最新人卫版药剂学第七版 第十六章 固体分散体
最新(药剂学课件固体分散体的制备技术
载体材料 难溶性 肠溶性
✓提高溶解度 ✓抑晶性 ✓高度分散性 ✓可润湿性
二.固体分散体的类型
固体分散体主要三种类型（制备原理）： 1.简单低共熔物——微晶形式 2.固体溶液——分子状态 3.共沉淀物——非结晶性无定形物
分散过程 熔融分散法 溶剂分散法 机械分散法
固化过程 溶剂蒸发法 熔融液骤冷法
一、尼莫地平固体分散剂的组成
难溶性药物
以微晶状态 分散
水溶性的材料
分散
尼莫地平
聚乙二醇（PEG6000)
尼莫地平
PEG6000 固体分散体
80
70
溶 60 出 50 度 40分散体
片剂
尼莫地平不同剂型的比较
80
70
生 60
物 50
利 40
用 度
30 20
10
0 尼固
尼片剂
尼莫地平不同剂型的比较
高考链接 元忠为相，太后召易之弟岐州刺史昌期，欲以
为雍州长（chánɡ ）史。太后曰：“昌期何如？” 诸相皆曰：“陛下得人矣。”元忠独曰：“昌期不 堪！”太后问其故，元忠曰：“昌期少年，不闲吏 事，在岐州，户口逃亡且尽。雍州帝京，事任繁剧 ，不若季昶强干习事。”
不闲吏事 闲：空闲
通“娴”，熟习
译文:魏元忠作宰相后，武则天征召张易之的弟弟岐州
者，亦皆乐就清求药，冀速已。清皆乐然响应，虽不持
钱者，皆与善药，积券如山，未尝诣取直。或不识，遥
与券，清不为辞。岁终，度不能报，辄焚券，终不复言。
市人以其异，皆笑之曰：“清蚩妄人也。”
• •
下列语句中，加点的词的解释不正确的一项是（ A、居善药 居：聚积，搜集
D
）
• B、积券如山 券：借据，欠条
固体分散体在药剂学中的应用
固体分散体在药剂学中的应用一、引言随着药物研究的不断发展和药剂学技术的不断提升，固体分散体在药剂学中的应用愈发广泛。
固体分散体是将水敏感的药物或者活性成分通过分散技术与固体载体结合，以实现药物的稳定性和生物利用度的提高。
本文将对固体分散体在药剂学中的应用进行深入探讨。
二、固体分散体的制备方法1. 湿法制备：通过将药物与固体载体混合，并添加适量的溶剂，再通过搅拌、撞击、喷雾等方式将药物均匀地分散在固体载体中。
2. 干法制备：采用粉碎、磨碎、搅拌等方法，将药物与固体载体直接混合均匀，制备成固体分散体。
3. 融熔法制备：通过将药物和固体载体一起加热并混合，使其在高温下相互融合形成固态分散体。
三、固体分散体的应用1. 提高药物的生物利用度固体分散体可以提高药物的溶解度和稳定性，从而增加药物在体内的吸收速度和生物利用度。
尤其是一些难溶性药物，通过制备成固体分散体，可以大大提高其口服药物的吸收率。
贝拉米特（Belamint）是一种难溶性药物，制备成固体分散体后，可以明显提高其生物利用度，使得患者在服用药物后能更快的达到治疗效果。
2. 控释药物释放将药物与固体载体制备成固体分散体后，可以有效地控制药物的释放速度和释放时间，使得药物在体内的作用更加持久和稳定。
这对于长效药物来说尤为重要。
通过将镁固体分散体与药物结合，可以制备成长效缓释药物，使得患者可以减少服药频次，提高治疗依从性。
3. 降低药物毒性一些药物本身有一定的毒性，通过将其制备成固体分散体，可以降低其对组织的刺激性和毒性，从而提高药物的安全性和耐受性。
某些抗癌药物在固体分散体中的应用可以降低其对消化道的损伤，减轻患者的不良反应。
四、固体分散体的应用前景随着制备技术的不断改进和药学研究的深入，固体分散体在药剂学中的应用前景十分广阔。
其应用将会有助于提高难溶性药物的可溶性和生物利用度、实现控释药物的长效作用、降低毒性药物的毒性等。
固体分散体制备技术的进步也将为制备更多种类的分散体提供有力支持，包括纳米分散体、微粒分散体等，这将进一步拓宽药物的应用范围。
药剂学固体分散体ppt课件
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六、固体分散体的验证
物相鉴别
热分析法
差 示 热 分 析 法 ( DTA)
差示扫描量热法(DSC)
X射线衍射法
红外光谱法
方法
核滋共振谱法
溶出速率测定
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4
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1、水溶性载体材料
(1) 聚乙二醇 (PEG)
规格：Mr=1500-20000 (PEG-4000、PEG-6000) 特性：熔点较低(55-65℃) ，毒性小，在胃肠道内易于吸收，
化学性质稳定，能与多种药物配伍，不干扰药物的含量分析， 能显著增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度。 应用：特别适于融熔法制备固体分散体；
不宜采用熔融法
7
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1、水溶性载体材料- PVP
分散药物的机制： 制备共沉淀物时,由于氢键作用或络合作用，黏度增大而抑制药物晶
