皮肤黄染等症状明 显改善，术后28天与术后3天相比， UDCA治疗组皮肤瘙痒的症状仍有改善。 厌食、恶心、腹泻等症状无明显的改善。
n=163
60%
*P<0.05 vs 其他各组
40%
*
20%
0%
熊去氧胆酸 胆通片
胆宁片 其他药物组
汪裕. 肝胆胰外科杂志 . 2000; 12(4):187-188
复发率
优思弗治疗胆结石优势：
减少胆石症并发症的发生； 碎石治疗术后防治复发； 长期服用预防结石形成； 对合并高血脂症和/或脂肪肝效果尤佳。
150
*
ml/d
100
*P<0.05
例数： 33例
剂量： 15mg/kg/d
50
0 第2日胆汁量
前10日平均胆汁量
Soderdahl L.et al. Transpl Int, 1998,11 Suppl 1:s231-8
熊去氧胆酸对肝癌肝切除术后保 肝利胆疗效的随机对照研究
上海东方肝胆外科医院 上海中山医院 北京协和医院 上海华山医院 上海仁济医院
肝移植术后抗排斥反应
40
30
20
10
＃
＃
UDCA组 安慰剂组
#P<0.05
0 急性排斥反应数
平均住院天数
提高肝移植患者存活率
100% 80%
UDCA组 安慰剂组
P<0.05
60%
40%
20%
0% 细菌感染率
改变胆汁酸的组成
UDCA的含量升高 疏水性胆酸含量下降
组成改变
UDCA拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用
抑制肝脏胆固醇的合成，促进其转
抑制合成速率
化和排泄 促进排泄、抑制吸收
UDCA
保护肝细胞
抑 制
合成速率下降
甲基戊二酰辅酶A还原酶
溶胆固醇结晶
抑 制 胆 固 醇 重 吸 收
促 进 胆 固 醇 转 化 、
临床推荐服用方案：
10-12mg/kg/d，即每天一次，睡前顿服。 建议疗程：6-24个月
适应症
治疗方案
用量
服用方法 每日 每次 疗程 （次） （粒） （天）
备注
肝脏手术后胆汁淤 10~20mg/kg/d 2~3 1~2 视病程
积
定
肝移植手术后急性 10~20mg/kg/d 2~3 1~2 视病程
熊去氧胆酸的临床应用
广州军区广州总医院 蒋祖军
促进胆酸排泌， 并抑制其重吸收
拮抗疏水性胆酸 细胞毒，保护肝细胞
抑制胆固醇合成， 促进其转化和排泄
UDCA作用机制
免疫调节
炎症抑制
清除自由基抗氧化
优思弗(Ursofalk? )
?主要成份：熊去氧胆酸 (Ursodeoxycholic acid,UDCA) ?应用历史：自上世纪六十年代起广泛用于胆石症的治疗 ?最新研究：对原发性胆汁性肝硬化 (PBC)、原发性硬化性胆管 炎 (PSC)、各型肝炎、脂肪性肝病、异体器官移植排异反应等均 有明显的治疗作用。
90天存活率
1年存活率
结论：UDCA可以预防和治疗肝移植后异体器官移植排 异反应，提高手术的成功率和患者的存活率
David Barenes et al. Hepatology 1997; 26: 853-857
肝移植手术
UDCA对急性移植物抗宿主疾病免疫调节
1.5 1
0.5
*
Placebo UDCA
排
泄
提高胆汁磷脂的含量
胆固醇溶解成微胶粒
溶石利胆
1
直接与糖皮 减少肝细胞膜MHC-1和HLA的过度表达Байду номын сангаас
质激素受体
结合发挥免
2
疫调节作用 4
免疫调节
使PBC患者自身淋巴免疫功能正常化 3
抑制IL-2、 IL-4、干扰素 IFN和肿瘤坏 死因子TNF的 产生提高IL10、IL-12的 水平
抑制细胞凋亡
毒
其
性
他
胆
毒
酸
物
抑 制
细胞凋亡
UDCA 抑 制
线粒体膜转移功能
优思弗
保肝 利胆 退黄 化淤
