血液病分子标志物检测项目(NHL,ALL)
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Monitoring and Staging • IgVH mutation analysis – unmutated VH genes correlated with poor prognosis • ZAP-70 – correlated with poor outcome if present
专注医学特检 服务大众健康
血液病临床分子 标志物检测
(NHL ALL)
• 淋巴系统白血病
Acute lymphoblastic leukemia (急性淋巴细胞 急性淋巴细胞 白血病) 白血病 Lymphoproliferative disorders （淋巴性增生性 淋巴性增生性 疾病） 疾病） Malignant lymphomas (恶性淋巴瘤 恶性淋巴瘤) 恶性淋巴瘤
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内容
• 促进诊断 鉴别诊断以及早期治疗 促进诊断& • 预后提供有价值的基因组信息，指导临床 预后提供有价值的基因组信息， 管理和治疗方案的选择
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1. 促进诊断& 鉴别诊断以及早期治疗
检测癌基因MYC 8q24 的易位是诊断 Burkitt’s 淋巴瘤的分子标准。 Burkitt’s 淋 巴瘤是非常恶性的淋巴瘤需要尽早治疗， 但是通过常规病理学手段很难与其它淋巴 瘤进行鉴别诊断。
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t(14;18)(q32;q21)
Gene Rearrangement
IGH-BCL2
(rare variants: BCL2 rearrangements with other partners)
Fusion Product Result
BCL2 expression Inhibits apoptosis, cell death delayed Results in accumulation rather than transformation Follicular Ly [>90%] DLBC Ly [30%] Burkitts like Ly: accompanied with cMYC rearrangement
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促进诊断& 促进诊断 鉴别诊断以及早期治疗 淋巴瘤同一类型不同亚型鉴别诊断
DLBCL基因表达图谱分为3个亚型： 生发中心B细胞样型（germinal center B-cell-like, GCB-DLBCL）： 5年生存率59%，12q12拷贝数增加（FISH） 活化B细胞样型（activated B-cell-like, ABC-DLBCL）： 5年生存率30%，3号染色体三体/3q、18q21-22拷贝数增加/6q2122缺失（FISH） 原发纵隔型（primary mediastinal, PMBCL）： 5年生存率64%，9p21-pter和2p14-16拷贝数增加（FISH） 皮肤FL鉴别诊断： 原发性皮肤FL：预后较好, 罕见t（14;18）(FISH, PCR) 全身系统性FL皮肤表现：预后较差,多见t（14;18）(FISH, PCR) MALT 2个分子细胞遗传学亚型： t（11;18）阴性：不易向高级别转化、临床分期较早、对幽门螺旋 杆菌（Hp）根除治疗效果较好 (FISH, PCR) t（11;18）阳性：临床分期较晚、侵袭性增强、对Hp根除治疗效果 不佳 (FISH, PCR)
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促进诊断& 促进诊断 鉴别诊断以及早期治疗
淋巴瘤分子诊断
淋巴组织良、 淋巴组织良、恶性疾病鉴别诊断
淋巴瘤与淋巴组织增生性疾病相鉴别： 分子标记—— IgH（FISH、PCR） I级滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma, FL）与滤泡增 生为主要病理改变的淋巴结反应性增生相鉴别： 分子标记—— t（14;18）（FISH、PCR） 免疫组化、流式细胞术
BCL1-IGH (BCL1 aka CCND1) Promoter exchange BCL1 expression Accelerates passage thru G1 phase Rapid cell proliferation Mantle Cell Lymphoma B-PLL, Plasma cell leuk, CLL, MM [50-70%] [10-20%] [2-5%]
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Disorder observed [% with this rearrangement]
Case 1
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t(11;14)(q13;q32)
Gene Rearrangement Fusion Product Result
t(8;22)(q24.1;q11.2)
Gene Rearrangement Fusion Product Result
c-MYC @ 8q24 Constitutive exp of cMYC Transcriptional regulator that induces proliferation in the absence of cellular signals Burkitts Ly Burkitts like Ly DLBC Ly [>95%] [7-10%]
– Highly correlated to the immunoglobulin variable heavy chain (IgVH) gene mutation
• • • •