核的形成及成长，使药物形成非结晶性无定形物。 抑制结晶作用的相关因素： PVP的链长度 随PVP链的增长：黏度增加，水中溶解度变差。 药物/PVP的比例量 PVP比例高：溶解度及溶出速率提高。 药物与PVP的相互作用 药物-PVP形成氢键的能力与其Mr有关。
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六、固体分散体的验证
DTA图谱—差热曲线 DSC图谱—差动曲线
横坐标
药剂学：第十六章固体分散体制备技术
（3）有机酸：枸橼酸、酒石酸、琥珀 酸、胆酸类
微晶，分子量较小，易溶于水，不溶于有机溶 剂，不宜作为遇酸不稳定的载体材料
（4）表面活性剂类
大多含有聚氧乙烯基的表面活性剂 常用：poloxamer，Myrj，聚氧乙烯蓖麻油 性质：毒性小，刺激性小，溶解性好，熔点较低，
应用：制备缓释载体
肠溶性载体材料
品种：纤维素（CAP、HPMCP、CMEC） 聚丙烯酸树脂（ Eudragit L、 Eudragit S，Ⅱ、Ⅲ）
性质：不溶于胃液，溶于不同pH的肠液中 应用：制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸
收、生物利用度高的固体分散体。
三、固体分散体的速释与缓释原理 Releae modification by solid dispersion
第三篇 制剂新技术与新剂 型
第十六章固体分散体制备技术 Solid Dispersion Preparation
Techniques
固体分散技术
芦丁-PEG6000固体 分散体的制备
精密称取芦丁适量， 加入少量甲醇，加热溶 解后，按照重量比例加 入PEG6000，搅拌使完 全溶解，置80℃水浴上 蒸除溶剂，迅速低温冷 冻，干燥得淡黄色芦丁 -PEG6000固体分散体。
这些材料有良好的亲水性，除起到分散作用外， 本身还是优良的润湿剂、分散剂、助流剂或崩 解剂
难溶性载体材料
（1）乙基纤维素 EC
性质：溶于有机溶剂，溶液粘性大，无毒、无活 性、易成氢键。
特点：药物以分子、微晶状态分散，载药量大， 稳定性好，不易老化。缓释固体分散体
溶出影响：粘度、分子量、用量、致孔剂
（一）速释原理
1、药物的分散状态 产生速效作用重要原因
(药剂学第七版)第七版第十六章固体分散体的制备技术和第十七章包合物的制备技术
（二）缓释原理
药物采用疏水或脂质类载体材料制成的 固体分散体均具有缓释作用。 缓释原理是载体材料形成网状骨架结构， 药物以分子或微晶状态分散于骨架内， 药物的溶出必须首先通过载体材料的网 状骨架扩散，故释放缓慢。
①增加表面积S：药物微粉化； ②增大溶出速度常数：提高温度、加速搅拌； ③提高药物的溶解度：提高温度、改变晶型、制成固体 分散物；
（一）速释原理
1.药物的高度分散状态
药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率 的重要因素。 药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及 无定形态在载体材料中存在，药物所处分散状态不同 溶出速率也不同，分子分散时溶出最快，其次为无定 形，而微晶最慢。 药物分散于载体材料中可以两种或多种状态分散。 载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于药 物溶出。
固体分散体存在主要问题：
载药量小； 物理稳定性差； 工业化生产困难；
第二节 常用载体材料
常用载体材料可分为三大类：
（一）水溶性、 （二）难溶性、 （三）肠溶性、
（一）水溶性载体材料
多为水溶性高分子化合物、有机酸，其 它尚有糖类等。 1．聚乙二醇类 2．聚维酮类 3．表面活性剂类 4．有机酸类 5．糖类与醇类 6. 纤维素衍生物
本类不适用于对酸敏感的药物。
5．糖类与醇类
糖类常用有壳聚糖、右旋糖酐、半乳糖 和蔗糖等，醇类有甘露醇、山梨醇、木 糖醇等。它们的特点是水溶性强，毒性 小，因分子中有多个羟基，可同药物以 氢键结合生成固体分散体，适用于剂量 小、熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳。
6．纤维素衍生物
如羟丙纤维素（HPC）、羟丙基甲纤维 素（HPMC）等，它们与药物制成的固 体分散体难以研磨，需加入适量乳糖、 微晶纤维素等加以改善。
药剂学试题及答案(4)
