缩合反应

第15章 缩合反应
概述
在前面的章节内容中，已经讨论过一些缩合反应，如羟醛缩合反应，酮的α－烷基化反应等。

本章将继续讨论羰基化合物的缩合反应。

在亲核加成和酰基化合物的亲核加成－消除反应中，羰基表现为亲电试剂接受进攻试剂的电子，而在羰基化合物的α－取代反应中，羰基化合物通过转变为烯醇负离子扮演亲核试剂的角色，因此，在本章中主要讨
论以下两种类型的反应。

15.1.1 Claisen酯缩合
乙酸乙酯的α-氢原子酸性是很弱的(pKa ～24.5)，而乙醇钠相对而言是一个较弱的碱(乙醇，pKa ～15.9)，因此，可以想到乙酸乙酯形成的负离子在平衡体系中是很少的。

这也就是说，用乙氧负离子把乙酸乙酯变为 -CH2COOC2H5 是很困难的，但为什么这个反应会进行得如此完全呢？其原因就是最后产物乙酰乙酸乙酯是一个相对比较强的酸，形成较稳定的负离子，可以使平衡朝产物方向移动。

体系中乙酸乙酯负离子浓度虽然很低，但一形成后，就不断地反应，结果使反应完成，这个反应
的平衡体系的彼此关系如下式所示：
反应(4)是关键的一步，假若乙酰乙酸乙酯是一个很弱的酸，乙氧负离子不能从它夺去质子，其结果随着乙酰乙酸乙酯浓度的增加，反应(4)就不能朝右方进行，而促使反应朝逆方向进行，因此就得不到产物。

但事实上，乙酰乙酸乙酯是一个较强的酸，可以形成稳定的负离子，同时还产生更弱的“酸”——乙醇，这都有利于反应朝产物方向进行，在反应中产生的乙醇，不断地蒸出，更迫使反应朝右方进行，可以得到产率更高的产物。

如单独考虑每一个反应的平衡方向，反应(1)的箭头应写为
，反应(2)及(3)取决于(1)，所以也是逆向的，而反应(4)则应写为
是顺向的。

在进行这类反应时，首先必须选择一个强度适当的碱，以便在平衡体系中，能产生足够浓度的碳负离子，其次要考虑的是在反应中使用的溶剂。

假若溶剂的酸性比原来化合物强得多的话，那时就不能产生很多的碳负离子，因为溶剂的质子被碱性很强的碳负离子夺去了，变为原来的化合物。

一般使用的强碱有下列几种：① 三级丁醇钾，溶剂经常使用三级丁醇、二甲亚砜、四氢呋喃；② 氨基钠，溶剂为液氨、醚、苯、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷等；③ 氢化钠及氢化钾，溶剂为苯、
醚、二甲基甲酰胺等；④三苯甲基钠，溶剂为苯、醚、液氨等。

三苯甲烷的pKa值大约为 31.5，而三级丁醇的 pKa 是 18，因此三苯甲基钠要比三级丁醇钠的碱性强的多。

此外，还有LDA等。

三苯甲基钠溶解在 1,2-二甲氧乙烷中，它是一个强碱，和许多羰基化合物都可以迅速地形成碳负离子，三苯甲基负离子是红色的，和羰基化合物反应后，变为三苯甲烷，后者是无色的，所以当红色消失时，表示全部羰基化合物均变为碳负离子。

假若一个酯，α 碳上只有一个氢，由于增加了烃基的给电子诱导效应，酸性减弱了，因此比较难形成负离子，需要一个更强的碱，才能把酯变为负离子。

譬如，异丁酸乙酯(ⅰ)在三苯甲基钠的作用下，就可进行缩合，而在乙醇钠的作用下，则不能发生反应：<请点击>
上面的反应是不可逆的，因为三苯甲基钠的碱性很强，把等物质的量的(ⅰ)变为负离子(ⅱ)。

随即(ⅱ)和(ⅰ)就进行缩合，失去乙氧负离子：<请点击>
乙氧负离子的碱性虽比(ⅲ)的负离子碱性还弱〔乙醇的酸性比(ⅲ)的酸性强〕,但(ⅲ)在等物质的量的强碱作用下，可以负离子的形式存在。

这步反应和乙酸乙酯缩合不一样，并不是依靠负离子的稳定性〔前面反应(4)〕使平衡朝右进行，而是依靠形成的酮酯(ⅲ)是一个弱酸，和强碱交换质子：<请点击>
还应当注意的是在这步反应中，并无乙醇产生，所有的乙氧负离子都以醇钠的形式存在。