Flow cytometry follow up – to detect minimal residual disease CD38 >30% expression – poor outcome Beta 2-microglobulin – elevation associated with poor prognosis Chromosome analysis – complex and unbalanced translocations associated with poor prognosis • FISH panel for prognostic stratification
B-cell acute lymphoblastic leukemia (ALL). non-Hodgkin lymphomas (NHL), especially Burkitt lymphoma. www.mpc466.com.cn
2.为预后提供有价值的基因组信息，指导临 床管理和治疗方案的选择
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恶性淋巴瘤 translocations of non-Hodgkin's lymphoma (NHL). Chromosomal
NHL 类型 Translocation % of cases ProtoMechanism of oncogene proto-oncogene involved activation Proto-oncogene function Transcription factor regulating B-cell proliferation and differentiation Negative regulator of apoptosis
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Disorder observed [% with this rearrangement]
Case 4
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c-MYC rearrangement @ 8q24.1
t(2;8)(p12;q24.1)
t(8;14)(q24.1;q32)
– p53 (17p) deletion – unfavorable and associated with resistance to fludarabine, alkylator, and possibly rituximab – ATM (11q) deletion – unfavorable – Trisomy 12 – neutral – 13q14 deletion – favorable
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Disorder observed [% with this rearrangement]
Case 5
Split, abnormal C-MYC
Fusion, normal C-MYC
t(8;14) in 75-85% of cases t(8;22) in 10% t(2;8) in 5%
Example 1: B系慢性淋巴细胞白血病 B-CLL 正常核型: 相对好的预后 (中位生存期 114 月). 6q-: 中间型预后, 在具有浆细胞形态特征淋巴瘤患者中经常 出现。 13q-: 较好的预后 (中位生存期 133 月); 大部分情况只能通过 FISH被检测到 (隐蔽型缺失). +12: 非典型淋巴瘤 和中间型预后 (中位生存期 111 月); ~50% 可能病情进展. 11q-: ATM 基因缺失; 中间型恶性疾病 (中位生存期 79 月) . 17p-: p53基因缺失;恶性疾病 ; 预后很差 (中位生存期 32月). 根据细胞遗传学和FISH的结果，内科医生能够决定患者是 否需要治疗，温和治疗还是大剂量治疗.
50%
PAX-5
Transcriptional deregulation Transcriptional deregulation
90% 70% 50% rare
BCL-2
der(3)(q27) 35% t(8;14)(q24;q32) 80% Burkitt 淋巴 t(2;8)(p11;q24) 15% 瘤 5% t(8;22)(q24;q11) 间变性大细 胞淋巴瘤 t(2;5)(p23;q35) 60%* NPM/ALK Fusion protein ALK is a tyrosine kinase Nancy Lee Harris, et al., Hematology 2001 : 194-220. *in the adult population; 85% in childhood.
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促进诊断& 促进诊断 鉴别诊断以及早期治疗
•
淋巴瘤不同类型鉴别诊断
套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL）的 母细胞亚型与其它大细胞性B细胞淋巴瘤，尤其是 CD5阳性的弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）相鉴别: • 分子标记—— t（11;14）（FISH、PCR） – 小细胞性B细胞淋巴瘤不同类型相鉴别, 如FL，黏 膜相关淋巴组织（mucosa associated lymphoid tissue, MALT）淋巴瘤与MCL: • 分子标记—— t（14;18），t（11;18）， t（11;14）（FIS百度文库、PCR） –
浆细胞淋巴 瘤 t(9;14)(p13;q32) t(14;18)(q32;q21) 滤泡性淋巴 t(2;18)(p11;q21) 瘤 t(18;22)(q21;q11) 套细胞淋巴 瘤 t(11;14)(q13;q32) 黏膜相关淋 t(11;18)(q21;q21) 巴瘤 t(1;14)(p22;q32) 弥漫性大 B 淋巴瘤
BCL-1/ Transcriptional cyclin D1 deregulation Cell cycle regulator Fusion protein API2 has antiapoptotic API2/MLT Trancriptional activity Anti-apoptosis deregulation (?) BCL-10 Transcriptional Transcriptional repressor required for BCL-6 deregulation GC formation Transcription factor Transcriptional regulating cell c-MYC deregulation proliferation and growth
