恶性肿瘤微血管形成与肿瘤转移
肿瘤微环境的特点
肿瘤微环境的特点肿瘤微环境是指肿瘤细胞生存、增殖以及转化为恶性肿瘤所存在的支持胞外环境，是肿瘤形成发展的重要特征之一。
肿瘤微环境包括细胞外基质、血管内皮细胞和免疫细胞等构成，这些细胞在肿瘤发展过程中发挥重要作用，诱导肿瘤细胞免疫逃避、血管生成、增殖和游离。
肿瘤微环境主要包括几种不同的胞外基质，如胶原蛋白、纤维蛋白、支气管肺泡蛋白、多糖物质和膜糖蛋白等。
这些基质不仅可以维持肿瘤细胞的正常生命活动，而且可以改变肿瘤细胞的分子机制，从而调节肿瘤信号通路的活性，进而导致肿瘤的发展和进展。
血管内皮细胞（EC）是细胞外基质元素之一，一种主要相连接血管与环境的特殊细胞类型，主要参与血管的形态组织学发育、内皮及其它内膜的保护损伤修复、炎症反应、血管壁发育、新血管生成（血管新生）、病理血管扩张和肿瘤血管化生长相关等生理功能。
此外，血管内皮细胞参与肿瘤细胞从小变大，而它支撑了肿瘤生物学过程中它的发展。
炎症技术是肿瘤发生的必要条件之一，因为它可以影响肿瘤细胞的生物学行为。
研究表明，炎症技术可以抑制肿瘤细胞自身的增殖和迁移，而且调节多种炎症性因子，如促炎细胞因子白介素-6和细胞因子-1α，能够影响肿瘤细胞的生长和迁移，而它在肿瘤微环境中具有重要作用。
最后，必须指出，肿瘤微环境中免疫细胞也扮演着重要角色。
免疫细胞抑制了肿瘤细胞的生长、转移和游离，同时也是肿瘤免疫治疗的重要组成部分。
研究表明，免疫细胞与肿瘤细胞之间是相互作用的，它们可以促进肿瘤细胞凋亡并防止肿瘤复发和转移。
综上所述，肿瘤微环境至关重要，它主要由血管内皮��、细胞外基质和免疫细胞组成，可以支撑肿瘤的发展和进展，而免疫细胞也可以影响肿瘤的生长、转移和游离，因此肿瘤微环境的研究可以为肿瘤治疗提供重要的参考信息。
直肠癌转移与癌组织微血管密度的关系
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直肠癌转移 与癌组织微 血管密度 的关 系
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２ ０ 年第 １ 卷第 ２ ０７ ７ 期
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肿瘤微环境与肿瘤血管新生
China Healthcare Frontiers Vol ，4No.4第4卷第4期作者简介：许成云，中国药科大学药学院。
肿瘤内部血管的形成对肿瘤的生长具有重要作用。
肿瘤血管为肿瘤组织提供新陈代谢所必需的氧气和营养，从而使肿瘤得以迅速的生长并同时为肿瘤的远端转移提供转运。
长期研究发现，肿瘤血管形成是一个极其复杂的过程，受多种因子的共同调节［１］。
肿瘤微环境主要指由肿瘤细胞，内皮细胞，成纤维细胞，免疫细胞和细胞外基质共同构成的肿瘤发生，发展和转移局部稳态环境。
研究发现，肿瘤微环境中的各成份对肿瘤的血管形成都有重要关系，可通过各种途径调节肿瘤血管形成［２］。
本文就肿瘤微环境对肿瘤血管形成作用作一篇综述。
1肿瘤微环境微环境主要指邻近的组织细胞及其分泌的各种生长因子。
微环境的稳定是保持细胞正常增殖，分化，代谢和功能活动的重要条件。
早期的肿瘤研究大都将研究重点放在肿瘤细胞上，关注肿瘤细胞的基因突变，增殖凋亡，信号通路的改变等发面。
但随着研究的深入发现，肿瘤组织中的其他非肿瘤细胞或基质也对肿瘤的发生，发展有着很重要作用。
肿瘤微环境作为保护和支持肿瘤发生发展及转移复发的必要机构功能单元的理论已为越来越多的学者所接受。
所谓的肿瘤微环境就是指在肿瘤在生长过程中，由肿瘤细胞，内皮细胞，细胞外基质，免疫细胞，成纤维细胞相互作用形成的肿瘤细胞生长的特殊环境，这一环境具有肿瘤组织雪供不足，间质压力高，营养相对缺乏等特点［１］。
2肿瘤血管形成肿瘤血管是肿瘤赖以生长和转移的基础，肿瘤在没有血管提供氧气和营养的情况下生长不会超过２ｍｍ３。
肿瘤血管形成过程主要包括：内皮细胞激活，基底膜与细胞外基质降解，内皮细胞迁移和增殖，血管形成并使血管延伸至实体瘤内部。
除了这种典型的出芽方式外，几种其他的血管形成方式也得到的了证实，包括内皮祖细胞的募集，细胞增大样血管形成，血管拟态和淋巴管形成。