药剂学试题及答案第十六章制剂新技术一、单项选择题【A型题】1.β-环糊精与挥发油制成的固体粉末为（）A.固体分散体B.包合物C.脂质体D. 微球E.物理混合物2.β-环糊精在药学上比α-环糊精或γ-环糊精更为常用的原因是（）A.水中溶解度最大B.水中溶解度最小C.形成的空洞最大D.分子量最小 E.包容性最大3.固体分散体中药物溶出速度快慢顺序正确的是（）A、无定型>微晶态>分子状态B、分子状态>微晶态>无定形C、微晶态>分子状态>无定形D、分子状态>无定形>微晶态E、微晶态>无定形>分子状态4.下列哪种材料制备的固体分散体具有缓释作用（）A.PEGB.PVPC.ECD.胆酸E.泊洛沙姆1885.固体分散物存在的主要问题是（）A.久贮不够稳定B.药物高度分散C.药物的难溶性得不到改善D.不能提高药物的生物利用度E.刺激性增大6.下列高分子囊材中，属于天然高分子材料的是（）A.阿拉伯胶B.醋酸纤维素酞酸酯C.乙基纤维素D.聚酰胺E.聚乳酸7.下列合成高分子囊材中，可生物降解的是（）A.聚酰胺B.硅橡胶C.聚丙烯酸树脂D.聚乙烯醇E.聚乳酸8.下列合成高分子囊材中，不可生物降解却可以在一定pH值条件下溶解的为（）A.聚酰胺B.硅橡胶C.聚乳酸D.乙交酯丙交酯共聚物E.聚丙烯酸树脂9.下列用于制备微囊的囊材中，属于两性高分子电解质的是（）A.壳聚糖B.海藻酸盐C.聚赖氨酸盐D.明胶E.羧甲基纤维素10.下列概念表述不正确的是（）A.物理化学法制备微囊的过程在液相中进行，系在囊材或囊心物的混合溶剂中加入另一种物质或不良溶剂，或采用适当的方法使囊材溶解度降低而凝聚，并包裹在囊芯周围形成一个相，从液相中析出，故称之为相分离法。
B.单凝聚法是在高分子囊材溶液中加入凝聚剂，使囊材溶解度降低而凝聚并包裹药物成囊的方法。
由于其凝聚过程一般是可逆的，故要加入交联固化剂以使其不可逆。
药剂学-固体分散技术
如在水中加入20%乙醇，常温溶解度可增至5.5%。这些性 质对β-CD包合物的制备，提供了有利条件。
β－CD更适合于包合药物，α－CD分子腔内径稍小，而γ－ CD可用于包合很多药物，但价格昂贵。
体同时析出而得到的共沉淀物。适用于对热不稳定或易挥发的药物。 （3）溶剂-熔融法：将药物先溶于适当的溶剂中，将此溶液（制得5-10分溶液）
加到已（100分）熔融的载体中，搅拌均匀，按熔融法固化后，即得固体分散 体。适用于液体药物，如鱼肝油、维生素A等。 （4）溶剂喷雾（冷冻）干燥法：将药物与载体共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻 干燥除尽溶剂，即得。冷冻干燥法制得的固体分散体尤其适用于易分解或氧 化、对热敏感的药物，如酮洛芬类。所得成品其含水量仅为0.5%，稳定性好， 分散性优于喷雾干燥法，但工艺费时，成本高。 （5）研磨法：将药物与载体混合后，强力持久地研磨一定时间，或使药物与载 体以氢键结合，形成固体分散体。不需溶剂而是借助机械力降低药物粒度 (6) 双螺旋挤压法：将药物与载体材料置于双螺旋挤压机内，经混合、捏制而成 固体分散体。
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药物/环糊精 PGE / β-CD
上市环糊精包合物药品与生产商及其国家
商品名
Prostandin Prostavasin
公司
Ono Schwarz Pharma
Piroxicam/ β-CD
Brexin Cycladol Brexin Brexidol
Chiesi Masterpharm Robapharm (Pierre Fabre) Promedica Launder
β－CD所能起到的增溶作用也是有限的。因此，基于溶解度 、易包合性和用药安全性方面的考虑，对β－CD进行了一系 列的结构修饰与改造。
固体分散技术
药物在载体中的分散状态类型，在一般情况下 并不单独存在。一种固体分散体往往是多种类 型的混合物
9
固体分散技术
熔融法 溶剂法 溶剂一熔融法 研磨法 冷冻干燥法 双螺旋挤压法
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（一）熔融法
流程图 药物 载体
粉碎 过筛 加热 迅速冷却
粉碎
混匀
熔融
固体
关键
必须迅速冷却，以达到较高的过饱和状态，使多个胶态晶核迅 速形成，而不致于形成粗晶
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难溶性载体材料
纤维素类
EC广泛应用于缓释固体分散体。多采用乙醇为溶剂，用溶剂法制备。EC 的粘度和用量均影响释药速率，尤其是用量对释药速率影响更大。加入 HPC（羟丙基纤维素）、PEG、PVP等水溶性物质作致孔剂可以调节释药 速率，获得更理想的释药效果
聚丙烯酸树脂类
聚丙烯酸树脂EudragitE在胃液中可溶胀，在肠液中不溶。 Eudragit 聚合物的类型及用量，可影响释药速度。配合使用两种有不同穿透性能 的Eudragit，可获得理想的释药速度。穿透性能较差的Eudragit中加入 一些水溶性物质如PEG或PVP等可调节释药速率
缓释：药物采用疏水或者脂质类载体材料制 成固体分散体。由于载体材料形成了网状骨 架结构，药物的溶出必须通过载体材料的网 状骨架扩散，达到缓释目的。
固体分散体的物相鉴别
物理学方法
热分析法(DAT和DSC )、X-射线衍射、红外光 谱法、核磁共振波谱法等
药剂学方法
溶解度、溶出速率法等
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聚丙烯酸树脂类
Eudragit L和国产Ⅱ号在pH6以上的介质中溶解， Eudragit S和国产Ⅲ号在pH7以上的介质中溶解。 用溶剂法制备固体分散体，常用乙醇溶解。可混合使 用，制成缓释速率较理想的固体分散体