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(NHL ALL)
• 淋巴系统白血病
Acute lymphoblastic leukemia (急性淋巴细胞 急性淋巴细胞 白血病) 白血病 Lymphoproliferative disorders （淋巴性增生性 淋巴性增生性 疾病） 疾病） Malignant lymphomas (恶性淋巴瘤 恶性淋巴瘤) 恶性淋巴瘤
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• 促进诊断 鉴别诊断以及早期治疗 促进诊断& • 预后提供有价值的基因组信息，指导临床 预后提供有价值的基因组信息， 管理和治疗方案的选择
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1. 促进诊断& 鉴别诊断以及早期治疗
检测癌基因MYC 8q24 的易位是诊断 Burkitt’s 淋巴瘤的分子标准。 Burkitt’s 淋 巴瘤是非常恶性的淋巴瘤需要尽早治疗， 但是通过常规病理学手段很难与其它淋巴 瘤进行鉴别诊断。
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t(14;18)(q32;q21)
Gene Rearrangement
IGH-BCL2
(rare variants: BCL2 rearrangements with other partners)
Fusion Product Result
BCL2 expression Inhibits apoptosis, cell death delayed Results in accumulation rather than transformation Follicular Ly [>90%] DLBC Ly [30%] Burkitts like Ly: accompanied with cMYC rearrangement
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促进诊断& 促进诊断 鉴别诊断以及早期治疗 淋巴瘤同一类型不同亚型鉴别诊断
DLBCL基因表达图谱分为3个亚型： 生发中心B细胞样型（germinal center B-cell-like, GCB-DLBCL）： 5年生存率59%，12q12拷贝数增加（FISH） 活化B细胞样型（activated B-cell-like, ABC-DLBCL）： 5年生存率30%，3号染色体三体/3q、18q21-22拷贝数增加/6q2122缺失（FISH） 原发纵隔型（primary mediastinal, PMBCL）： 5年生存率64%，9p21-pter和2p14-16拷贝数增加（FISH） 皮肤FL鉴别诊断： 原发性皮肤FL：预后较好, 罕见t（14;18）(FISH, PCR) 全身系统性FL皮肤表现：预后较差,多见t（14;18）(FISH, PCR) MALT 2个分子细胞遗传学亚型： t（11;18）阴性：不易向高级别转化、临床分期较早、对幽门螺旋 杆菌（Hp）根除治疗效果较好 (FISH, PCR) t（11;18）阳性：临床分期较晚、侵袭性增强、对Hp根除治疗效果 不佳 (FISH, PCR)
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淋巴瘤分子诊断
淋巴组织良、 淋巴组织良、恶性疾病鉴别诊断
淋巴瘤与淋巴组织增生性疾病相鉴别： 分子标记—— IgH（FISH、PCR） I级滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma, FL）与滤泡增 生为主要病理改变的淋巴结反应性增生相鉴别： 分子标记—— t（14;18）（FISH、PCR） 免疫组化、流式细胞术
BCL1-IGH (BCL1 aka CCND1) Promoter exchange BCL1 expression Accelerates passage thru G1 phase Rapid cell proliferation Mantle Cell Lymphoma B-PLL, Plasma cell leuk, CLL, MM [50-70%] [10-20%] [2-5%]
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Disorder observed [% with this rearrangement]
Case 1
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t(11;14)(q13;q32)
Gene Rearrangement Fusion Product Result
t(8;22)(q24.1;q11.2)
Gene Rearrangement Fusion Product Result
c-MYC @ 8q24 Constitutive exp of cMYC Transcriptional regulator that induces proliferation in the absence of cellular signals Burkitts Ly Burkitts like Ly DLBC Ly [>95%] [7-10%]
– Highly correlated to the immunoglobulin variable heavy chain (IgVH) gene mutation
• • • •
Flow cytometry follow up – to detect minimal residual disease CD38 >30% expression – poor outcome Beta 2-microglobulin – elevation associated with poor prognosis Chromosome analysis – complex and unbalanced translocations associated with poor prognosis • FISH panel for prognostic stratification