肿瘤血管形成是受多种因子调节的复杂过程，最终能否形成血管主要依赖于血管生成促进因子和抑制因子间的平衡。
肿瘤转移的分子机制解析
肿瘤转移的分子机制解析肿瘤转移是指恶性肿瘤细胞从原发肿瘤转移到其他部位的过程。
对于肿瘤患者而言，肿瘤转移常常是其预后不良的主要原因。
了解肿瘤转移的分子机制对于探索新的治疗策略和提高患者生存率具有重要意义。
本文将对肿瘤转移的分子机制进行解析。
一、转移相关基因的改变在肿瘤转移过程中，一些特定的基因发生改变，进而促使肿瘤细胞具备转移的能力。
这些基因包括转录因子、增殖和凋亡调控因子、细胞粘附分子等。
例如，转录因子Snail和Slug的过度表达可以抑制细胞间黏附，并促使肿瘤细胞脱离原发肿瘤，进而转移到其他部位。
此外，凋亡调控因子Bcl-2的上调也与肿瘤细胞的转移能力增强相关。
通过研究这些转移相关基因的改变，有助于揭示肿瘤转移的分子机制。
二、细胞外基质的参与细胞外基质（ECM）是由蛋白质和多糖组成的复杂网络结构，对于肿瘤转移具有重要作用。
ECM通过提供结构支持、调控细胞迁移和侵袭以及激活信号转导通路等方式参与肿瘤转移。
例如，转移相关基因在ECM上的调控和活化，可以促使肿瘤细胞进一步侵袭并跋涉到其他组织。
此外，ECM中一些特定的蛋白质，如纤维连接蛋白（fibronectin）和类胰岛素生长因子结合蛋白（IGFBP），也会对肿瘤细胞的迁移和入侵产生影响。
三、细胞内信号通路的调控细胞内信号通路在肿瘤转移过程中扮演着重要角色。
一些信号通路的异常活化会促使肿瘤细胞的侵袭和转移。
例如，Wnt/β-catenin信号通路在多种肿瘤的转移中发挥着重要作用。
过度激活的Wnt/β-catenin 信号通路可导致细胞极化丧失和上皮-间质转化，这些变化会进一步促进肿瘤细胞的转移。
此外，炎症相关信号通路，如NF-κB和JAK/STAT等，也与肿瘤转移相关。
四、血管生成与肿瘤转移血管生成是指新生血管的形成，对于肿瘤转移的进展具有至关重要的作用。
血管生成不仅为肿瘤细胞提供充足的氧气和营养物质，也为其提供途径以侵入其他组织。
在肿瘤中，血管生成主要通过血管内皮生长因子（VEGF）家族的成员实现。
肿瘤细胞的侵袭和转移机制
肿瘤细胞的侵袭和转移机制是肿瘤学领域研究的重点。
肿瘤的侵袭和转移是恶性肿瘤的关键性问题，这是因为只有侵袭和转移的肿瘤才具有严重的生命威胁。
了解，对我们治疗恶性肿瘤具有重要的指导意义。
一、是复杂的过程，涉及到多种分子的参与和调控。
在进展的恶性肿瘤中，肿瘤细胞会从原发灶侵入周围组织，侵袭到周围的结构和组织，最终进入到淋巴系统或者血液循环系统中，形成远处转移。
肿瘤细胞的侵袭和转移过程可以分为以下几步：1. 肿瘤细胞入侵肿瘤细胞的入侵是指肿瘤细胞从原发灶侵入周围组织的过程。
肿瘤细胞的入侵是一个复杂的过程，涉及到多个分子的参与和调控。
首先，肿瘤细胞会与周围的基质和细胞结构发生粘附。
然后，肿瘤细胞通过吞噬和分解周围基质的方式，破坏周围的结构，向外移动。
2. 肿瘤细胞血管生成血管生成是肿瘤细胞进入血液循环系统的关键步骤。
肿瘤细胞通过刺激周围的内皮细胞，促进血管的生长和形成，增加血液循环系统与肿瘤细胞的接触面积。
3. 肿瘤细胞进入血液循环在未侵入淋巴系统的情况下，肿瘤细胞可以通过血液循环系统进行远距离扩散。
肿瘤细胞在血液中的存活和侵入远端器官的能力是依赖于多种因素的，这些因素包括肿瘤细胞的大小、形态、表面特征和扩散过程中血液流的力学参数等等。
4. 肿瘤细胞移植肿瘤细胞的移植是指肿瘤细胞从原发灶到远处器官的转移过程。
肿瘤细胞的移植是一个非常复杂的过程，涉及到多个分子的参与和调控。
首先，肿瘤细胞会进入到周围组织，并与周围的细胞结构发生粘附。
然后，肿瘤细胞通过吞噬和分解周围基质的方式，破坏周围的结构，向外移动。
最后，肿瘤细胞穿过血管壁，进入到周围组织，并继续繁殖和生长。
二、肿瘤细胞侵袭和转移的调控机制肿瘤细胞侵袭和转移的调控机制非常复杂，涉及到多种分子的参与和调控。
肿瘤细胞的侵袭和转移主要是由肿瘤细胞本身以及周围微环境的相互作用所调节的。
1. 肿瘤细胞相关的调控因素（1）细胞粘附分子细胞粘附分子（CAMs）是调节肿瘤细胞粘附和迁移的关键分子。
肿瘤血管生成在胃癌侵袭、转移和预后判断中的意义