从上面的反应机制，可以说明在进行酯缩合反应时，当酯的 α 碳上只有一个氢时，需要使用比醇钠更强的碱，才能迫使反应朝右方进行；当 α 碳上有两个氢时，一般使用较弱的碱醇钠就可以了。

同时也可以预料到的，用较强的碱进行缩合，对反应是有利的，例如乙酸乙酯在氢化钠的作用下，同时加入少量的乙醇，可以提高乙酰乙酸乙酯的产率，反应中产生出来的乙醇和氢化钠反应，放出氢气，使反应朝右方进行。

Claisen 酯缩合反应是可逆的，因此 β-二羰基化合物在催化量的碱（如醇钠）与一分子醇作用发生 Claisen 酯缩合反应的逆反应，分解为二分子酯（醇解）：
其反应过程为：
Claisen 酯缩合反应，在合成上很重要，其逆反应在合成上也是很有用的。

乙酰乙酸乙酯是一个典型的 1,3－二羰基化合物，活泼亚甲基和碱可以形成比较稳定的负离子。

其它的吸电子基团，如硝基、氰基等具有同样的作用。

因此下列化合物都具有一个活泼的亚甲基，性质是类似的。

这类化合物负离子比较稳定，是由于它具有比较广泛的离域的范围。

例如乙酰乙酸乙酯负离子上一对电子可以同时和两个羰基发生共轭作用:
按照共振论的写法，它是下列三个极限结构的杂化体：　
普通的乙酰乙酸乙酯在温室下是由 92.5％ 酮式和 7.5% 的烯醇式的混合物所形成的平衡体系：　
在低温时(－78℃)，酮式及烯醇式二者互变的速率很慢，因此，在适当的条件下，可以把两者分开。

但在室温下，这个平衡体系彼此转变得很快，所以表现为一个化合物。

如将乙酰乙酸乙酯冷却到 －78℃ 时，得到一种结晶形的化合物，熔点为 －39℃，不和溴发生加成作用，也不和三氯化铁发生颜色反应(烯醇的试验)，但和酮的试剂发生加成作用，因此这个化合物应当是酮式。

若将乙酰乙酸乙酯和金属钠生成的化合物在－78℃时用足够量的盐酸分解，得到另一种不能结晶的化合物，不和酮的试剂发生反应，但和三氯化铁发生颜色反应，这应当是烯醇式的结构。

这两种结构可以明显地显示在核磁共振图谱上，除酮式的吸收峰外，还有乙烯基及羟基的吸收峰。

图15-1中 c，b 和 a 三个峰分别代表少量烯醇式中的 CH3，H－C＝C 及 OH 的三种质子，d 及 e 代表酮式的 α－CH2 及CH3 的吸收峰，图中的四重峰及三重峰代表酮式及烯醇式酯醚基 OCH2CH3 中 CH2 和CH3 的质子。

酮的羰基比酯的羰基更为"活泼"，因此产生烯醇式时，氢主要是和酮羰基上的氧相连。

由于羰基活性的差别，所以在乙酰乙酸乙酯中的亚甲基就没有乙酰丙酮中的亚甲基那样活泼，因而前者的酮式较为稳定，而后者只含有24%的酮式。

丙二酸二乙酯的亚甲基就更不活泼，绝大部分成为酮式，不能将酮式及烯醇式分离出来。

乙酰乙酸乙酯的烯醇式和酮式，在酸和碱的催化作用下，很容易发生转变。

特别是在碱的作用下，首先生成碳负离子，然后质子再和氧结合，就得到烯醇式：　
假如把微量的酸碱排除掉，酮式和烯醇式彼此转变的速率就大大地降低。

把乙酰乙酸乙酯放在石英瓶内（因普通玻璃是碱性的，能催化互变异构），在低温下进行蒸馏，把这两个互变异构体分开。

并且，可以在低温下于石英瓶中无限期地保存。

这种分馏的方法，象征性的叫“灭菌”蒸馏。

酮式及烯醇式的含量和溶剂的极性有很大关系，非质子溶剂对烯醇式有利，因为可以帮助分子内的氢键的形成。

如乙酰乙酸乙酯的烯醇式含量在乙醇中为10%-13%，而在正己烷中为49%。