肝脏手术术后
保肝 利胆
胆道手术术后
保肝 利胆 溶石 化瘀
外科
肝移植术后
保肝 利胆 免疫调节
全胃肠外营养所致的肝胆疾病
保肝 利胆 化瘀
肝脏手术
UDCA可改善肝脏手术后引起的胆汁淤积
250
*
UDCA
200
对照组
UDCA溶解胆石疗效的随机性试验
6-12月治疗中溶石率和UDCA剂量(/kg体重)的依赖关系
80 溶石率（%）
**
60
* 40
* 20
0 <7mg
>7mg
12mg
*May, et al. Aliment Pharmacol Ther 1993;7:139
UDCA降低胆囊结石碎石治疗后复发率
80%
促进内源性胆汁酸的排泌并抑 制重吸收
促进胆汁酸的排泌
抑制胆汁酸重吸收
UDCA
UDCA
Ca 2+
? -PKC
竞争性抑制回肠重吸收
肝细胞胞吐 胆汁排泌
降低内源性胆汁酸浓度
稳定肝细胞，拮抗疏水性胆酸
细胞毒
膜稳定作用
拮抗细胞毒
UDCA甾体核
结 合
稳定细胞膜
膜无极性区
UDCA 包 裹
无毒微胶粒
疏水胆酸 拮抗细胞毒
结论
? 肝癌肝切除术后口服熊去氧胆酸， 可明显改善患者的肝功能和临床症 状。
? 口服熊去氧胆酸有良好的依从性。 ? 熊去氧胆酸对肾功能无明显损害。
UDCA对肝移植术后排异反应的临床随机试验
目的：观察UDCA对肝移植排异反应的作用 方法：
治疗组28例，UDCA10-15mg/kg/d，疗程3个月 对照组24例，安慰剂，疗程3个月。 观察多次急性排斥反应发生率、细菌感染率、住 院天数、90天存活率、1年存活率等指标。
* *P＜0.05
0
FasL mRNA
TNF- α mRNA
结论： UDCA降低FasL mRNA和TNF-αmRNA表达，从而抑制FasL 和TNFα介导的肝毒性路径在急性移植物抗宿主疾病中导致的肝损伤。
Takanori Kuroiwa et al. Current Thear Res. 2000; 61: 825-836
排斥反应和胆汁淤
定
积
胆道手术后胆汁淤 10~15mg/kg/d 2~3 1 视病程
积
定
全胃肠外营养所致 10~15mg/kg/d 2~3 1 肝胆疾病
可以胃肠 进食后撤
药
胆固醇性结石
10~15mg/kg/d 1 2~3 6~24月 晚上顿服
给药方案
HCC患
者
胃 肠
对照组
功 （44例）
能 恢
优思弗组
复 （43例）
后
手术后 常规保肝治疗
常规保肝治疗
常规保肝治疗＋口服优思弗
500mg tid 500mg bid （体重<50kg）
以观 及察 实临 验床 室表 指现 标
结果
UDCA治疗组皮肤瘙痒、巩膜/皮肤黄染 等临床症状明显改善，术后7天与术后3天 相比，皮肤瘙痒、巩膜/皮肤黄染等症状明 显改善，术后28天与术后3天相比， UDCA治疗组皮肤瘙痒的症状仍有改善。 厌食、恶心、腹泻等症状无明显的改善。
n=163
60%
*P<0.05 vs 其他各组
40%
*
20%
0%
熊去氧胆酸 胆通片
胆宁片 其他药物组
汪裕. 肝胆胰外科杂志 . 2000; 12(4):187-188
复发率
优思弗治疗胆结石优势：
减少胆石症并发症的发生； 碎石治疗术后防治复发； 长期服用预防结石形成； 对合并高血脂症和/或脂肪肝效果尤佳。
150
*
ml/d
100
*P<0.05
例数： 33例
剂量： 15mg/kg/d
50
0 第2日胆汁量
前10日平均胆汁量
Soderdahl L.et al. Transpl Int, 1998,11 Suppl 1:s231-8
熊去氧胆酸对肝癌肝切除术后保 肝利胆疗效的随机对照研究
上海东方肝胆外科医院 上海中山医院 北京协和医院 上海华山医院 上海仁济医院