肿瘤血管生成在胃癌侵袭、转移和预后判断中的意义黄金球;杨国■;冯茂辉;程伏林【期刊名称】《肿瘤防治研究》【年(卷),期】1998(25)6【摘要】采用CD34单克隆抗体QB－END／10免疫组织化学SP法检测了68例胃癌组织中的微血管密度（MicrovesseldensityMVD），旨在探讨肿瘤血管生成在胃癌侵袭、转移和预后判断中的意义。
结果发现，所有胃癌组织中平均MVD 为18．2土10．9，MVD随肿瘤侵袭深度、TNM分期的增加而增大，有淋巴结转移患者的MVD（20．85士10．19）明显高于无淋巴结转移患者（14．32土10．67）（P＜0．01）。
有血管、神经侵犯的胃癌患者MVD明显高于无血管、神经侵犯者（P＜0．01）。
单因素、多因素分析表明，高MVD（≥18）胃癌患者比低MVD（＜18）患者预后明显为差（P＜O．05），MVD是影响胃癌预后的独立因素。
研究表明，肿瘤血管生成是胃癌侵袭、转移发生必不可少的环节，MVD是衡量胃癌细胞侵袭转移能力和判断患者预后的一个有用指标。
【总页数】4页(P441-444)【关键词】胃癌;肿瘤血管生成;侵袭;肿瘤转移;预后【作者】黄金球;杨国■;冯茂辉;程伏林【作者单位】湖北医科大学第二附属医院肿瘤外科【正文语种】中文【中图分类】R735.2【相关文献】1.胃癌组织高迁移率族蛋白 A2与基质金属蛋白酶-9表达与肿瘤侵袭转移的关系及预后意义 [J], 吕柏楠;石晓明;吴胜春;唐雷;杨永宾2.血管生成在肿瘤预后与转移中的意义及其影像学研究 [J], 刘士远3.缺氧诱导因子-1αmRNA表达与胃癌血管生成、侵袭转移及预后的关系 [J], 马杰;茹国庆;赵仲生;徐文娟4.恶性肿瘤与肿瘤转移第4讲血管生成和蛋白酶在肿瘤侵袭中的作用 [J], 过邦辅;凌励立因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
毛振彪：肿瘤治疗的新思路：抗血管生成与肿瘤血管正常化
肿瘤治疗的新思路：抗血管生成与肿瘤血管正常化南通大学附属医院消化内科毛振彪肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即从无血管的缓慢生长阶段转变为有血管的快速增殖阶段，血管生成使肿瘤能够获得足够的营养物质，是促成上述转变的关键环节。
如果没有血管生成，原发肿瘤的生长不会超过 1~2 mm3。
肿瘤侵袭转移是肿瘤治疗失败的主要原因，而在肿瘤发生侵袭转移的多步骤过程中，血管生成均发挥着重要作用。
与传统的抗癌治疗相比，抗血管生成治疗具有许多优点：（1）正常成年人的血管形成基本停止，内皮细胞常处于不分裂状态，只有在妊娠、月经周期、炎症、外伤和肿瘤等特殊情况，血管形成才被启动，因此，抗血管生成治疗对正常内皮细胞影响不大，具有良好的特异性；（2）血管内皮细胞暴露在血液中，药物能够直接发挥作用，无需渗透 Endostatin，所用药物剂量小、疗效高；（3）血管内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药；（4）作用具有放大效应，因为一个内皮细胞支持 50~100个肿瘤细胞生长。
一、抗肿瘤血管生成治疗的发展历史1907年，Goldman发现血管围绕着肿瘤生长，提出肿瘤的生长依赖邻近的毛细血管。
1968年，有学者提出肿瘤能产生弥散性血管生成物质促进新血管的生成。
1971年，Folkman首次提出肿瘤生长和转移是血管依赖性的，阻断肿瘤血管生成是遏止肿瘤生长的有效策略。
1987年，Folkman和他的同事从肿瘤细胞中分离出第一个血管生成因子即成纤维细胞生长因子。
这激起了科学家对促血管生成因子（pro-angiogenesis factor）与血管生成抑制因子（anti-angiogenesis factor）的积极探索。
贝伐单抗（Avastin）于2004年2月获美国FDA批准用于临床。
2005年9月重组人血管内皮抑素（恩度）得到SFDA的批准。
自此，抗血管生成治疗的理论由实验室走入临床。
二、肿瘤血管生成的调控Folkman 曾提出在肿瘤发生和发展过程中的存在"血管生成开关机制"，揭示了肿瘤微血管形成的分子机制。
肿瘤转移与微管解聚
肿瘤转移与微管解聚
肿瘤转移是指恶性肿瘤从原发部位扩散到其他部位的过程，其发生和发展涉及多个因素和机制。
