β受体阻滞剂的降压地位解读

MAPHY: fatal + nonfatal events
(time to first event)
160 140 120 100 80 60 40 20 0 蒋 立 新 0 5 10
Coronary events
Diuretics (144/1625) p=0.0010
Cumulative No. of events
29 (16.8) 0.53 (0.33 ~ 0.86)
4 (2.3) 0.30 (0.07 ~ 0.97) 58 (33.5) 0.60 (0.43 ~ 0.85) 36 (20.2) 0.57 (0.37 ~ 0.87)
Dahlöf B, et al. Lancet 1991
* 每1000病人年的事件发生率
Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration
Second cycle of overview analyses
蒋 立 新
Institute for International Health
Contributing trials
0.80 (0.73,0.88) 0.78 (0.62,0.99)
More vs. less
0.96 (0.82,1.12)
0.5 蒋 立 新
1.0 Relative Risk
2.0
CORONARY HEART DISEASE
pronethalol的降压效应，从而开创了高血压治疗的新时代
经过多项临床试验的证据，1984年JNC首次将-阻滞剂推
蒋 立 新
荐为高血压治疗的一线用药且一直延续至今
倍他乐克降压的一级预防试验（MAPHY）
多中心随机、开放、对照、平行组研究 11国66家医院参加（1975年设计，1987年终止） 3234例 40~64 岁男性门诊高血压患者 – 美托洛尔组（平均174mg/d） – 利尿剂组（氢氯噻嗪46mg/d or 苄氟噻嗪 4.4mg/d） 治疗目标：DBP<95mmHg（可加其他降压药）
Comparisons of active treatments and control
BP difference (mm Hg) Favours active Favours control
RR (95% CI)
ACE vs. placebo -5/-2 CA vs. placebo -8/-4 -4/-3
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-受体阻滞剂的分类
主要分三大类
- 高度心脏选择性的1 - 受体阻滞剂
（metoprolol atenolol bisoprolol）
- 非心脏选择性的 - 受体阻滞剂
(propranolol sotalol )
- 兼有a- 受体阻滞作用的 - 受体阻滞剂
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(carvedilol labetalol)
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Pre-specified outcomes
Primary outcomes
Stroke Coronary heart disease Heart failure (fatal or hospitalised) Total cardiovascular events (composite of all above) Cardiovascular mortality Total mortality
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脂溶性
+ – – + + +++
ISA活性
+ – – – – –
a-阻滞
– – – – – +
+ ++ ++ +++ – –
++
– – –
++
– +++ ++
–
– – –
–
– – –
噻吗洛尔
-阻滞剂的降压疗效及地位
- MAPHY 和 STOP-H 研究 - BPLTTC 结果 - JNC-7 概览
安慰剂组
604/5753 （10.5%） 382/4107 （9.3%）
P值
<0.0001
有ISA活性药
NS
注：无ISA活性的药物：美托洛尔，阿替洛尔，普奈洛尔。 蒋 立 新
有ISA活性的药物：普拉洛尔，阿普洛尔，氧烯洛尔，吲哚洛尔。
部分-阻滞剂的药理学特性
1 选择性
醋丁洛尔 阿替洛尔 倍他洛尔 比索洛尔 布新洛尔 卡维地洛 美托洛尔 纳多洛尔 普萘洛尔
肾素释放
增加眼内压 抑制去甲肾上腺素释放 刺激去甲肾上腺素释放
- 受体阻滞剂作用模式图
-受体接受刺激
儿茶酚胺
-受体被阻断
受体阻滞剂
内在拟交感作用
(Partial Agonist activity)
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-受体阻滞剂的可能降压机制
减慢心率 + 降低心肌收缩力→降低心输出量 中枢神经系统作用→减少交感输出 抑制肾素释放→减少血管紧张素Ⅱ 阻滞突触前膜上-受体→减少NA的释放 重建压力感受器的敏感性 减少静脉回流和血浆容量 外周血管阻力的适应性降低 改善血管顺应性 减弱运动或应激时儿茶酚胺的增压作用 增加血管组织中前列环素等舒血管物质水平
-5/-2 -8/-4 -4/-3
0.72 (0.64,0.81) 0.62 (0.47,0.82) 0.77 (0.63,0.95)
0.5 蒋 立 新
1.0 Relative Risk
2.0
STROKE
Comparisons of different active treatments
BP difference (mm Hg) ACE vs. D/BB CA vs. D/BB ACE vs. CA
蒋 立 新
STROKE
Comparisons of active treatments and control
BP difference (mm Hg) Favours active Favours control
RR (95% CI)
ACE vs. placebo CA vs. placebo More vs. less
Metoprolol (111/1609)
Risk reduction 24%
Stroke events
Diuretics
Metoprolol
Years of follow-up
瑞典老年高血压试验（STOP-H）
前瞻性、随机、双盲临床试验（70~84岁老年高血压患者）
1627例患者(SBP 180~230 或 DBP 105~120mmHg)