固体分散体
固体分散体的概述作者介绍：陈艳红，解放军总医院，副主任医师，发表数篇论文。
固体分散体（SD）是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。
难溶性药物通常是以分子、胶态、微晶或无定形状态分散于另一种水溶性、或难溶性、或肠溶性材料中形成固体分散体。
制备固体分散体的方法叫做固体分散技术。
固体分散技术主要是通过微粉化、固体分散体和粉状溶液或溶剂沉积等技术达到高度分散，从而提高药物制剂生物利用度的技术。
60年代初，Sekiguchi 和Obi[1]第一次用水溶性高分子化合物与难溶性药物采用溶剂法制备固体分散体而改变了难溶性药物的水溶性和生物利用度后,这一技术已成为改变难溶性药物溶解性能、制备高效、速效制剂的一种重要方法。
它解决了许多药物因溶解度小、吸收少而生物利用度低的问题,避免了成盐、增溶、粒径减少、多晶型或溶剂化物等方法存在的局限。
固体分散体的作用特点：增加难溶性药物的溶解度和溶出速率；如：以PEG20000为载体制备的阿司匹林－PEG20000（1∶9）固体分散体，其药物溶出速度显著高于原料药及物理混合物；延缓释药速度，如：以肠溶性材料为载体、用溶剂法制备的硝苯吡啶固体分散体就具有较好的缓释作用；提高难溶性药物的生物利用度，难溶性药物因不易被机体吸收，在临床应用上受到了一定限制。
采用固体分散体技术，可使之达到高度分散均相状态，从而保证所制成的制剂的吸收与利用；提高药物的稳定性，不稳定药物制成固体分散体，其稳定性增加，制剂的质量易于控制，并可降低成本。
固体分散体的制备方法：熔融法，用药物和载体的低共熔物以降低熔融温度，熔融后，下一个关键步骤就是固化，以便能粉碎制成适宜的剂型，Sekiguchi和Obi将磺胺噻唑—尿素熔融物置于冰浴中，并剧烈搅拌使其固化。
本法简便、经济，适用于对热稳定的药物，多用于熔点低，不溶于有机溶剂的载体材料；溶剂法（又称共沉淀法或共蒸发法），将药物与载体溶于一种共同的有机溶剂，然后，将有机溶剂蒸去后使药物与载体材料同时析出，却可得到药物在载体材料中混合而成的共沉淀固体分散体，经干燥即得。
(药剂学第七版)第七版第十六章固体分散体的制备技术和第十七章包合物的制备技术
固体分散体存在主要问题：
载药量小； 物理稳定性差； 工业化生产困难；
第二节 常用载体材料
常用载体材料可分为三大类：
（一）水溶性、 （二）难溶性、 （三）肠溶性、
（一）水溶性载体材料
多为水溶性高分子化合物、有机酸，其 它尚有糖类等。 1．聚乙二醇类 2．聚维酮类 3．表面活性剂类 4．有机酸类 5．糖类与醇类 6. 纤维素衍生物
（三）溶剂-熔融法
Poloxamer 188为载体与尼莫地平为主 药，用溶剂-熔融法制成的固体分散体， 供作制备胃内滞留漂浮型缓释片原料用， 获得了理想的漂浮释药效果。
（四）溶剂-喷雾（冷冻）干燥法
将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后 喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。
溶剂-喷雾干燥法可连续生产，溶剂常用 C1~C4的低级醇或其他混合物。 溶剂冷冻干燥法适用于易分解或氧化、 对热不稳定的药物。
（二）缓释原理
药物采用疏水或脂质类载体材料制成的 固体分散体均具有缓释作用。 缓释原理是载体材料形成网状骨架结构， 药物以分子或微晶状态分散于骨架内， 药物的溶出必须首先通过载体材料的网 状骨架扩散，故释放缓慢。
二、固体分散体的类型
分类： 1）按释药性能或载体材料的类型分类 速释性固体分散体 缓释控释性固体分散体 肠溶性固体分散体 2）按分散状态分四类： 低共熔混合物 固体溶液 玻璃溶液 共沉淀物
制备固体分散体的注意问题
第五节 固体分散体的物相鉴定
1.溶解度及溶出速率
2.热分析法
3.X射线衍射法
4.红外光谱法
5.核磁共振谱法
（一）溶解度及溶出速率
将药物制成固体分散体后，其溶解度和 溶出速率有改变。当双炔失碳酯（AD） 与PVP的重量比为1：3~1：6时，可加 快AD的溶出，但未形成共沉淀物；而1： 8时形成了共沉淀物，其20分钟时的溶 出度比原药约大38倍。
【药剂学】16 固体分散体的制备技术
三、制备方法
• 熔融法（滴丸、热融/挤出法) • 溶剂法 • 溶剂－熔融法 • 溶剂－喷雾（冷冻）干燥法 • 研磨法
三、制备方法
� 熔融法
药物
载体材料
混匀
加热熔融
骤冷
干燥
滴丸
关键：需由高温迅速冷却，以达到过饱和态，使晶核形
成速度迅速，防止晶核增长。
载体材料：选用熔点低、不溶于有机溶剂的材料。
如PEG类、枸橼酸、糖类等。
（三）载体材料对药物溶出的促进作用
─ 提高了药物的溶解度（表面活性或可溶性材料） ─ 保证了药物的高度分散性（与用量有关） ─ 对药物有抑晶作用，使其保持无定形或微晶状态 ─ 润湿性，水溶性材料溶解可促进药物润湿
PVP与药物形成氢键及抑晶能力与PVP分子量有关，分子 越小越易形成氢键，抑晶作用越强。
度。受热时间短、产品稳定，质量好。
缺点：适用于小剂量药物。
三、制备方法