微管解聚是指微管网络的破坏和解聚，微管是细胞内的重要细胞骨架结构，参与细胞的形态维持、细胞内物质运输等生物学过程。
肿瘤转移与微管解聚之间存在一定的关联关系。
微管解聚可以促进肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。
细胞迁移和侵袭是肿瘤转移的关键步骤，而微管解聚对细胞迁移和侵袭过程的调控起到重要作用。
一方面，肿瘤细胞在转移过程中会出现微管解聚现象，导致细胞形态变化和细胞骨架网络的破坏。
这种微管解聚可使细胞更易于通过间质障碍物，如基底膜，进入血管或淋巴管，并沿着这些管道迁移到其他部位。
另一方面，微管解聚也可以通过影响细胞内信号传导路径和骨架蛋白的活性，间接调节肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。
例如，微管解聚可以影响细胞内骨架蛋白的重排和调节，进而改变细胞运动的机制和方式。
总之，肿瘤转移和微管解聚之间存在密切的关联关系。
微管解聚在调控肿瘤细胞的迁移和侵袭过程中起到重要作用，进一步研究微管解聚机制和调控因子，有助于揭示肿瘤转移的分子机制和靶点，为转移性肿瘤的治疗提供新的思路和策略。
肿瘤转移的概念类型机理转移的病理过程转移的规律与诊断(特征)等
侵袭和转移是同一过程中的两个不同阶段，侵袭是转移的前奏，转移是侵袭的结果。
二、肿瘤转移的基本过程：
基本过程包含有转化细胞的生长、实体癌的细胞解离、周围组织侵袭、穿入脉管进入循环、循环中存活并聚集、毛细血管床处停留、穿出血管壁、进入周围组织以及新病灶处生长，最后形成转移癌。
（1）原发肿瘤（和转移瘤）既包含有肿瘤细胞成分，也包含有宿主其它细胞成分。
（2）转移过程对肿瘤细胞而言是具有选择性的，要经历侵袭、栓塞、循环中存活、远距离毛细血管停留、从血管穿出并在器官中生长等过程。
（3）转移瘤仅发生在特定器官，不同器官的微环境（土壤）可能具有生物学独特性。
另一个与肿瘤转移密切相关的概念：肿瘤侵袭
5.癌栓形成：进入血循环的肿瘤细胞大多数被杀死破坏；极少数转移倾向极高的细胞相互聚集形成微小癌栓并在循环系统中存活下来。
6.继发组织器官定位生长
癌细胞到达特定的继发组织或器官时，通过粘附作用特异性地锚定在毛细血管壁上，并穿透管壁逸出血管进入周围组织。这些肿瘤细胞逃避宿主的局部非特异免疫杀伤作用，在各类生长因子的作用下增殖生长，最终形成转移。
3.肿瘤细胞脱落并侵入基质
部分肿瘤细胞分泌一种物质，使粘附因子的表达受到抑制，增加肿瘤细胞的运动能力，使其从原发肿瘤病灶上脱离形成游离细胞。脱落细胞分泌各种蛋白溶解酶如纤维蛋白溶解酶、丝氨酸蛋白酶等，破坏细胞外基质，突破结缔组织构成的屏障。
4.进入脉管系统：肿瘤细胞诱导形成的毛细血管网为其侵入基质进入循环系统提供了基本条件。
2.血道转移：是肉瘤最常见的转移途径，如骨肉瘤很早就可以出现肺转移。原因是肿瘤血管很丰富，且多数血窦之壁本身就是瘤细胞构成的，很容易脱落进入血流，发生转移；其次还有低分化肿瘤、癌症中晚期及肿瘤局部受挤压后（如按摩时常有发生）均可出现血道转移。
肿瘤与微循环
肿瘤与微循环
有学者在"衰老微循环学说"的基础上，结合中国传统医学和现代医学对癌症的认识，对恶性肿瘤作了大量仔细的研究工作，结果发现微循环在癌细胞的启动、促进、演进过程中起着十分重要的作用。
研究认为：人体细胞在分裂过程中往往会产生一些结构、功能异常的"劣质细胞"，它们一般很快会被免疫系统识别并杀灭。
但是在微循环功能障碍的情况下，一方面各种致癌因子易在人体内蓄积，并导致细胞在分裂过程中发生突变形成癌细胞；另一方面由于微小血管管瓣畸形，内膜改变，血粘度增加，当癌细胞随血液循环至微小血管末梢段时，便易于附壁"着床"，不断增生而成为肿瘤病灶。
同时，微循环功能障碍所造成的免疫器官供血不足，直接影响了它们正常的监督抑杀功能，容忍了癌细胞的恶性生物学行为。
再者，人体内某些器官的微循环自律性变化等因素，也会增加癌细胞着床生长的机率。
临床观察也证明：癌症患者的微循环，大部分发生管瓣模糊，变形等形态改变的同时，普遍出现以流态为主的严重障碍性变化。
在癌症复发、转移的患者中，这种情况尤为明显。
由此提出，癌的发生、转移、复发和恶化与微循环功能的良好状态，可以减少罹患肿瘤的可能；对于肿瘤患者来说，只有最大限度地纠正微循环，才能改善全身状况，减少肿瘤转移、复发的机会。
