结肠癌靶向治疗进展

结肠癌的治疗
概
述
分子靶向治疗 转移性结直肠癌被认为具有异质性，与结肠原发肿瘤具有不同的临床及分 子机制。分子靶向治疗被称为对于失去手术机会的转移性结直肠癌患者的 最后希望。研究表明对于Ⅳ期结肠癌积极治疗可以明显改善生存率，降低 病死率，原发肿瘤位置对于靶向治疗效益的影响越来越 明显。
学习内容
63.4
6.2 34.8 2.2 32.6 7.1
74.3
10.6 0.54 44.8 3.7 41.0 10.4 0.62
<0.001
<0.001 0.004
0.001
IFL：：CPT-11 +5-FU /CF
疗效
概
述
疗效
概
述
毒副作用
IFL+ 安慰剂
IFL+ 概 述 Bevacizumab (n=396) (n=393) 84.9﹟ 44.9 8.4 2.6 3.0 37.0 32.4 22.4﹟ 11.0 ﹟ 74.0 39.6 7.1 2.8 4.9 31.1 24.7 8.3 2.3
结肠癌靶向治疗的最新进展
襄阳市中心医院
学习内容
1
2 3
结肠癌概述 结肠癌的治疗 结肠癌靶向治疗进展
学习内容
1
结肠癌概述
结肠癌概述
概
述
结肠癌是最常见且近年发病率逐渐升高的消化道恶性肿瘤之一， 在国内的一项流行病学数据显示，结肠癌的发病率已跃居所有 恶性肿瘤第4位，病死率居第5位。右半结肠(RSC)和左半结肠 (LSC)有明显不同的组织学和分子生物学特征。
概
述
右半结肠癌 (RCC)多见于女性 ，年老患者，有更低的分化程度及 5年生存率 ，恶性程度 更高并常在脉管内见到癌栓 。常见症状如体重减轻 ，明显贫血或腹腔包块，就诊时肿瘤 常已进展至相对晚期的阶段且并发症多见。 左半结肠癌 (LCC)多见于年轻的男性患者，多以左下腹包块、大便 带血、急性肠梗阻为主， 一般全身症状轻微，分化程度较高 。 RCC的病理类型一般分化程度较低，黏液腺样癌及脉管内癌栓比LCC更多，LCC多为分化 较好的高中分化腺癌，预后较好。结肠癌常见的转移部位是腹膜、肝脏 、肺 。据相关研 究 RCC更易腹膜内转移，LCC及直肠癌更易转移至肝脏 、肺 。
in first-line treatment
Auther n Schedule OR(%) DC(%)
Rosenberg
Lutz
29
Cetuximab+irinotecan
/5-Fu/LV(IFL)
48.3
73.3 52.4
89.7
94.7 95.2
21(19) Cetuximab+irinotecan /5-Fu/LV(AIO)
FDA已批准Bevacizumab联合与5-FU为基础的化疗一线治疗转移性结直肠癌。
结肠癌靶向治疗进展 概 述
疗效
IFL+
安慰剂 MST(m) 死亡危险率 15.6
概
IFL+
述
P <0.001
Bevacizumab 20.3 0.66
ຫໍສະໝຸດ Baidu
1年SR(%)
MPFS(m) 进展危险率 RR(%) CR PR MDR(m) 复发危险率
结肠癌的治疗
概
述
化学药物治疗 FDA批准的药物：5-FU Xeloda CPT-11 L-OHP FDA批准的联合方案： IFL ( CPT-11+5FU推注/LV ) 一线治疗 FOLFRI (CPT-11+5FU输注/LV) 一线治疗 FOLFOX (L-OHP+5FU输注/LV) 一线和二线治疗
Trastuzumab
Imatinib 伊马替尼 Alemtuzumab Elotinib Gefitinib Cetuximab Bevacizumab Regorafenib
Herceptin
Gleevec 格列卫 Campath Tarceva Iressa Erbitux/C225 Avastin Stivarga
Schedule
5-FU/LV
5-FU/LV+ Bevacizumab 5-FU/LV 5-FU/LV+ Bevacizumab
学习内容
2
结肠癌的治疗
结肠癌的治疗
概
述