� 溶剂-喷雾（冷冻）干燥法
药物 载体材料
有机溶剂
喷雾干燥／冷冻干燥
载体材料：PVP类、PEG类、环糊精、甘露醇、乳糖、明胶
纤维素类、聚丙烯酸树脂类。
优点：冷冻干燥法适用于易分解或氧化、对热不稳定的药物。
缺点：使用有机溶剂成本高。
液、共沉淀物。
PEG 经熔融-凝结后分子中的螺旋的空间 晶格产生缺损，药物可插入缺损晶格， 形成填充型固体溶液。
� 无定形和微晶分散
药物
载体材料
混匀
加热熔融
骤冷
干燥
滴丸
黏度迅速增大，分散的药物难以聚焦、 合并，形成不同的分散状态
四、固体分散体的速释原理
（二）形成了高能状态
药物在骤冷时常以亚稳定晶型或无定形状态析出。亚稳 定型是同质多晶现象的一种状态，晶格能低、熔点低，因 而溶解度远高于稳定性晶型。
药剂学人卫版第七版名词解释
1.pharmacopoeia P9 药典是一个国家记载药品标准、规格的法典，一般由国家药典委员会组织编纂、出版，并由政府颁布、执行，具有法律约束力。
2. solubilization P23 增溶是指某些表面活性剂增大难溶性药物的溶解度的作用。
3. isotonic solution P179 等张溶液系指与红细胞膜张力相等的溶液。
4. critical micell concentration P37 表面活性剂分子在溶剂中缔合形成胶束的最低浓度即为临界胶束浓度。
5. Krafft point P41 十二烷基硫酸钠（SDS）等离子型表面活性剂在水中的溶解度随着温度的变化而变化。
当温度升高至某一点时，表面活性剂的溶解度急剧升高，该温度称为krafft 点。
6. microemulsion P158 微乳，即纳米乳（nanoemulsion），乳滴粒子小于100nm时称纳米乳，粒径一般在10-100nm范围。
7. liposome P402 将药物包封于类脂质双分子薄层中所制成的超微球形载体制剂，称为脂质体。
8. crystal form 晶形9. passive targeting preparation P445 被动靶向制剂系指由于载体的粒径、表面性质等特殊性使药物在体内特定靶点或部位富集的制剂。
10. thixlotropy P117 触变性是指在一定温度下，非牛顿流体在恒定剪切力（振动、搅拌、摇动）的作用下，黏性减小，流动性增大，当外界剪切力停止或减小时，体系粘度随时间延长而恢复原状的一种性质。
11. Cosolvency P23 在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶液中的溶解度大，而且出现极大值，这种现象称为潜溶。
12. Sterilization P181 灭菌系指用适当的物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物、繁殖体和芽孢的手段。
13. suppositories P298栓剂系指药物与适宜基质制成供腔道给药的固状制剂。
药剂学第16章药物制剂新技术
13
2 难溶性载体 ¾ 乙基纤维素(EC)：可溶于有机溶剂，粘性较大，载药量 高，不易老化。 ¾ 聚丙烯酸树脂：含有季铵基的Eudragit在胃液中溶胀， 在肠液中不溶，不被吸收，可用于制备具有缓释性的固 体分散体，常与PEG、PVP联用调节释放速率。 ¾ 脂质类：常用胆固醇及其酯，棕榈酸甘油酯等脂质材 料，可与表活剂、糖类、PVP等水溶性材料联用。 3 肠溶性载体材料 ¾ 纤维素类：邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)，邻苯二甲 酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)。 ¾ 聚丙烯酸树脂：常用II号(Eudragit L100)：pH>6介质 中溶解，III号(Eudragit S100) ：pH>7介质中溶解。 14
11
固态溶液 ¾ 药物以分子状态分散 于载体中，其溶出速 度>低共熔的晶粒。 ¾ 实例： 10%磺胺噻唑 +90%尿素可形成β固 态溶液、溶出速度可 提高700倍。 共沉淀物 指药物与载体以恰当的比例形成的非结晶型无定形物。 常用载体为多羟基化合物，如枸椽酸、蔗糖、PVP等。
12
二、常用载体材料
9
第二节
一、概述
1 含义
固体分散技术
固体分散体(Solid dispersion)：系指药物以分子、胶 态、微晶或无定形等状态高度分散在某一固态载体材料中 所形成的分散体系。 ¾ 分散度增加，药物溶出度提高 ¾ 提高药物生物利用度 ¾ 在存贮过程中易老化，使溶出变慢
10
2 类型 低共熔混合物 药物＋载体→共熔→骤 冷固化→固体熔融物→以 微晶状态分散。 实例：当氯霉素76%+尿素24%时，两组分晶体可同 时由液相析出，各晶体彼此妨碍对方生长从而形成一 种均匀微细的分散结构，使溶出速度大大增加。
¾ 空洞内径随着糖环数目的增加而增加，溶解度以γ-CYD 最大，β-CYD最小。 ¾ 三种环糊精因其孔径不同，可包嵌前列腺素的不同部位。
药剂学 第16章 制剂新技术
几种环糊精的理化性质
性质
α-CD β-CD
葡萄糖个数