这一"肿瘤微循环相关论"与中国传统医学关于肿瘤生成主要是"气滞血瘀、脏腑失调"，治疗首重"活血化瘀"的观点相吻合。
血管生成与肿瘤转移
血管生成与肿瘤转移大量的研究表明，血管生成是肿瘤转移的前提和基础，通常情况下，没有新生血管生成的恶性肿瘤往往生长缓慢。
原发肿瘤其直径多为1~2mm，细胞数局限于106个，病变长期处于静止状态，仅能局部浸润，尚不能发生转移。
当肿瘤继续生长，其直径大于2mm，微血管逐渐形成，瘤实体随之迅速增大，大量肿瘤细胞借助血管向远处转移。
因此，新生血管形成是肿瘤转移连锁过程开始的关键环节。
某些血管生成素和促血管生成因子如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)、转化生长因子、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)、肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)等，通过促进血管生成而极大地增加肿瘤的转移。
一、肿瘤血管生成过程肿瘤内的新生毛细血管网是在周边组织原有血管的基础上向肿瘤组织内延伸，扩展而形成的。
这些血管一方面为肿瘤细胞提供营养物质，排泄代谢产物；另一方面也为肿瘤细胞侵袭进入血液循环系统向远处转移提供了机会。
肿瘤的血管形成过程通常包括以下几个步骤：(一)血管扩张，通透性增加血管生成的初期，在一氧化氮(NO)的作用下，血管开始扩张，局部的VEGF 可使内皮细胞开窗进而使血管的通透性增加，血浆蛋白渗出血管外，为内皮细胞迁移和增殖提供良好的微环境。
一些蛋白水解酶如纤溶酶原激活物、MMPs等也参与降解基质成分。
由于基质成分的降解，使得原来被隔离在基底膜内的生长因子如VEGF、FGF等得以释放和激活，从而引起内皮细胞的增殖和迁移。
另一方面，肿瘤细胞也通过产生大量的MMP—2、MMP—9和u—PA等加速新生血管的生成。
(二)内皮细胞增殖和迁移一旦道路通畅，增殖的内皮细胞便开始向远处迁移。
这个过程受多种生长因子的调控，包括VEGF及其受体、EGF和FGF等。
恶性骨肿瘤新血管形成机制研究进展
胰 岛素样 生长因子 （Ｇ ） Ｉ Ｆ 信号 轴是恶性 肿瘤中一个重要 的信号通路 。Ｉ Ｆ对受 体 的利用 率受 控 于其 与胰 岛素 样 Ｇ 生长 因子结合蛋 白（Ｇ Ｂ ｓ 的相互 作用 。休 眠状态 与血 管 ＩＦ Ｐ ）
・
８ ８・ ５
临床肿瘤学杂志 ２ １ 年 ９月第 １ ０１ ６卷第 ９期
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【 ｂｔ ｃ】 Ｏｔ ｓｒ ｍ ， ｗｎ’ｓ ｃｍ ｄ ｈｎｒ ａ ｏ ａ ｒ ｈ ｈ ｓｕ ｒｕ ｏ ａ ｃ ｓ ａ ａ ｅ ｍ ｕｔｆ ａｃ Ａ ｓ ａｔ ｒ ｓｏａ ｏ ａ Ｅ ｉ Ｓ ａ ｏ ａ ｎ ｏｄ ｓ ｃｍ ｅ ｉ ｌｖ ｃｌ ｍ ｒｔ ｔ ａ ｅ ｒ ｏｎ ｏｃｎ— ｅ ｃ ｇ ｒ ａ ｃ ｏｒ ａ ｇ ｙ ａ ａ ｔ ｓｈ ｕ ｌｇ ａ
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合并介 导其抗 血管生 成活 性 Ｊ 。原肌球 蛋 白位 于细胞 膜表 面， 因此它很可能 与肿瘤 微环 境 中的 Ｅ ｄｓ ｔ ｎｏｔ ｉ 合而 发挥 ａ ｎ结 作用 。
表达变化 ， 细机理 至今 尚不完 全 明了 ， 详 而血 管化表 型 的激
活则 在其 中发挥关键作用 ㈨ 。肿瘤血管化 的触发 因素包括 ： 代谢 因素 （ 如低 氧 、 血 糖 、 中毒 等 ） 机 械 因素 （ 低 酸 ， 比如 压 力 ） 免疫及炎 症因素等。然而 ， ， 肿瘤 细胞内在 的遗传学特性
肿瘤转移的分子基础
血管新生包括以下步骤： 血管内皮基质膜溶解 内皮细胞向肿瘤组织迁移 内皮细胞在迁移前沿增殖 内皮细胞管道化、分支形成血管环 形成新的基底膜
血管新生是血管生长因子和血管生长抑制因 子均 衡作用的结果
血管生成刺激因子 ：VEGF、 FGF、 EGF 、 angiogenin 、TNF-α 等
血管生成抑制因子： angiostatin、endostatin、 PEDF、γ干扰素等