Favours first listed
Favours second listed
RR (95% CI)
2/0
1/0 1/1
1.09 (1.00,1.18) 0.93 (0.86,1.01) 1.12 (1.01,1.25)
0.5 蒋 立 新
1.0 Relative Risk
2.0
CORONARY HEART DISEASE
剂+利尿剂
Dahlöf B, et al. Lancet 1991
STOP-H：主要终点和死亡率
安慰剂组 主要终点 心肌梗死 28 (16.5)* 25 (14.4) 0.87 (0.49 ~ 1.56) 治疗组 RR（95% CI）
中风
其他心血管死亡 合计 总死亡率
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53 (31.3)
13 (7.7) 94 (55.5) 63 (35.4)
蒋 立 新
Aims
To compare the effects on mortality and major morbidity of:
Newer blood pressure lowering agents versus placebo More intensive versus less intensive blood pressure lowering regimens Blood pressure lowering regimens based on different drug classes
药物治疗学上重大进展 诺贝尔评奖委员会在授予James Black 爵 士1988年生理医学奖时评论：“…自从 200年前发现洋地黄以来，-受体阻滞剂 是药物防治心脏疾病的最伟大的突破…”
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交感神经介质及相应受体
肾上腺髓质-----肾上腺素
交感神经末梢-----去甲肾上腺素
a
a1
a2

1 2 3
a1 2
血小板
蒋 立 新 脂肪组织
a2
a2 2 > 1
聚集
抑制脂肪分解 刺激脂肪分解
肾上腺素能受体亚型的分布与效应
器官
骨骼肌 肝
主要受体
2 a1 2 a2 2
生理学效应
糖原分解 糖原分解 糖原分解，糖原生成 抑制胰岛素释放 刺激胰岛素释放
胰
肾
眼 蒋 立 新 交感神经末稍
1
2 a2 1 2
儿茶酚胺：肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺
蒋 立 新
肾上腺素能受体亚型的分布与效应
器官
心肌 支气管平滑肌 血管平滑肌
主要受体
1 > 2 2 a1 a2 2 1
生理学效应
刺激收缩，加快心率 支气管扩张 血管收缩 血管收缩 血管扩张 血管扩张（冠状动脉） 平滑肌收缩 平滑肌松弛
生殖泌尿道平滑肌
蒋 立 新
药物
普萘洛尔 美托洛尔 索他洛尔 噻吗洛尔 美托洛尔
亲脂性
高 中 低 中 中
心脏保护
有 有 无 有 有
Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19J
心肌梗死后-阻滞剂的长期治疗
-阻滞剂组
无ISA活性药 469/6204 （7.6%） 358/4248 （8.4%）
蒋 立 新
-受体阻滞剂：高血压治疗一线药物
1948年 Ahlquist 首次描述了a-、-受体在心血管药物
治疗中的作用
1958年第一个-受体阻滞剂(dichlorisoprenaline)被发现
1962年Black JW发现了第一个用于临床的-受体阻滞剂 (pronethalol)
1964年 Prichard BNC首次描述了propranolol 和
再论-阻滞剂的降压地位
蒋立新
中国医学科学院 阜外心血管病医院
中国协和医科大学 心血管病研究所
蒋 立 新
报 告 提 纲
-阻滞剂药理学特性简介
-阻滞剂的降压疗效及地位 -阻滞剂在降压中的具体应用 -阻滞剂在中国人中的耐受性
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-阻滞剂：心血管领域重要的治疗药物
-受体阻滞剂的发现和临床应用是20世纪
-受体阻滞剂的药理学差异
三种主要差异
- 心脏选择性（1） - 脂溶性 - 内在拟交感活性（ISA）
这些差异可表达为死亡率的高低
- 亲脂性 / 心脏选择性 / 无ISA
蒋 立 新
-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护
（一级预防试验） 试验名称
Coope & Warrender HAPPHY IPPPSH MRC MRC-Elderly
蒋 立 新
随访平均4.16年（至少842天或随访至死亡）
MAPHY：总死亡率曲线
Cumulative No. of deaths 90 70 50
Diuretics
p=0.028
Metoprolol
20 0 0 5
Risk reduction 22%
10
Years of follow-up
蒋 立 新
- 治疗组(812例，选择四种药物之一作为起始治疗* ) - 安慰剂组(815例) 平均随访25个月 主要终点：中风/心肌梗死/其他心血管病死亡
结论： 抗高血压药物治疗能显wk.baidu.com降低老年高血压患者的心
血管病病残率、心血管病死亡率、总死亡率
蒋 立 新
* 阿替洛尔/美托洛尔/吲哚洛尔/氢氯噻嗪+阿米洛利，2/3患者用-阻滞
蒋 立 新
药物
阿替洛尔 阿替洛尔 氧烯洛尔 普萘洛尔 阿替洛尔 美托洛尔
亲脂性
低 低 中 高 低 中
心脏保护
无 无 不肯定 有 无 有
MAPHY
Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19J
-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护
（二级预防试验）
试验名称
BHAT Hjalmarson et al Julian et al Norwegian Study Group Olsson et al(五项试验汇总)
Second cycle (n= 162,341)
AASK ABCD (H) ABCD (N) ALLHAT ANBP2 CAPPP CONVINCE ELSA HOPE HOT IDNT INSIGHT JMIC-B LIFE NICOLE NICS-EH NORDIL PART-2 PREVENT PROGRESS QUIET RENAAL SCAT SCOPE SHELL STOP-2 SYST-EUR UKPDS-HDS VHAS