6
7
Mr
973
1135
空洞内径(nm) 0.45~0.6 0.7~0.8
溶解度(g/L) 145
18.5
结晶形状(水) 针状 棱柱状
碘显色
青
黄褐
γ-CD 8
1298 0.85~1.0
232 棱柱状
紫褐
第二节 包合技术
1. 环糊精（cyclodextrin, CD）
包合物的组成 对药物有选择性 具有竞争性
第二节 包合技术
四、包合物的制备
第二节 包合技术
饱和水溶液法 研磨法 冷冻干燥法 溶液-搅拌法 喷雾干燥法 超声波法
第二节 包合技术
饱和水溶液法
CYD饱和水溶液 搅拌混合 过滤 即得
客分子药物 30min以上 洗净
研磨法
β-CYD 2~5倍量水
混合
研磨
加药物
品种：4000、6000、20000 性质：熔点低、溶解性好、可阻止药物聚集，
毒性小，化学性质稳定 特点：可使药物以分子状态存在
第一节 固体分散体
（2）聚维酮（PVP）
品种：PVPk15，PVPk30，PVPk90
性质：无毒，熔点高，对热稳定，溶解性好， 抑晶性强
特点：无定形物质，易形成共沉淀物，对湿 度敏感
增加药物的溶解度和溶出度 提高药物的稳定性 液体药物的微粉化 防止挥发性成分挥发 掩盖不良气味、降低刺激性 减慢水溶性药物的释放，调节释 药速度，起缓控释作用
第一节 固体分散体
2. 难溶性载体材料
多数具有缓释作用 （1）乙基纤维素(EC)
性质：无毒,无活性,易成氢键,溶液粘性大, 载药量大,稳定性好
执业药师西药药剂学知识点辅导：固体分散体
固体分散体（solid dispersion，亦称固体分散物）通常是⼀种难溶性药物以分⼦、胶态、微晶或⽆定形状态分散在另⼀种⽔溶性材料中，或分散在难溶性、肠溶性材料中的固体分散在固体中的状态。
固体分散技术是利⽤不同性质的载体使药物在⾼度分散状态下，达到不同要求的⽤药⽬的：如增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，提⾼药物⽣物利⽤度；延缓或控制药物释放；控制药物在⼩肠特定部位释放；利⽤载体的包蔽作⽤，增加药物稳定性；掩盖药物的不良臭味和刺激性；使液体药物固体化。
由于难溶性药物的⽣物利⽤度较低，药物的吸收速率常取决于其溶出速率，⽽药物的溶出速率与药物粒⼦的表⾯积、溶解度等有关。
因此，常采⽤微粉化和固体分散技术来增加药物的表⾯积，增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，提⾼⽣物利⽤度。
⼀、固体分散体的载体材料 固体分散体的载体材料应具有下列要求：⽆毒、⽆致癌性、不与药物发⽣化学变化、不影响主药的化学稳定性、不影响药物的药效与含量检测、能使药物得到分散状态或缓释效果、价廉易得。
常⽤载体材料可分为⽔溶性、⽔不溶性和肠溶性三⼤类。
⼏种载体材料可联合应⽤，以达到速释与缓释效果。
1.⽔溶性载体材料 （1）聚⼄⼆醇类。
⼀般选⽤分⼦量1000～20000的peg类作固体分散体的载体材料，最常⽤的是peg4000或peg6000，它们的熔点低（50～63℃），毒性较⼩，能够显著增加药物的溶出速率，提⾼药物的⽣物利⽤度。
油类药物宜采⽤分⼦量更⾼的peg12000或peg6000与 peg20000的混合物作载体。
另外s-40可使某些在peg6000中溶解不良的药物明显增加溶解度，提⾼溶出速率和⽣物利⽤度。
［医学教育搜集整理］ （2）聚维酮类。
易溶于⽔、⼄醇和氯仿，但成品对湿的稳定性较差，贮存过程中易吸湿⽽析出药物结晶。
由于熔点⾼（150℃变⾊），宜采⽤溶剂法（共沉淀法）制备固体分散体，不宜⽤熔融法，pvp共沉淀法主要使药物形成⾮结晶性⽆定形物。
药剂学-固体分散技术
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五、制备方法
1、熔融法 2、溶剂法 3、溶剂－熔融法 4、溶剂－喷雾（冷冻）干燥法 5、研磨法 6、双螺旋挤压法
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制备方法
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1、熔融法
药物
载体材料
混匀
加热熔融
骤冷
干燥
滴丸
关键：需由高温迅速冷却，以达到过饱和态，使晶核
固体分散技术
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主要内容
固体分散体概念、类型和原理 固体分散体的释药原理 常用固体分散体的载体材料 固体分散体的物相鉴定
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一、概述
1、定义：
固体分散技术 固体分散体
难溶性药物高度分散于固体载体中 存在状态：分子、胶态、微晶或无定形
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均匀，防止固相析出。
载体材料：同熔融法。
优点：适用于液态药物，如鱼肝油、维生素A、D、E等。
受热时间短、产品稳定，质量好。