〔四〕纤溶酶及其调节因子与肿瘤转移
纤维蛋白溶解酶能水解大多数细胞外基质物质，在 血管形成、肿瘤细胞脱落、基质浸润、侵入和逸出循环 系统、继发脏器移行和微环境改造等发挥重要作用。
由纤溶酶原〔plasminogen〕在PA和PAI调节生成。
TIMP的种类和功能
TIMP1: 糖蛋白，能抑制所有活化的胶原酶 TIMP2: 非糖蛋白，结合 MMP-2的前体，明
显抑制MMP-2的活性。 TIMP3:? TIMP4: 从心脏组织中克隆出来，表现出
明显抑制肿瘤侵袭和转移作用。
三、 关于肿瘤转移的理论
〔一〕解剖学的观点
以器官的血流、淋巴的引流方向解释转 移
选择素〔selectin〕 该类粘附分子主要通过碳氢键连接 P型：肿瘤细胞与血小板的粘附结合 E型：肿瘤细胞与内皮细胞的结合 L型：存在于白细胞外表，白细胞与其他细胞结
合
整合素〔integrin〕
一组细胞外表糖蛋白受体，配体为细胞外基质 〔ECM〕成分，由 和 两个亚基组成
主要功能是参与不同细胞间的粘附、介导细胞与 ECM的结合等
• 异源细胞间的粘附：选择素；肿瘤细胞与血 小板、内皮细胞和基质细胞的结合。
细胞与细胞外基质的粘附 肿瘤细胞主要通过整合素〔integrin〕受体
病理学肿瘤的转移名词解释
病理学肿瘤的转移名词解释肿瘤转移，是指原发肿瘤从原发部位扩散至身体其他部位的过程。
这是恶性肿瘤常见的特征之一，也是导致许多病患不治之症的主要原因之一。
在病理学中，对于肿瘤的转移，常使用一些特定的术语和名词进行解释和描述。
1. 原发肿瘤 (Primary Tumor)原发肿瘤是指肿瘤首次出现的位置，即起源于某个组织或器官的肿瘤。
原发肿瘤可以是良性肿瘤或恶性肿瘤。
良性肿瘤通常生长缓慢，并且局限在原发部位，不会扩散到其他部位。
而恶性肿瘤则具有侵袭性和转移性。
2. 转移 (Metastasis)转移是指肿瘤细胞从原发肿瘤的位置通过血液或淋巴系统扩散至其他组织或器官的过程。
肿瘤细胞通过血管或淋巴管进入血液或淋巴流，通过循环系统传播至其他部位。
转移是恶性肿瘤最常见的特征之一，也是恶性肿瘤造成严重后果的原因之一。
3. 淋巴转移 (Lymphatic Metastasis)淋巴转移是一种常见的肿瘤转移方式，特指肿瘤细胞通过淋巴液扩散至淋巴结等淋巴系统的组织。
淋巴系统由淋巴管、淋巴结和其他淋巴器官组成，负责身体中废物的排除和免疫功能的调节。
当肿瘤细胞进入淋巴流时，会被带至相邻的淋巴结中，进一步扩散至其他淋巴结或组织。
4. 血行转移 (Hematogenous Metastasis)血行转移是指肿瘤细胞通过血液系统扩散至身体其他部位的过程。
肿瘤细胞具有侵袭性和血管内皮细胞亲和性，它们能够侵入血管，通过血液循环到达远离原发肿瘤的器官和组织。
血行转移是许多恶性肿瘤的常见转移方式，例如肺癌可转移至肝脏、骨骼、大脑等部位。
5. 微转移 (Micrometastasis)微转移是指转移肿瘤包括微小的病灶，通常只能通过高分辨率显微镜进行观察，无法以肉眼明显察觉。
微转移在肿瘤转移过程中具有重要的生物学意义，它预示着恶性肿瘤继续扩散和进展的可能性，对肿瘤的治疗和预后评估都具有重要影响。
以上是病理学肿瘤转移中常见的几个名词解释。
肿瘤转移是肿瘤学研究的重要内容之一，对于了解肿瘤的发展、诊断和治疗，具有重要的意义。
血管生成与肿瘤转移的关系研究
血管生成与肿瘤转移的关系研究肿瘤转移是导致肿瘤死亡的关键过程，研究如何控制肿瘤转移一直是肿瘤学领域关注的热点问题。
近年来，肿瘤微环境研究表明，肿瘤转移涉及到多种因素的相互作用，其中血管生成在肿瘤微环境中具有重要作用。
本文将对血管生成与肿瘤转移的关系进行探讨。
一、血管生成的定义和过程血管生成是指从已有的血管系统中形成新的血管系统的过程，也称新生血管形成。
在该过程中，内皮细胞会从血管壁分化出来，进而形成管状结构并周围有周质细胞支持。
血管生成过程可分为以下四个步骤：1. 激活信号通路：血管生成的最初步骤是从细胞或化学物质中获得信号。
这一步骤将会激活细胞的生长和增殖，并诱导新的血管形成。
2. 血管母细胞移动：血管生成的第二个步骤是移动血管母细胞到新的生长点。
血管母细胞包括内皮细胞和外周神经系统的周围神经鞘细胞。
3. 血管分支：一旦血管母细胞到达新的生长点，其将形成血管结构，支撑新生血管的形成。