根治性手术切除 对于结肠癌首选是外科手术切除，术后一般能达到 60 ％～80％的 5年生存率。 但对于Ⅳ期肝转移的患者 ，接受根治术后 5年生存率可达到 30％。对于同时 性肝转移患者 ，剩余肝脏面积 ≥ 3 0％，且 I期或 Ⅱ期手术在预后仍存在争议。 对于异时性肝转移，剩余肝脏面积≥50％，可根治性切除或新辅助治疗 。在肝 转移的患者中有 8 0％～9 0％无法获得根治性切除，这也为结肠癌的靶向治 疗提供了契机。
肿瘤血管生成对肿瘤的发生、发展、转移均有重要作用，在这过程中血管内皮生长因 子 (VEGF) 是一个关键的细胞因子
血管内皮生长因子(VEGF)多种肿瘤高表达，预后不良的指标
发展针对血管生成因子如VEGF 的药物抑制肿瘤的增长 Bevacizumab (Avastin,RhuMAb VEGF)：VEGF单克隆抗体：通过基因工程技术，把 VEGF结合到正常人的免疫球蛋白IgG(93%人源化,3%鼠源化)。Bevacizumab 识别 VEGF受体1和受体2，干扰这些受体而抑制VEGF的生物学功能。实验研究已证实在一 些肿瘤中抗血管生成和抗肿瘤作用
Chimeric mAb
Human mAb Humanised mAb Humanised mAb
III
II/III II I/II
已上市治疗肿瘤的分子靶向药物 概 述
通用 名
Rituximab
商品名
Rituxan/ Mabthera
靶抗原
CD20
类型
嵌合IgG1
适应症
B细胞淋巴瘤
批准日期＊
1997.11
3
结肠癌靶向治疗进展
结肠癌靶向治疗进展 概 述
靶向治疗三个水平：器官
细胞 分子(最高水平的靶向治疗) 靶向治疗目的：抑制功能 抑制转化 抑制肿瘤进展不影响正常细胞功能
结肠癌靶向治疗进展 概 述
新的生物学靶向治疗---针对导致肿瘤增殖进展的分子通路
EGFR (epiderrmal growth factor receptor pathway inhibitors，表皮生长因子受体 抑制剂)
［95%CI］ SD DC(PR+SD) MRD(m) MOS(m)
［13-17］ 26.7% 45.9% 6.0 7.8
［4-22］ 35.1% 45.6% 5.5 7.7
The 29th ESMO Congress 29 Oct. –2 Nov.2004
结肠癌靶向治疗进展 概 述
Activity of cetuximab combined with irinotecan+5-Fu/LV
RSC和LSC差异
概
述
可能的分子机制 左右结肠黏膜在流行病学、形态学 、分子特征等方面均有显著差异。大 部分结肠癌均为息肉一腺瘤一腺癌的发生发展过程， 这其中伴随大量的 基因突变。主要机制是 CIN途径 、MIS途径及表观遗传学改变。CIN包 括 p53、KRAS、BRAF等基因的改变，MIS包括错配基因 MLH1及相关 调节基因的突变，表观遗传学主要涉及 CIMP、Micro RNAs等改变。
Buf iHJ A Col or ectal cancer :evidence for distinct genetic categories based on proximal or distall ocation ．Ann Intern Med,1990,113( 10) :779—788
RSC和LSC差异
HER-2
人源IgG1
乳腺癌
漫淋 胃肠道间质肿瘤
1998.9
2001.5 2002.2 2001.5 2002.9 2003.5 2004.2 2004.2
Bcr-Abl,c-kit , 小分子化合物 PDGF-R CD52 HER-1 HER-1 HER-2 VEGF VEGFR 人源IgG1 小分子化合物 小分子化合物 人源IgG1 嵌合IgG1 小分子化合物
结肠癌靶向治疗进展 概 述
Monoclonal antibodies targeting the epidermal growth factor receptor Antibody Type Origin Phase
Cetuximab(C225)