缺点：仅适用于小剂量药物。
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制备方法
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3、溶剂法
药物 载体材料
有机溶剂 加热浓缩 共沉淀物 干燥
注意：在溶剂蒸发时，宜在较高温度蒸至粘稠时迅速冷
冻固化，所得固体分散体质量较好。
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二、固体分散体的类型
2、固态溶液 (solid solutions)
药物以分子状态分散于固体载体材料中所构 成的分散体系。
按药物与载体 完全互溶固态溶液
的互溶程度
部分互溶固态溶液
按晶型结构
置换型固态溶液 填充型固态溶液
固体分散体的定义
固体分散体固体分散体(SD)是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。
药物在载体中的粒径在0.001~0.1毫米之间，主要用于加速和增加难溶性药物的溶出，提高其生物利用度。
分类固体分散体按药剂学释药性能分为速释型固体分散体，缓(控)型固体分散体和靶向释药型固体分散体。
速释型固体分散体就是利用强亲水性载体制备的固体分散体系，这种类型的固体分散物在固体分散体研究中占绝大比重。
对于难溶性药物而言。
利用水溶性载体制备的固体分散物，不仅可以保持药物的高度分散状态，而且对药物具有良好的润湿性。
这在提高药物溶解度，加快药物溶出速度，从而提高药物的生物利用度方面具有重要的意义，例如西南制药三厂用熔融法，以PEG6000为载体，制成灰黄霉素滴丸，结果表明，固体分散物口服2h内几乎完全吸收，而微粉片30-80h内方吸收44.3%，药物-载体比1:10-1:5的灰黄霉素分散物在人体内的吸收量比微粉片高1倍多。
速释型固体分散体所用的载体多为高分子化合物，有机酸及糖类，主要有聚乙二醇(PEG)4000和6000、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、尿素、枸橼酸、琥珀酸、去氧胆水、甘露醇、木糖醇、山梨醇、半乳糖等，对水溶性固体分散载体的研究出现了由单一载体向联合载体及加表面活性剂的载体方向发展趋势。
缓(控)释型固体分散体是指以水不溶性或脂溶性载体制备的固体分散体，此分散系可以看作溶解扩散或骨架扩散体系，释放机理与相应的缓释制剂和控释制剂相同，有一级过程，Higuchi过程和零级过程。
Nagib N.等人以乙基纤维素为载体，用溶剂法制备了磺胺嘧啶的固体分散体，体外溶出试验结果表明，该固体分散体释药过程的动力学是表观零级式和控制扩散，M.P. Oth等人研究发现，以Eugragit RS 和RL为载体，制备的吲哚美辛-Eugragit共蒸发物体外释药过程符合Hifuchi's时间平方根模型。
缓(控)释型固体分散常用的载体主要有乙基纤维素、蜡脂、Eugragit等。
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水飞蓟素/PVP固体分散体
水飞蓟素固体分散体 物理混合物
原料药
Plasma silibinin concentration (μg/mL)
BCS 溶解性
I
高
II
低
III
高
IV
低
渗透性 高 高 低 低
➢ 在筛选出的创新药物中，其中大约40%的化合 物是水难溶性药物。
难溶性药物
BCS II
小 肠
上
BCS IV
皮 细
胞
溶解障碍
透膜障碍
➢ 提高BCS II类难溶性药物的口服吸收方法
包合物
磷脂复合物
前体药物 固体分散体
微粒给药系统
第十六章：固体分散体制备技术
(Solid dispersion)
学习目标
• 掌握固体分散体制备技术的概念、特点 、 常用的载体材料及其速释原理。
• 熟悉固体分散体的类型、制备方法。 • 了解固体分散体的物相鉴定方法。
➢ 定义：
一、概述
固体分散体（solid dispersion,SD）:指药
物高度分散在适宜的载体材料中所形成的一种固态 物质,又成固体分散物。
长 的 时 间 隧 道，袅
卫版药剂学第七版 第十六章 固体分散
新技术
➢ 固体分散技术 ➢ 包合技术 ➢ 微囊（球）技术 ➢ 纳米技术 ➢ 脂质体技术
这些技术的应用大大改善药物的吸收和传递， 在提高药物制剂的生物利用度，保证药物的安全有 效可靠方面起着重要作用。
新剂型
➢ 缓控迟释制剂 ➢ 靶向制剂 ➢ 经皮给药制水溶性载体材料 难溶性载体材料 肠溶性载体材料
聚乙二醇 聚维酮 泊洛沙姆 有机酸类 糖类与醇类 尿素 其他亲水性材料
纤维素类 聚丙烯酸树脂类 脂质类
乙烯聚合物 纤维素衍生物
纤维素类 聚丙烯酸树脂类
水溶性载体材料
1．聚乙二醇类(PEG)
• 水溶性好，亦溶于有机溶剂，可使某些药物以分子状态分 散，可阻止药物聚集。
新剂型的发展离不开新技术、新辅料与新设备。
生物药剂学分类系统
（Biopharmaceutics Classification System）
Gordon L. Amidon, Ph.D.