4. 血管收缩：新生血管通常必须经历一定的收缩过程，以使其不受牵拉或热度变化的影响，并支撑血液流动。
二、血管生成与肿瘤微环境关系多年来的研究表明，肿瘤的恶性程度和血管生成之间存在着密切的关系。
肿瘤由于内部缺乏血液供应，就需要通过创建新的血管系统以获得足够的营养和氧气供应，从而促进肿瘤的生长和转移。
肿瘤细胞和血管内皮细胞分泌血管生成因子，如VEGF、FGF、PDGF、TGF-β和IL-8等，这些因子诱导纤维肉瘤细胞、内皮细胞、成骨肉瘤细胞以及黑色素瘤细胞向肿瘤微环境内血管生长，在一定程度上，这些血管生长一方面提供了足够氧气和营养，然而，另一方面也促进了肿瘤生长和转移。
临床研究表明，大多数恶性肿瘤（如结直肠癌，乳腺癌，肺癌和肝癌），其肿瘤组织中富含血管活性物质，如VEGF等，这些物质会产生新的血管支持肿瘤的生长和转移，而血管生成的数量和质量的改变往往会伴随恶性程度的加重。
三、肿瘤转移与血管生成的关系目前的研究表明，血管生成在肿瘤转移中发挥着至关重要的作用。
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恶性肿瘤微血管形成与肿瘤转移
瘤组织的增殖失控、瘤细胞的分化异常、瘤细胞具有侵袭和转移能力是恶性肿瘤最基本的生物学特性,而侵袭和转移又是恶性肿瘤细胞威胁患者健康乃至生命的主要原因。
肿瘤转移是一个复杂的过程,涉及原发部位的肿瘤穿过组织基底膜,避开机体免疫反应,穿过血管和淋巴管进入新组织实质,肿瘤血管形成,而后形成转移灶等一系列表型的改变。
当大部分肿瘤患者确诊时,可能早已发生了少数肿瘤细胞或微型灶的远处转移,只是由于病灶太小而不能检测到。
在这种情况下,只有针对远处病灶中肿瘤细胞的生长、肿瘤血管的形成和肿瘤细胞的克隆化形成较大转移灶的治疗方法才是有效的。
Steeg等[1]认为研究肿瘤转移应把主要精力放在肿瘤转移过程的最后阶段。
而肿瘤微血管形成在肿瘤转移过程中所起的作用越来越受到人们的重视。
1 肿瘤血管新生的提出
早在1863年Virchow就注意到恶性肿瘤组织中血管数目增多、发生卷曲和扩张并集中于肿瘤边缘的现象。
1945年Algire提出了“肿瘤血管生成”或“血管新生化”概念。
但一般认为,对血管生成重要性的认识,特别是提出“肿瘤生长依赖于血管生成”观点,始于1971年Folkman对肿瘤血管生成的研究报道。
2 肿瘤微血管的结构及功能特点
新生血管分布于肿瘤生长活跃的间质中,恶性肿瘤中血管床的重大结构特点就是从口径较细小,较均一的毛细血管床变为扩张、窦状不成熟的血管,而且数目众多,分支紊乱,管腔不规则,具有丰富的动静脉结合枝。
内皮细胞为多层,血管有大量的桥和间隙,还存在细胞内和跨细胞的孔,缺乏完整的基底膜,使得血管的通透性相对失控。
肿瘤组织内新生血管网总长度随肿瘤体积的增大呈现幂级扩大,供应肿瘤的初始血压也呈幂级升高,肿瘤的血供由弥散状态变为灌注状态,导致肿瘤血供丰富。
由于肿瘤血管的结构特点,使肿瘤的新生血管较成熟血管更具有渗透性,肿瘤细胞更易进入血流。
故此肿瘤新生血管的增多增加了肿瘤细胞进入血液循环的机会。
此外,新血管内皮细胞分泌的降解酶,可使肿瘤细胞逃逸入血,增大肿瘤转移的机会。
研究发现,在某些肿瘤(黑色素细胞瘤、肺泡癌等)中新生血管壁往往由肿瘤细胞和内皮细胞共同组成,甚至由肿瘤细胞围成一个中空的腔而模拟成血管,这也可能是某些抗肿瘤血管新生治疗失败的原因之一[2]。
3 肿瘤新生血管形成与肿瘤转移的临床研究
肿瘤转移过程开始时,若没有肿瘤血管的形成,肿瘤细胞极少能够进入血液。
新生毛细血管由于基底膜不完整且存在渗漏现象,使其比成熟血管更易让肿瘤细
胞进入血液:内皮细胞分泌的胶原酶和纤维蛋白溶酶原激活物(PA)加强了毛细血管突起部的浸润趋向行为,同时还促进肿瘤细胞进入新生的血管内。
另外,在肿瘤细胞对邻近淋巴管的浸润或随血流经淋巴管-静脉连接处而发生淋巴道转移方面,肿瘤血管形成对这一过程的作用在于促进肿瘤体积的增大,加强生长活跃的周边部位肿瘤细胞与淋巴道的密切接触;或者增加淋巴-静脉连接的数量使更多的血管内微转移细胞团进入淋巴系统。
原发肿瘤中大量具有促血管生成的肿瘤细胞不断向血流中播散,到达靶器官部位后仍具备促血管生成的能力;肿瘤的异质性又使某些肿瘤细胞产生促血管生成的生物学行为,更有利于转移瘤的形成。