ABX-EGF EMD72000 H-R3
IgG1
IgG2 IgG1 IgG1
毒化疗药物的副作用
Cetuximab+CPT-11 EGFR表达阳性，CPT-11治疗失败 二线治疗
结肠癌靶向治疗进展 概 述
Activity of cetuximab combined with irinotecan in third-line treatment(BOND study)
Cetuximab/irinotecan (95%CI) N PR(%) DC (%) MTTP(m) MOS(m) 218 22.9(17.5-29.1) 55.5(48.6-62.2) 4.1 8.6(7.9-9.6) Cetuximab (95%CI) 111 10.8(5.7-18.1) 32.4(23.9-42) 1.5 6.9(5.6-9.1) 0.0074 0.0001 <0.0001 0.48 P
VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor inhibitors ，血管内皮生长因 子受体抑制剂) COX-2 (cyclooxygenase –2，环氧化酶2抑制剂) 其它：farnesyl transferase inhibitors (法基尼转移酶抑制剂)、 matrixmetalloprotein inhibitors (金属蛋白酶抑制剂)---临床上未证实
Van Laethem 23(21) Cetuximab+irinotecan /5-Fu/LV(FOLFFIRI)
IFL：irinotecan withy bolus 5-Fu/LV
The 29th ESMO Congress 29 Oct. –2 Nov.2004
Bevacizumab（贝伐单抗） 概 述
The 29th ESMO Congress 29 Oct. –2 Nov.2004 N Engl J Med. 2004 Jul 22;351(4):337-45
结肠癌靶向治疗进展 概 述
Activity of certuximab in irinotecan-refractory CRC Irinotecan+cetuximab cetuximab N PR 121 19.2% 57 10.5%
III,IV度毒性 住院 中断治疗 治疗相关死亡 60天内死亡 III,IV度白细胞减少 III,IV度腹泻 高血压：全部 III度
血栓
血栓性静脉炎 肺血栓 III,IV度出血 蛋白尿：全部 II度 III度 胃肠道穿孔
﹟P<0.01
16.2
6.3 5.1 2.5 21.7 5.8 0.8 0.0
19.4
8.9 3.0 3.1 26.5 3.1 0.8 1.5
结肠癌靶向治疗进展 概 述
Activity of Bevacizumab combined with 5-Fu/LV Auther
Kabbinavar et al
(phase 2) Kabbinavar et al (phase 3)
n
36
68 105 104
B细胞漫淋 非小细胞肺癌 非小细胞肺癌 结直肠癌 结直肠癌 晚期结直肠癌 胃肠间质瘤
肝细胞癌
＊美国FDA批准日期
Cetuximab(C-225) 概 述
嵌合性EGFR单克隆抗体 (IGg)，直接与EGFR的胞外部分结合
II期临床显示对ACRC等多种肿瘤有效与化疗和放疗有协同作用
Cetuximab 单药或与CPT-11联合治疗曾含CPT- 11方案治疗进展的结转 移性结肠癌有效 Cetuximab 对头颈癌和非小小细胞肺癌有效 Cetuximab 耐受性好，最常见的副作用是皮疹，与化疗联合不增加细胞
概
述
左、右半结肠的胚胎来源不同，决定了 其解剖结构的差异 ： 右半结肠 ：右半结肠管径较大，管腔 壁 较薄故而弹性好，主要内容物为小肠来源的 水、电解质、粪便。 左半结肠 ：左半结肠因肠道狭小且壁厚， 大量吸收粪便中的水及电解质，故肠内容物 成形且较干硬。
RSC和LSC差异
临床 、病理特征