B-cell acute lymphoblastic leukemia (ALL). non-Hodgkin lymphomas (NHL), especially Burkitt lymphoma. www.mpc466.com.cn
2.为预后提供有价值的基因组信息，指导临 床管理和治疗方案的选择
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恶性淋巴瘤 translocations of non-Hodgkin's lymphoma (NHL). Chromosomal
NHL 类型 Translocation % of cases ProtoMechanism of oncogene proto-oncogene involved activation Proto-oncogene function Transcription factor regulating B-cell proliferation and differentiation Negative regulator of apoptosis
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Disorder observed [% with this rearrangement]
Case 4
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c-MYC rearrangement @ 8q24.1
t(2;8)(p12;q24.1)
t(8;14)(q24.1;q32)
– p53 (17p) deletion – unfavorable and associated with resistance to fludarabine, alkylator, and possibly rituximab – ATM (11q) deletion – unfavorable – Trisomy 12 – neutral – 13q14 deletion – favorable
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Disorder observed [% with this rearrangement]
Case 5
Split, abnormal C-MYC
Fusion, normal C-MYC
t(8;14) in 75-85% of cases t(8;22) in 10% t(2;8) in 5%
Example 1: B系慢性淋巴细胞白血病 B-CLL 正常核型: 相对好的预后 (中位生存期 114 月). 6q-: 中间型预后, 在具有浆细胞形态特征淋巴瘤患者中经常 出现。 13q-: 较好的预后 (中位生存期 133 月); 大部分情况只能通过 FISH被检测到 (隐蔽型缺失). +12: 非典型淋巴瘤 和中间型预后 (中位生存期 111 月); ~50% 可能病情进展. 11q-: ATM 基因缺失; 中间型恶性疾病 (中位生存期 79 月) . 17p-: p53基因缺失;恶性疾病 ; 预后很差 (中位生存期 32月). 根据细胞遗传学和FISH的结果，内科医生能够决定患者是 否需要治疗，温和治疗还是大剂量治疗.
50%
PAX-5
Transcriptional deregulation Transcriptional deregulation
90% 70% 50% rare
BCL-2
der(3)(q27) 35% t(8;14)(q24;q32) 80% Burkitt 淋巴 t(2;8)(p11;q24) 15% 瘤 5% t(8;22)(q24;q11) 间变性大细 胞淋巴瘤 t(2;5)(p23;q35) 60%* NPM/ALK Fusion protein ALK is a tyrosine kinase Nancy Lee Harris, et al., Hematology 2001 : 194-220. *in the adult population; 85% in childhood.
www.mpc466.com.cn
促进诊断& 促进诊断 鉴别诊断以及早期治疗
•
淋巴瘤不同类型鉴别诊断
套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL）的 母细胞亚型与其它大细胞性B细胞淋巴瘤，尤其是 CD5阳性的弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）相鉴别: • 分子标记—— t（11;14）（FISH、PCR） – 小细胞性B细胞淋巴瘤不同类型相鉴别, 如FL，黏 膜相关淋巴组织（mucosa associated lymphoid tissue, MALT）淋巴瘤与MCL: • 分子标记—— t（14;18），t（11;18）， t（11;14）（FIS百度文库、PCR） –
浆细胞淋巴 瘤 t(9;14)(p13;q32) t(14;18)(q32;q21) 滤泡性淋巴 t(2;18)(p11;q21) 瘤 t(18;22)(q21;q11) 套细胞淋巴 瘤 t(11;14)(q13;q32) 黏膜相关淋 t(11;18)(q21;q21) 巴瘤 t(1;14)(p22;q32) 弥漫性大 B 淋巴瘤
BCL-1/ Transcriptional cyclin D1 deregulation Cell cycle regulator Fusion protein API2 has antiapoptotic API2/MLT Trancriptional activity Anti-apoptosis deregulation (?) BCL-10 Transcriptional Transcriptional repressor required for BCL-6 deregulation GC formation Transcription factor Transcriptional regulating cell c-MYC deregulation proliferation and growth