与原发肿瘤血管形成一样,转移部位的细胞团要继续生长也必须有大量的新生血管形成,这又为下一步的转移创造了条件。
4 VEGF与肿瘤微血管形成
能促进肿瘤血管新生和生长的因子很多,到目前为止已知的有10余种,其中最重要的是VEGF。
VEGF的生物学功能主要有:①促进血管形成的功能[3,4];②增加血管通透性[5];③作用于不同来源的内皮细胞使其形状改变并刺激增殖;④刺激单核细胞及成骨细胞的迁移[6];⑤诱导蛋白水解酶、组织因子、基质胶原酶等在内皮细胞表达,激活第Ⅷ因子从内皮细胞释放,改变细胞外基质,介导内皮细胞迁移和浸润,利于血管形成[7]。
5 抗肿瘤血管新生的研究
与以抗肿瘤细胞为靶细胞的传统治疗相比,抗肿瘤血管疗法具有明显的优点:药物容易到达靶细胞;血管内皮细胞不易产生耐药性;该治疗特异性高,毒副作用少,可长期用药。
因此,抗肿瘤的血管形成已成为现代肿瘤治疗学研究的热点。
根据主要作用机理不同,肿瘤血管抑制剂可分为如下几类:抑制血管内皮细胞活化类药物;抑制血管内皮细胞增殖与定向迁移类药物;抑制基底膜或细胞外基质降解类药物;基质金属蛋白酶抑制剂;封闭整合素功能类药物。
随着基础与临床研究的不断发展,抗血管生成治疗将成为人类战胜、控制肿瘤不可或缺的重要手段[8]。
参考文献
[1] Steeg PS, Able De La Rosa, Flatow U, et al. nm23 and breast cancer metastasis. Breast Cancer Restreat, 1993, 25(2):175-187.
[2] 王杰军,高勇. 肿瘤转移机制及治疗进展. 上海:第二军医大学出版社,2002:109.
[3] Brekken RA, Thorpe PE. Vascular endothelial growth factor and vascular targeting of solid tumors. Anticancerres, 2001, 21(6):4221-4229.
[4] Toi M, Matsumoto T, Bando H. Vascular endothelial growth factor: its prognostic, predictic and the rapeuticimplications. Lancet Oncol, 2001, 2(11):667-673.
[5] Oku T, Tjuvajev JG, Miyagawa T, et al. Tumor growth modulation by sense and antisense vascular endothelial growth factor gene expression: effects on antiogenesis, vascular permeability, blood volume, blood flow, fluorodeoxy glucose uptake, and proliferation of human melanoma interacerebral xenografts. Cancer Res, 1998, 58(18):4185-4192.
[6] Duyndam MC, Hilhorst MC, Schluper HM, et al. Vascular endothelial growth factor-165 overexpression stimulates angiogenesis and induces cyst formation and macrophage infiltration in human ovarian cancer xenografts. Am J Pathol, 2002, 160(2):537-548.
[7] Olofsson B, Jeltsch M, Eriksson U, et al. Current biology of VEGP-B and VEGF-C. Curt Opin Biotechnol, 1999, 10(6):528-535.
[8] 刘文健,王哲海. 抗肿瘤血管形成靶向治疗研究进展. 肿瘤防治杂志, 2003, 10(4):427-429.。