Charles R. Walgreen Jr. Professor of Pharmacy and Professor of Pharmaceutical Sciences M.A., Mathematics, University of Michigan Ph.D., Pharmaceutical Chemistry, University of Michigan
• 常用PEG 4000和6000，熔点低(50～58℃)，毒性较小，
化学性质稳定，能与多种药物配伍。
• 适用熔融法、溶剂法制备SD。
2．聚维酮类(PVP)
• 无定形高分子聚合物，熔点较高、对热稳定(150℃变色)， 易溶于水和多种有机溶剂
• 对许多药物有较强的抑晶作用，但贮存过程中易吸湿而析 出药物结晶
➢ 固体分散体上市产品：
目前国内利用固体分散体制备技术生产且已上市的 产品有联苯双酯丸、复方炔诺孕酮丸、尼群地平片等。
二、常用载体材料
✓ 水溶性载体材料 ✓ 难溶性载体材料 ✓ 肠溶性载体材料
固体分散体的溶出速率在很大程度上取决于所用载 体材料的特性。
几种载体材料可联合应用，以达到要求的速释、缓 释或肠溶效果。
0.6
0.5
SD
solid dispersion
0.4
Legalon®
suspension 0.3
0.2
0.1
混悬剂
0
0
1
2
3
4
5
6
Time (h)
制备水飞蓟素固体分散体其AUC是混悬剂的5倍。
➢ 主要问题（缺点）：
载药量小，不适用于剂量较大的难溶性药物； 物理稳定性差（老化，aging）； 工业化生产困难。
• 溶剂法制备SD。
3. 表面活性剂类
该类载体材料溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发过程中 可阻止药物产生结晶，是较理想的速释载体材料。
常用泊洛沙姆188（Poloxamer 188,即Pluronic F68）、聚 氧乙烯、SDS等。
进 入 夏 天 ，少 不了一 个热字 当头， 电扇空 调陆续 登场， 每逢此 时，总 会想起 那 一 把 蒲 扇 。蒲扇 ，是记 忆中的 农村， 夏季经 常用的 一件物 品。 记 忆 中 的故 乡 ， 每 逢 进 入夏天 ，集市 上最常 见的便 是蒲扇 、凉席 ，不论 男女老 少，个 个手持 一 把 ， 忽 闪 忽闪个 不停， 嘴里叨 叨着“ 怎么这 么热” ，于是 三五成 群，聚 在大树 下 ， 或 站 着 ，或随 即坐在 石头上 ，手持 那把扇 子，边 唠嗑边 乘凉。 孩子们 却在周 围 跑 跑 跳 跳 ，热得 满头大 汗，不 时听到 “强子 ，别跑 了，快 来我给 你扇扇 ”。孩 子 们 才 不 听 这一套 ，跑个 没完， 直到累 气喘吁 吁，这 才一跑 一踮地 围过了 ，这时 母 亲总是 ，好似 生气的 样子， 边扇边 训，“ 你看热 的，跑 什么？ ”此时 这把蒲 扇， 是 那 么 凉 快 ，那么 的温馨 幸福， 有母亲 的味道 ！ 蒲 扇 是 中 国传 统工艺 品，在 我 国 已 有 三 千年多 年的历 史。取 材于棕 榈树， 制作简 单，方 便携带 ，且蒲 扇的表 面 光 滑 ， 因 而，古 人常会 在上面 作画。 古有棕 扇、葵 扇、蒲 扇、蕉 扇诸名 ，实即 今 日 的 蒲 扇 ，江浙 称之为 芭蕉扇 。六七 十年代 ，人们 最常用 的就是 这种， 似圆非 圆 ， 轻 巧 又 便宜的 蒲扇。 蒲 扇 流 传 至今， 我的记 忆中， 它跨越 了半个 世纪， 也 走 过 了 我 们的半 个人生 的轨迹 ，携带 着特有 的念想 ，一年 年，一 天天， 流向长
分子
水溶性材料
药物 微晶
无定形状态
难溶性材料 SD
肠溶性材料
固体分散技术（solid dispersion technology）
➢ 发展
1961年Sekiguchi最早提出此概念，以尿素为载 体材料，用熔融法制备磺胺噻唑固体分散体， 口服后吸收及排泄均比普通片剂显著提高。
➢ 主要特点（优点）：